Rol' i mesto trometamola v korrektsii kislotno-osnovnogo sostoyaniya krovi

Full Text

Использование щелочных буферов для коррекции метаболического ацидоза имеет многолетнюю традицию [9, 13]. Ацидоз вызывает много разнообразных сдвигов в деятельности органов и систем организма и сопровождается взаимообусловленными нарушениями функции крови, кровообращения, дыхания, печени, почек, дезинтеграцией обменных процессов, что приводит к еще большему нарушению кислотно-основного состояния (КОС). Если дыхательные нарушения можно компенсировать адекватной искусственной вентиляцией, то проблема коррекции метаболического ацидоза окончательно не решена [6, 10–12]. Основная роль известных в настоящее время щелочных буферных растворов – обеспечить защиту против дополнительных закисляющих факторов, вызываемых дальнейшее снижение содержания бикарбоната плазмы и увеличение рСО2 артериальной крови [4, 6]. Впервые бикарбонат натрия был предложен Howland и соавт. в 1916 г. для лечения диареи у детей и с того времени используется для коррекции ацидоза разной этиологии. Бикарбонат натрия рекомендуется как основное ощелачивающее средство. Ощелачивающий эффект при применении соды развивается быстро (через 10–15 мин после внутривенного введения), а действие препарата в основном внеклеточное. Однако бикарбонат натрия обладает рядом побочных эффектов, ограничивающих его применение [12, 20]. Выдох углекислого газа – основной способ для организма, чтобы устранить сдвиг рН в кислую сторону. В этом отношении бикарбонат функционирует больше как донатор протонов, чем буфер крови. Напротив, гистидиновая часть гемоглобина – наиболее важный физиологический буфер крови – может являться временным депо протонов. Использование 44,6 мМ 7,5% бикарбоната натрия ведет к созданию приблизительно 1000 мл CO2, который должен быть устранен легкими. Это требует удвоения альвеолярной вентиляции в течение нескольких минут, чтобы предотвратить гиперкапнию. Если дыхание, перфузия или выделение CO2 нарушены, щелочной эффект бикарбоната натрия в плазме также уменьшается. Увеличение CO2 в крови сопровождается частичным увеличением pCO2 в клетках, и в результате задержки CO2 в клетках происходит сдвиг pH в кислую сторону. В случае увеличения лактата и задержки CO2 даже применение бикарбоната натрия не оказывает никакого эффекта, поскольку протоны, взятые от бикарбоната, ведут к образованию воды и углекислоты, и в результате накопление СО2 в клетках усиливается. При этом образовавшийся СО2 при буферировании бикарбонатом не может удалиться за счет дыхания и как следствие достаточная коррекция ацидоза не достигается. Поэтому бикарбонат натрия противопоказан при дыхательной недостаточности, если нет респираторной поддержки [10, 13, 20]. Также хорошо известно, что в физиологических условиях нормализация КОС обеспечивается деятельностью не одной, а четырех буферных систем: гидрокарбонатной, протеиновой, фосфатной и гемоглобиновой. Логично предположить, что каждая из перечисленных буферных систем имеет свою «сферу влияния», преимущественно нейтрализуя строго определенные группы кислых или основных радикалов. Например, молочная кислота быстрее всего нейтрализуется гидрокарбонатом, крупномолекулярные соединения – протеином, внутриклеточные нарушения метаболизма требуют участия фосфатногo буфера и т.