Primenenie metformina v nastoyashchem i budushchem

Abstract

В настоящее время накоплен огромный опыт оптимального лечения сахарного диабета (СД), что позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов с этим заболеванием как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. К сожалению, такое оптимальное лечение доступно немногим, вероятно, даже не большинству больных, которым бы оно могло принести пользу. Причина подобного положения заключается как в большом объеме и сложности доказательной базы, так и в трудности оказания самой диабетологической помощи. Одним из следствий этой ситуации является отсутствие экономически обоснованного подхода к лечению больных СД, другим – отсутствие общепринятых стандартов клинической практики. В большинстве обсуждаемых и уже принятых стандартов лечения СД типа 2 (СД2) первым и основным препаратом является метформин.

Full Text

В настоящее время накоплен огромный опыт оптимального лечения сахарного диабета (СД), что позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов с этим заболеванием как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. К сожалению, такое оптимальное лечение доступно немногим, вероятно, даже не большинству больных, которым бы оно могло принести пользу. Причина подобного положения заключается как в большом объеме и сложности доказательной базы, так и в трудности оказания самой диабетологической помощи. Одним из следствий этой ситуации является отсутствие экономически обоснованного подхода к лечению больных СД, другим – отсутствие общепринятых стандартов клинической практики. В большинстве обсуждаемых и уже принятых стандартов лечения СД типа 2 (СД2) первым и основным препаратом является метформин. Бигуаниды применяют в медицинской практике более 50 лет. Проф. П.Лефевр пишет, что сегодня мы можем лечить, но не излечивать СД. СД2 составляет основную форму заболевания. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. число пациентов, страдающих СД, превысит 380 млн человек. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД2 с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метформина [1]. Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД 2 в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах (R. DeFronzo, 2007) [2]. Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает: - снижение всасывания углеводов в кишечнике; - повышение превращения глюкозы в лактат в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ); - усиление связывания инсулина с рецепторами; - экспрессию гена транспортера ГЛЮТ-1 (секреция); - усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах; - перемещение (транслокацию) ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах; - снижение глюконеогенеза; - снижение гликогенолиза; - снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности; - повышение содержание липопротеинов высокой плотности (рис. 1). Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани (табл. 1). Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного биослоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин [4]. Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлено на рис. 2. Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивших действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы [5]. Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования представлены на рис. 3. В данном исследовании получена достоверная разница между группами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при добавлении метформина. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метформина и розиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глюкозы печенью по сравнению с розиглитазоном (рис. 4) [6]. Клинические эффекты метформина наряду с его антигипергликемическими свойствами достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г. Основными выводами были следующие. Терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений: - сосудистых – на 32% - смертность от СД – на 42% - общую смертность – на 36% - инфаркта миокарда – на 39% Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и эффективный сахаропонижающий препарат. В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина (табл. 2). Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД2. Основные выводы исследований последнего десятилетия Глюкофаж (метформин) обладает прямыми ангиопротекторными эффектами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны. Двойное действие Глюкофажа объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS. Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние метформина и подтверждены в ряде исследований. Так, лечение метформином в сравнении с любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, симптомами стенокардии или любого случая кардиоваскулярного проявления по сравнению с лицами, получавшими другое лечение [7] (рис. 5). Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современных направлений в лечении СД2 являются вопросы безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся Согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), представленный на рис. 6. На рис. 6 видно, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформина, исходя из имеющихся современных данных. Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение метформином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни? Потому что у большинства лиц с СД2 мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами: - неэффективность мер по снижению массы тела, - повторный набор массы тела, - прогрессирование заболевания, - сочетание указанных факторов. Наряду с тем, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов, от 10 до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина. Противопоказания к приему метформина • Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (например, сердечная или легочная недостаточность, инфаркт миокарда, шок). • Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм. • Почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин). • Острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обезвоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств). • Лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, повышенная чувствительность к метформину или его компонентам (табл. 3). Частота противопоказаний к назначению метформина, по данным разных авторов, существенно отличается. Так, по данным [9], представленным на рис. 7, хроническая сердечная