д. Несомненно, что при массивной кровои плазмопотере, выраженной интоксикации, дисили гипопротеинемии имеет место комбинированный или даже тотальный дефицит буферных оснований [5]. В этих условиях успешное лечение возможно при устранении первопричины расстройств метаболизма, а также при соблюдении принципа «полибуферной» коррекции КОС. Данный принцип подразумевает использование не только гидрокарбоната, но и фосфатного буфера, белковых препаратов, плазмои гемотрансфузий по показаниям. В связи с этим представляется необоснованным восполнение дефицита всех буферных оснований плазмы только NaHCO3. Ведь буферные основания плазмы, кроме гидрокарбоната, включают в себя как минимум протеин. Снижение плазменной концентрации белка на каждые 4 г/л увеличивает дефицит буферных оснований на 1 ммоль/л [8]. Кроме того, дозировка NaHCO3 из расчета на все жидкостные пространства организма ошибочна. Ведь гидрокарбонат – компонент главным образом внеклеточной буферной системы, его внутриклеточная концентрация в 2,5 раза ниже. В то же время при определении параметров КОС исследуется лишь внеклеточная жидкость, в частности плазма крови, количество которой в условиях кровои плазмопотери может быть значительно уменьшено. У больных хирургического профиля, особенно после обширных оперативных вмешательств или тяжелых травм, нормализация показателей (КОС) после коррекции бикарбонатом натрия отмечается лишь у половины больных. В остальных случаях метаболический ацидоз сохраняется или сменяется посткоррекционным (не связанным с электролитными сдвигами и другими причинами) метаболическим алкалозом. При этом частота посткоррекционного алкалоза коррелирует с выраженностью исходной анемии и гипопротеинемии [8, 18]. В 1959 г. Nahas представил как альтернативу органический трис-буфер (THAM) [15, 16]. В 1984 г. Filley и соавт. был введен Карбикарб [14], а в 1985 г. Wiklund и соавт предложен Трибонат (смесь трометамола, бикарбоната натрия, ацетата и фосфата) [20]. В последние годы в Институте патологи крови и трансфузионной медицины АМН Украины были созданы новые комплексные инфузионные препараты для коррекции метаболического ацидоза, содержащие лактат. К ним относятся Реосорбилакт, Сорбилакт и Лактоксил [7]. В нашей стране зарегистрирован только один препарат трометамола – Трометамол Н («Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия). Один литр препарата содержит 36,3 г трометамола, 0,37 г KCl, 1,75 г NaCl, 6,01 г ледяной уксусной кислоты (99% уксусная кислота) и 968,2 г воды для инъекций. Уксусная кислота используется при приведении величины pH к 8,10–8,70 для улучшения свойств трометамола. Трометамол [химическое название 2-amino-2-(hydro-xyrnethyl) propane 1,3-diol] имеет молекулярную массу 121,1 и молекулярную формулу C4H11NO3. Согласно Eвропейской фармакопеи субстанция представляет собой белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы с небольшим характерным ароматом. Он хорошо растворяется в воде, 5% водный раствор имеет pH от 10,0 до 11,5. Готовый Трометамол H имеет осмолярность 470 мОсмол/л и является гипертоническим относительно внутриклеточной жидкости – 280 мОсмол/л [23]. Фармакодинамические эффекты Трометамол – органический аминопротонный акцептор, который при парентеральном введении становится компонентом буферной системы организма и используется как ощелачивающий агент при лечении метаболического ацидоза. Трометамол связывает не только фиксированные катионы и метаболические кислоты, но и водородные ионы угольной кислоты, таким образом увеличивая количество бикарбонатных анионов (HCO3). Трометамол быстро восстанавливает pH и стабилизирует КОС при ацидемии, вызванной задержкой углекислоты или накоплением метаболических кислот. Субстанция, являясь слабым основанием, после внутривенного введения притягивает и соединяется с водородными ионами и их связанными кислотными анионами, а образовавшиеся соли выделяются с мочой. Трометамол также может объединяться с лактатом, пируватом и другими метаболическими кислотами, с угольной кислотой. Реакция трометамола с кислотой представлена следующим образом: (CH2OH)3-C-NH2+H30+ → (CH2OH)3-C-NH3++H2O. При pH 7,4, приблизительно 70% присутствующего в плазме трометамола находится в ионизированной (протонированной) форме. Если pH снижается (рН<7,4), ионизированная фракция препарата увеличивается. В отличие от ионизированной фракции трометамола, которая во время применения реагирует только с кислотой во внеклеточной жидкости, фракция, которая остается объединенной в физиологическом pH, предположительно является способной к проникновению через мембрану клетки, соединяясь с внутриклеточной кислотой [22]. Существенная часть трометамола (30% при pH 7,4) не ионизирована и поэтому способна достигать равновесия в водной среде организма. Эта часть может проникать в клетки и нейтрализовать кислые ионы во внутриклеточной жидкости. После применения трометамола уменьшается концентрация водородных ионов за счет уменьшения концентрации донаторов протонов и увеличения протонных акцепторов в буферных системах. В бикарбонатном буфере концентрация растворенной углекислоты уменьшается (по крайней мере пока регулирующие механизмы компенсированы), а концентрация бикарбоната увеличивается. Применение трометамола у здоровых добровольцев не сопровождалось увеличением частоты дыхания, однако снижение дыхательного объема приводило к уменьшению минутной вентиляции легких. Артериальное насыщение крови кислородом уменьшалось в среднем на 5% [26]. В работе по изучению вентиляции у здоровых взрослых O\'Connor и соавт. вводили 0,3 М трометамола (4 мл/мин) в течение 30–60 мин 4 добровольцам, лежавшим на спине [35]. Раствор трометамола также содержал 5 мЭкв KCl/1 и 30 мЭкв NaCl/1. Через 4 ч было отмечено уменьшение на 30% дыхательного объема вместе с уменьшением на 33% NaНСО3, несмотря на увеличение pH и СО2. G.Nahas сообщил о некоторых результатах изучения трометамола при коррекции ацидоза in vivo [15, 16]. Применялся 0,3 М трометамол в 0,3% растворе NaCl внутривенно в течение 1 ч (1,1 мл/кг/мин) у собак с острым гиперкапническим ацидозом, вызванным кислородной недостаточностью. Значение pH артериальной крови при этом оставалось постоянным в присутствии регистрируемой задержки CO2 , которая была прежде всего в форме HCO3. Неблагоприятные эффекты, обычно связанные с серьезной гиперкапнией этого типа (повышение внутричерепного давления, брадикардия, гипертония, анурия, повышение плазменных катехоламинов), не происходили. От 18 до 28% предполагаемой общей величины углекислоты, произведенной в течение апноэ, было экскретировано почками. Однако отмечалась гипогликемия, которая исчезала через 30–60 мин после окончания инфузии трометомола. Эти эксперименты вели к следующему заключению: «Допускается увеличение плазменной концентрации CO2 вдвое от его нормального уровня, когда две фракции, НСО3 и Н2СО3, находятся в подходящей пропорции, чтобы поддержать биологический нейтралитет внутренней среды». L.Berman провел изучение функции почек у 6 нормальных взрослых в течение и после внутривенного введения 0,3 М THAM (от 3 до 5 ммоль/кг) от 30 до 60 мин [26]. Раствор также содержал NaCl и KCl. Клиренс эндогенного креатинина оставался без изменений. Элиминация Na, K, HCO3, и Cl заметно увеличилась, экскреция Cl превысила общую экскрецию Na и K. Реабсорбция и экскреция HCO3 были увеличены. Количество трометамола в моче было разным и напрямую зависело от скорости введения. G.Nahas также сообщил об исследованиях почечных эффектов трометамола в эксперименте [16, 17]. Применялся 0,3 или 0,6 М трометамол. Определяли клиренс бикарбоната и электролитов. Отмечено повышение pH крови и мочи на фоне 10-кратного увеличения диуреза. Экскреция Na и Cl увеличивалась до 10–15% за счет усиления фильтрации, параллельно увеличенному диурезу, а также молярной концентрации трометамола. Более 90% K и 50–60% HCO3 отмечено в моче. Полученные результаты также продемонстрировали, что трометамол ведет себя как осмотический диуретик, а непропорциональное увеличение выведения K и HCO3 по сравнению с Na и Cl указывало на то, что могло также иметь