недостаточность составляет 87%. Одим из главных опасений при назначении метформина является риск развития лактат-ацидоза при наличии любых состояний, сопровождающихся гипоксией. Лактат-ацидоз является очень редким, но потенциально смертельным осложнением. Частота его составляет, по данным разных авторов, 3 случая на 100 000 пациентолет, леченных метформином. Лактат-ацидоз клинически очень опасен. Исследование, проведенное P. Stacpool и соавт. [10], было выполнено путем обследования и лечения 126 пациентов, помещенных в отделения интенсивной терапии, имевших уровень лактата 5 ммоль/л и выше, в артериальной крови рН≥7,35 или дефицит оснований более 6 ммоль/л. При госпитализации у 80% этих больных диагностирован циркуляторный шок. Сепсис, печеночная недостаточность и заболевания органов дыхания были главными факторами, приведшими к развитию лактат-ацидоза. Выживаемость через 24 ч составила 59%, через 3 дня – 41% и через 30 дней – 17%. Случаи лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактат-ацидоза при назначении фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование фенформина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тщательно обследовать больных до назначения препарата (см. выше). По-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о возможности применения метформина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе использования метформина при лечении пациентов с СД 2 и ХСН. Целью одного из подобных исследований [11] стала оценка взаимосвязи приема метформина и клинических исходов у пациентов с ХСН и СД2. При помощи баз данных по здравоохранению (Канада) обследованы 12 272 больных СД2, получавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208, производные сульфонилмочевины (ПСМ) – 773 и комбинированную терапию – 852 человека. Средний возраст больных составил 72 года. Среди них 57% были мужчины, средняя продолжительность наблюдения – 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, т.е. в начале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991–1999 гг.). Летальные исходы: ПСМ – 404 (52%), метформин – 69 (33%), комбинированная терапия – 263 (31%) случая. Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших ПСМ, 200 (26%) человек, у лиц, получавших метформин, – 29 (14%) человек, на комбинированной терапии – 97(11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД2 по сравнению с ПСМ. В Британское исследование 2010 г. [12] были включены 8404 пациента с впервые выявленным СД2 и впервые выявленной сердечной недостаточностью (период с 1988 по 2007 г.). Проводили сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1633 случая смерти в каждой). В результате сделан вывод, что у лиц, не получавших ранее противодиабетических препаратов, использование метформина ассоциировано с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, в том числе и по таким потенциально неблагоприятным факторам, как гликемический контроль, функция почек, избыточная масса тела и артериальная гипертензия. Эти данные согласуются с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечен более низкий риск смерти, чем у лиц, использовавших другие антидиабетические препараты. Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. S.Bowker и соавт. провели популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных штата Саскачеван (Канада, 1995–2006 гг.) [13]. Его целью было изучение взаимосвязи смертности от рака антидиабетической терапии при СД2. Обследовали 10 309 пациентов с СД2 с впервые назначенными метформином, ПСМ и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4±13,3 года. Среди них мужчины составили 55%. Метформин назначен 1229 больным в виде монотерапии, ПСМ – 3340 больным в виде монотерапии, комбинированной терапии – 5740, 1443 больным добавлен инсулин. Длительность наблюдения – 5,4 ± 1,9 года. Всего смертность от рака составила 4,9% (162 из 3340) у лиц, получавших ПСМ, 3,5% (245 из 6969) – метформин и 5,8% (84 из 1443) – инсулин. Данные, представленные S. Bowker, демонстрируют двукратное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов, находящихся на инсулинотерапии, относительно группы больных, принимавших метформин 1,9 (95% доверительный интервал – ДИ 1,5–2,4, p <0.0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами ПСМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1–1,6, p=0.012) [13]. C.Currie и соавт. [14] также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД2 в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование были включены 62 809 пациентов с СД2 старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или ПСМ, комбинированная терапия метформином и ПСМ и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, инсулином НПХ, двухфазным инсулином и его аналогами. Также оценивали данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; отдельное внимание уделяли раку молочной железы, толстой кишки, поджелудочной и предстательной желез. При анализе полученных данных выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, значительно снизился риск развития рака толстой кишки и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдали относительно рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина, риск малигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43–0,66). Результаты и заключение: – Монотерапия метформином была связана с наименьшим риском развития рака. Для сравнения относительный риск (ОР) составил: • для метформина + ПСМ – 1,08; • для монотерапии ПСМ – 1,36; • при применении инсулина – 1,42; • добавление метформина к инсулину – 0,54. – По сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака (ОР 1,69) и рака поджелудочной железы (ОР 4,63). – Инсулинотерапия не влияла на риск рака простаты и молочной железы. Одним из последних опубликованных исследований является исследование ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах, результаты которого опубликованы в 2010 г. [15]. Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД2 и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводили с 1998 по 1999 г. Были включены 1353 пациента с СД2. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов: - Прием метформина – 289 человек - Без метформина – 1064 человек - Средний возраст 67,8±11,7 года - Длительность СД – 6,0 лет - Индекс массы тела – 28,9±4,8 кг/м2 - HbA1c – 7,5±1,2% - Cкорость клубочковой фильтрации – 73,9±28,1мл/мин - Инсулинотерапия – 16,5% - ПСМ – 55,0% - Диета (только) – 13,0% - Исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни. При оценке через 9,6 года умерли всего 570 (42%) пациентов. Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) человек от рака легких; 21 (17%) – от рака абдоминальной локализации; 238 (41%) больных – от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформина, ОР смертности от рака составил 0,43 (95% ДИ 0,23–0,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина – при добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58 (0,95% ДИ 0,36–0,93). Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды, наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой, назначали на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 3–7 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы [16]. Противоопухолевый эффект метформина Очевидный противоопухолевый эффект метформина скорее всего связан с активацией циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы (АМФК; AMP-activated protein kinase), которая контролирует обмен глюкозы и липидов (рис. 8). АМФК активирует путь АМФ/АТФ, играющий ключевую роль в энергетическом клеточном балансе за счет увеличения уровня АТФ. Активацию АМФК в здоровой клетке вызывают различные метаболические процессы, такие как гипоксия, гипогликемия, оксидативный и гиперосмолярный стресс, что позволяет считать активацию АМФК адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке. АМФК – это гетеротримерный белок, состоящий в отсутствие цАМФ из каталитической α- и регуляторных β- и γ-единиц. Известно, что многие метаболические эффекты метформина осуществляются в присутствии АМФК, в том числе ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) с последующим восстановлением чувствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии как фактора развития опухолей. mTOR-киназы относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K), а N-конец связывает комплекс FKBP12 (рапамицин). Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки. mTOR-сигналинг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфический комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актинового скелета, определяя форму. Оба комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых: ростовые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс. Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен, играя существенную роль в адипогенезе и накоплении липидов. Таким образом, mTOR-киназа объединяет клеточные сигналы от факторов роста, питания и скорости метаболизма для регуляции синтеза белка и роста клеток. Использование рапамицина, ингибитора mTOR, и его производных при лечении некоторых онкологических заболеваний показало положительный эффект. В ходе проведения исследования среди больных раком предстательной железы были получены данные о наличии сильного антипролиферативного эффекта метформина. В данном случае воздействие препарата было связано в большей степени с замораживанием клеточного цикла на фазе G0/G1 и подавлением уровня циклина D1, т.е. с угнетением клеточной пролиферации. Активность фермента АМФК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB-1, известный как супрессор опухолевого роста. Утрата функции способствует формированию доброкачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака легких и толстой кишки. Для большинства таких опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Механизм LKB-1/АМФК обеспечивает молекулярную взаимосвязь СД и рака. Метформин активизирует АМФК и воздействует на LKB-1-зависимый туморогенез. Другой антионкогенный эффект метформина предположительно базируется на найденных в исследовании CD8 + T-лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6) и не способны генерировать Т-клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. Метформин восстанавливал как метаболический дефект, так и генерацию Т-клеток памяти. Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП – это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД2, ожирения. НАЖБП может в литературе обозначаться разными названиями: неалкогольная болезнь Лаэннека, гепатит «жирной печени», диабетический гепатит, алкогольноподобное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит. Стеатогепатит представляет собой стадию развития НАЖБП. Диагноз НАЖБП ставится на основании бессимптомного повышения уровней аминотрансфераз, необъяснимого существования постоянной гепатомегалии, которая подтверждается при радиологическом исследовании, при условии исключения всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.). Единственным достоверным диагностическим критерием является биопсия печени. Именно отсутствием доступных неинвазивных методов диагностики объясняется небольшое количество работ, посвященных изучению патогенеза и эффективности лечения НАЖБП. Диагноз может быть подтвержден следующими лабораторными данными: повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышением ферментов более чем в 4 раза; АЛТ>АСТ; щелочная фосфатаза повышается более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Течение НАЖБП может быть доброкачественным и злокачественным. Во втором случае отмечается исход в цирроз и печеночную недостаточность или в гепатоцеллюлярную карциному. Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны (рис. 9). Так, тиазолидиндионы (ТZD) действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани, а метформин – в большей степени на уровне печени. Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин. Имеются результаты использования метформина в ряде завершенных исследований у больных без СД. Необходимо подвести итог той огромной работе, которая уже выполнена, и представить перспективы, которые для метформина могут быть определены сегодня (табл. 4). В ближайшее время в клинической практике в России появится новая лекарственная форма метформина – Глюкофаж Лонг (рис. 10). Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции ЖКТ, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется в Европейских странах и включен в качестве стартовой терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях и доказал свою эффективность и безопасность. В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин является одним из старейших препаратов и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако он по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении СД 2. Клинические исследования продолжаются и возможно будут открыты многие новые полезные его свойства.