прямое действие на почечные канальцы. Поэтому было высказано предположение, что трометамол проникает в клетки и вмешивается в обменный механизм (H-) – (Na+), увеличивая количество щелочной мочи, содержащей увеличенное количество электролитов. Изучение электролитов показало, что применение 18 ммоль/кг 0,3 М трометамола у собак сопровождается падением уровня Na и Cl в плазме, в то время как уровень K не изменяется [17]. Однако осмолярность плазмы остается постоянной из-за увеличения HCO3 и прироста ионизированного трометамола, которые компенсировали уменьшение электролитов. Выделение Na и Cl было значительно больше, чем уменьшение в плазме, что указывало на существенное движение этих электролитов из тканей во внеклеточное пространство. Плазменный уровень K оставался постоянным, несмотря на высокое выделение, что указывало на перемещение K главным образом из клеток. Добавление NaCl и KCl к буферному раствору компенсировало потерю электролитов и поддерживало равновесие между внеи внутриклеточным уровнем электролитов. В другом в экспериментальном исследовании наблюдалось увеличение на 20% K в плазме после инфузии 0,3–0,6 М трометамола (10–12 ммоль/кг) в течение 17 мин. В дальнейшем уровень K быстро возвращался к исходному. Увеличение на 50% уровня K наблюдалось в эксперименте с удаленной поджелудочной железой. Высказано предположение, что сдвиг уровня K может усиливаться при слишком быстрой коррекции ацидоза, когда происходит перемещение K из клеток во внеклеточное пространство. Также в эксперименте внутривенное введение 2 М трометамола со скоростью 1–2 мл/кг/мин в течение 5 мин на фоне вызванной гиперкапнии заметно повышало плазменную концентрацию K [17]. Уровень K продолжал увеличиваться и после инфузии трометамола, несмотря на значительное плазменное растворение и снижение уровня Na в плазме. Некоторые авторы наблюдали гиперкалиемию после применения трометамола у 2 из 4 пациентов с метаболическим ацидозом, наступившим из-за почечной недостаточности [37]. В одном случае нормальный уровень K был восстановлен только после гемодиализа. Поэтому чрезвычайно важно подчеркнуть, что лечение трометамолом должно быть осторожно у пациентов с хроническим нарушением выделительной функции почек. В таких случаях его применение должно быть выполнено медленно (в течение многих часов) и должно сопровождаться постоянным контролем диуреза и уровня плазменного K. Гипогликемический эффект трометамола впервые был отмечен при изучении на здоровых добровольцах [16]. Был изучен эффект трометамола и pH крови на уровень глюкозы и в эксперименте на животных. Когда pH поддерживался около 7,4 за счет инфузии трометамола сахар крови снижался со 110 до 60 мг/100 мл. Когда pH поддерживался около 7,0, на протяжении инфузии трометамола, титруемого соляной кислотой, никакой гипогликемии не наблюдалось. Когда pH крови был далее уменьшен до 6,8, инфузия трометамола сопровождалась увеличением сахара крови со 110 до 180 мг/100 мл. Это кажется вероятным, поскольку гипогликемическое действие трометамола связано с ее объединенной фракцией (R-NH2), которая проникает внутриклеточно [3]. В другом эксперименте после панкреатэктомии животные имели очень высокий уровень глюкозы крови – в пределах 301–568 мг/100 мл [17]. В конце инфузии трометамола уровень сахара крови был только слегка понижен (на 10–15%), в то время как глюкоза в моче уменьшилась с 8–10 до 0,3–0,5 г/100 мл. Уменьшение в моче концентрации глюкозы в этом исследовании авторы объясняют уменьшением степени клубочковой фильтрации. Фармакокинетика Фармакокинетические исследования параметров трометамола немногочисленны. При изучении скорости экскреции через 1 ч после инфузии 25% от общего количества трометамола оказывается в моче [17]. E.Brown и соавт. назначали 0,3 М THAM здоровым молодым людям в течение 30–60 мин [28]. Через 1 ч в моче было обнаружено 22% трометамола, 60% – через 24 ч и до 78% – через 72 ч. Linn и Roberts вводили животным 0,3 М трометамола в течение 5 ч, а затем физиологический раствор в течение 2 ч. В моче через 2,5 ч было обнаружено 22% трометамола, 48,5% – через 5 ч и 66% – после 6 ч. Это указывает на то, что трометамол быстрее экскретируется в ионизированной форме. Эти исследования показали, что экскреция трометамола зависит не только от его полной концентрации в плазме, но также определяется концентрацией его ионизированной фракции, которая быстрее удаляется, если функция почек не нарушена. Быстрая экскреция трометамола может ограничивать ее проникновение внутрь клеток, особенно когда pH крови в норме. При этих условиях если 70% вещества экскретируется в течение 3 ч, только ограниченное количество трометамола проникает в клетки. H.Brasch и соавт. сообщили, что в эксперименте препарат показал предельное время полувыведения – 13 ч [21]. Конечный объем распределения (3,7 мл/кг) указал на накопление препарата внутриклеточно, но достижение равновесия между секторами происходило медленнее, чем выведение препарата. Эти данные ставят под сомнение: является ли внутриклеточное действие трометамола важным фактором в терапии внутриклеточное ацидоза? Согласно G.Nahas и соавт. [16, 17] трометамол – биологически инертный аминоспирт, субстанция которого практически не метаболизируется [16, 17]. Метаболизм трометамола у людей минимальный и составляет только маленькую фракцию от его выделения – до 1% [12]. Препарат быстро распределяется во внеклеточном пространстве и медленно проникает во внутриклеточное пространство, если бы не эритроциты и гепатоциты [22]. Согласно дальнейшим исследованиям установлено, что трометамол распределяется в большем объеме, чем объем внеклеточного пространства. Поэтому считается, что трометамол проникает внутриклеточно [17]. Препарат экскретируется почками в его протонированной форме с клиренсом, незначительно превышающим клиренс креатинина. В некоторых исследованиях 50–75% введенной дозы было выделено с мочой в пределах 24 ч, в других выделение трометамола у здоровых взрослых составило 64 и 77% после 2 и 3 дней соответственно. В отличие от бикарбоната, который требует открытой системы для устранения углекислоты, чтобы проявить его буферные свойства, трометамол эффективен в закрытой или полузакрытой системе и поддерживает ее буферную емкость в присутствии гипотермии [22]. Неизвестно, проникает ли трометамол в материнское молоко. Рекомендуется с осторожностью использовать препарат у кормящих женщин. Хотя внутривенно применять трометамол следует с осторожностью, это эффективный и единственный способ его применения. Трометамол присутствует в пищеварительном тракте, прежде всего в его ионизированной форме, и когда дается орально, действует главным образом как слабительное. Только в очень больших дозах (700 мл 10% раствора) может оказывать эффект на кислотно-основной баланс крови. Клиническая эффективность Трометамол длительно и успешно используется в клинической практике для лечения дыхательного или метаболического ацидоза. G.Brinkman и соавт. сообщили о его первом клиническом применении при введении в желудочный зонд в дозировке 2 г/кг 10% раствора [18]. Этот способ введения корригировал артериальное pH, но сопровождался диареей. Подобные наблюдения были сообщены E.Manfredi [34] и H.Sieker [40]. При последующем использовании буфера этими исследователями пациентам проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) для компенсации эффекта депрессии трометамола на вентиляцию. P.Luchsinger указал, что этот эффект является противопоказанием к назначению THAM пациентам с хроническим дыхательным ацидозом [33]. В то же время R.Kallet и соавт. при лечении 10 пациентов в возрасте от 22 до 58 лет с острым легочным повреждением со средними значениями рН 7,14±0,05, рСО2 63±19 мм рт. ст. и ВЕ 8,1±8,0 mEq/L применили трометамол в дозе 1,07±1,23 мл/кг/ч [43]. Это способствовало снижению смешанного метаболического и дыхательного ацидоза до рН 7,26±0,08, рСО2 50±16 мм рт. ст. и ВЕ 4,4±7,6 mEq/L. S.Kaplan и соавт. [32] применили трометамол для лечения смешанного и дыхательного ацидоза у 6 детей, 5 из которых были в крайне тяжелом состоянии, несмотря на обычную терапию. 0,3 М раствор трометамола, содержащий 30 мЭкв NaCl и 5 мЭкв KC1, назначался в дозе 0,4–26,9 мл/кг/ч в течение 0,4–52,8 ч. ИВЛ проводилась у 5 пациентов. Во всех случаях ацидоз был корригирован, и 5 из 6 пациентов выжили. В рандомизированном исследовании E.Hoste, K.Colpaert и соавт. сравнивали эффективность и побочные эффекты однократного введения натрия бикарбоната и ТНАМ в течение 1 ч 18 взрослым пациентам с умеренным метаболическим ацидозом (уровень бикарбоната в сыворотке менее 20 ммоль/л) в отделении интенсивной терапии [44]. Во время инфузии натрия бикарбоната и ТНАМ обладали равным ощелачивающим эффектом. Эффект натрия бикарбоната сохранялся 4 ч после начала инфузии, ТНАМ – только 3 ч. Уровень K в сыворотке снижался после инфузии натрия бикарбоната, но оставался неизменным после THAM. Инфузия натрия бикарбоната приводила к повышению уровня Na в сыворотке, введение THAM – к снижению уровня Na. Авторы не рекомендуют вводить THAM пациентам с гиперкалиемией, но он может использоваться как ощелачивающее средство у пациентов с гипернатриемией и предпочтителен у больных со смешанным ацидозом с высокими уровнями pCO2 . E.Peibce [36] и L.Clark [30] использовали трометамол для коррекции метаболического ацидоза при операциях на сердце, выполняемых в условиях гипотермии. В кардиохирургии трометамол главным образом используется при операциях коронарного шунтирования и для уменьшения кислотности крови, которая имеет стабилизатор. Трометамол применяется в комплексе лечения для предотвращения повреждения миокарда при искусственной остановке сердца. Повреждение миокарда происходит, если миокардиальный ATФ падает больше чем на 30% через 10 мин при нормальной температуре тела. Кардиоплегия может быть поддержана до 120 мин. Синтез ATФ при кардиоплегии преобладает через анаэробный Embden–Meyerhof путь, посредством чего образуется только 2 вместо 38 молекулы ATФ. Буферирование трометамолом увеличивает внутриклеточный pH, и количество ATФ поддерживается более эффективно [23, 26]. В исследовании 47 пациентов, оперированных на открытом сердце при средней продолжительности искусственного кровообращения 2 ч, у которых КОС поддерживали с помощью титрования 0,3 М согласно формуле: мл 0,3 M THAM = отриц. ВЕ (мЭкв/л) × кг массы тела. G.Nahas и соавт. заключили, что кровь, титрованная THAM, является удовлетворительной перфузионной средой, обеспечивающей нормальный кислотно-основной баланс и поддерживающей функции почек [17]. Положительный инотропный эффект трометамола подчеркнут в литературе при ишемии миокарда [25]. Эффект развивается прежде всего после успешной сердечно-легочной реанимации (СЛР), поскольку только 10% нормального сердечного выброса достигается в процессе реанимации и поэтому заканчивается строго ограниченной перфузией [26]. Коррекция ацидоза при диабетическом кетоацидозе с помощью трометамола связана с усилением действия инсулина. При этом диабетический ацидоз устраняется более быстро с трометамолом, чем без его применения, требуется и меньшее количество инсулина [3, 24]. S.Rees и соавт. и A.Samiy и соавт. проводили коррекцию трометамолом диабетического ацидоза и рекомендовали дозу 100 мЭкв, назначаемую с 70 мЭкв NaCl в течение нескольких часов [37, 39]. Трометамол также применялся у пациентов с клинической картиной почечного ацидоза. В сравнительном анализе с бикарбонатом натрия трометамол регулировал pH лучше и на более длительный период. Трометамол не приводил к повышению рСО2, K, концентрации Na или высокой электролитной концентрации. Авторы заключают, что практическое применение внутривенно трометамола для улучшения состояния, по крайней мере некоторых из этих пациентов, доказано. Однако это нужно помнить в данном контексте, что выделение протонированного трометамола зависит от состояния почечной функции. Интересные данные получены В.П. Авдошиным и соавт. при оценке эффективности препарата Трометамол Н у 44 больных уратным уролитиазом [1]. Учитывая, что препарат повышает рН мочи до 8,0–10,5, уратные конкременты размером от 5 до 7 мм в диаметре за сутки полностью растворялись в смеси препарата с мочой, приготовленной в соотношении 1:4. Препарат вводили антеградно непосредственно в почечную лоханку по нефростомическому дренажу. В другом исследовании у 31 больного Трометамол Н вводили парентерально [2]. Скорость растворения конкрементов варьировала от 0,5 до 2 мм/сут. Средняя продолжительность литолиза составила 6,3±2,2 сут. Лечение трометамолом пациентов с травмой мозга приводит к немедленному снижению увеличенного внутричерепного давления без изменения среднего артериального давления крови. В немногих проспективных выполненных исследованиях трометамол был по крайней мере столь же эффективен, как 20% маннитол. Снижение внутричерепного давления и улучшенных ЭЭГ-данных измерения связано со следующими действиями трометамола: • коррекцией КОС в ликворе и в ткани головного мозга; • уменьшением отека мозга; • осмотическим диурезом; • уменьшением мозгового повреждения. Поэтому трометамол применяется некоторыми врачами как компонент при лечении черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Однако рекомендуется, чтобы пациенты были интубированы и проводился мониторинг дыхания. Так, A.Wolf и соавт. [45] провели рандомизированное проспективное клиническое испытание о влиянии ТНАМ на исход при тяжелой ЧМТ [45]. В исследовании были 149 пострадавших с тяжелой ЧМТ (оценка по шкале комы Глазго не более 8), рандомизированных в две группы – контрольную и основную (введение THAM), не отличающиеся по клиническим показателям, возрасту и полу больных, оценке по шкале комы Глазго и величине внутричерепного давления (ВЧД) при первом измерении. Всех пациентов лечили по стандартному протоколу, интубировали, проводили ИВЛ, поддерживали pCO2 в пределах 32–35 мм рт. ст. в течение 5 дней. Трометамол вводили в виде 0,3 M раствора в начальной нагрузочной дозе (масса тела × дефицит оснований, в среднем 4,27 см3/кг×ч), вводимой в течение 2 ч с последующей постоянной инфузией 1 мл/кг×ч в течение 5 дней. Исход оценивали через 3, 6 и 12 мес после травмы. Авторы заключили, что THAM ослабляет вредное воздействие длительной гипервентиляции и способствует контролю ВЧД и что необходимы дополнительные исследования для уточнения дозы и времени введения. По данным E.Pfenninger и соавт., 10 пострадавшим с ЧМТ, у которых все общепринятые способы снижения чрезмерно высокого ВЧД не дали желаемых результатов, внутривенно вводили ТНАМ (1 ммоль/кг в течение 10 мин) [42]. Все пациенты были гипервентилированы и седатированы тиопенталом (3–6 г/сут). Показатели газов крови не изменялись, но отмечено, что THAM не только снижает повышенное ВЧД, но и улучшает церебральное перфузионное давление. Отравления слабыми кислотами – салицилатами, барбитуратами и алкоголем типа метанола (из-за образования муравьиной кислоты) – ведут к метаболическому ацидозу. Применение трометамола показало лучшие результаты по сравнению с бикарбонатом в устранении барбитуратной и салицилатной интоксикации. При отравлении метанолом трометамол увеличивает экскрецию муравьиной кислоты и устраняет ацидоз. Лечение трометамолом желательно и из-за его осмотических и диуретических свойств, которые увеличивают почечное устранение солей слабых кислот. L.Clark сообщил о первом успешном использовании THAM в лечении ребенка с отравлением салицилатами [29]. S.Israels вводил THAM (0,3 М раствор, 500 мг/кг) в течение 1 ч 4 детям с отравлением салицилатами [31]. Через 3 ч после инфузии уровень салицилатов в плазме снижался на 35–67%. Другие авторы вводили 72 г THAM (0,3 M) в течение 12 ч пациенту с отравлением барбитуратами [27]. В моче было обнаружено 772 мг барбитурата, а плазменный уровень упал со 100 до 61 мг/мл. Клинические случаи применения трометамола описаны при серьезных ожогах в связи со снижением pH крови [31]. Таким образом, показаниями для применения трометамола являются: • наиболее серьезные формы метаболического и дыхательного ацидоза; • лечение диабетического ацидоза; • лечение обширных ожогов; • шоковые состояния; • использование экстракорпорального кровообращения в сердечно-сосудистой хирургии; • отек головного мозга; • функциональная послеоперационная почечная недостаточность; • интоксикация барбитуратами, салицилатами и метиловым спиртом. Возможные побочные эффекты и их профилактика Трометамол обычно хорошо переносится. Если препарат поступает в клетки, K выходит из клеток, что может привести к увеличению внеклеточного K и в определенный момент возникновению калийуреза в связи с гиперкалиемией. Трометамол увеличивает продукцию и действие инсулина, что ведет к положительному эффекту при диабетическом ацидозе, но это влечет за собой риск развития гипогликемии. Однако риск гипогликемии будет минимизирован при назначении данного лекарственного средства вместе с 5% раствором глюкозы. Оба упомянутых побочных эффекта возникают главным образом в результате передозировки или при слишком быстром темпе инфузии. Возникновение побочных эффектов в значительной степени устраняется при контроле уровня сахара крови, электролитов и точном выполнении инструкции дозировки [22]. Дозировка рассчитывается согласно формуле: дефицит оснований (ммоль) × масса тела (кг) × 0,3 = трометамола (ммоль). Внутривенно должны вводиться 25–50% расчетной дозы в пределах 5–10 мин, а через 1 ч требуется возобновить проверку газового состава крови, чтобы исправить, если необходимо, первоначально рассчитанное количество трометамола. Темп внутривенной инфузии приблизительно составляет 1 ммоль трометамола/кг/ч при суточной дозе до 5 ммоль/кг. Хотя препарат Трометамол Н («Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия) и содержит электролиты, он не может автоматически использоваться для коррекции электролитных нарушений. Поэтому одновременно с контролем газов крови и pH рекомендуется определять концентрацию электролитов, чтобы идентифицировать возможные сдвиги и иметь возможность выполнить требуемые исправления [31]. В литературе имеются сообщения о местных реакциях – веноспазме и флебите, которые были вызваны трометамолом. Они были результатом гиперосмолярности и щелочного pH трометамола. Этот побочный эффект не происходит после приведения (буферирования) трометамола к pH 8,6. Наиболее серьезное из описанных осложнений трометамола – дыхательная депрессия [28, 29, 37]. Таким образом, трометамол обладает минимальным риском побочных эффектов и имеет ряд преимуществ по сравнению с бикарбонатом натрия. При введении трометамола следует придерживаться указаниям клинических рекомендаций и мониторировать КОС, дыхание, уровни глюкозы и электролитов в плазме. Трометамол способен поддерживать нормальные значения рН крови в течение времени, достаточного для восстановления функции систем гомеостаза, в связи с этим может применяться при многих критических состояниях, сопровождающихся ацидозом.

About the authors

A. V Butrov

V. A Moroz

References

Supplementary files