Opyt ispol'zovaniya inkretinomimetikov v lechenii bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

Современная стратегия в терапии сахарного диабета (СД) типа 2 (СД2) предполагает коррекцию хронической гликемии за счет преодоления инсулинорезистентности и улучшения β-клеточной функции поджелудочной железы. В последнее время в качестве секретогенов инсулина при комбинированной терапии СД часто используют инкретиномиметики [1, 3]. Такая терапевтическая тактика имеет патофизиологическую основу. Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. «Эффект инкретина», или стимуляция секреции инсулина после перорального приема углеводов посредством гормонов-инкретинов, свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы [25]. Данные, указывающие на дефицит инкретинов при СД 2, являются основанием для того, чтобы считать препараты, усиливающие инкреторный эффект, новым терапевтическим принципом в лечении диабета [2]. Это обстоятельство диктует необходимость создания новых препаратов на основе использования эффектов гормонов-инкретинов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активизируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы крови. К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2, относятся два класса препаратов: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 – ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин) [10]. Основной проблемой, связанной с использованием ГПП-1 в качестве лекарственного вещества, является его нестабильность в плазме крови, в связи с этим выходом являются стабильные агонисты рецепторов ГПП-1 [32]. Эксенатид – синтетический аналог протеина, выделенный из слюны гигантской ящерицы Gila Monster, обладающий стабильностью. Эксенатид состоит из 39 аминокислотных остатков, по своей структуре на 53% идентичен нативному ГПП-1. Эксенатид достоверно повышает как I (0–10 мин), так и II (10–120 мин) фазы секреции инсулина [16]. Инсулинотропное действие эксенатида является глюкозозависимым, т.е. реализуется только при повышенном уровне гликемии. При введении в возрастающей дозе эксенатид вызывает дозозависимое повышение концентрации инсулина в плазме крови, пока сохраняется повышенный уровень гликемии (в эксперименте в течение 3 ч после введения препарата), однако при достижении нормального уровня глюкозы концентрация инсулина возвращается к базальному уровню [16]. У больных СД 2 эксенатид приводил к снижению гиперглюкагонемии как натощак, так и после еды [4, 18]. В то же время препарат не оказывал влияния на механизм физиологической регуляции глюкозы в условиях гипогликемии. Так, уровни глюкагона и других контринсулярных гормонов, а также время повышения гликемии до нормы при введении эксенатида на фоне гипогликемии не изменялись [13]. Влияние эксенатида на неогенез и повышение массы β-клеток доказано только в эксперименте на животных [34], однако имеются косвенные свидетельства в виде пролонгированного повышения толерантности к глюкозе in vivo, которое сохраняется значительное время после прекращения введения препарата. Считается, что эти эффекты связаны не только со стимуляцией резерва секреции инсулина, но и обусловлены более глубоким изменением функции β-клеток, в том числе активацией их роста и дифференцировки [33]. При лечении эксенатидом развиваются и внепанкреатические эффекты, важные для больных СД 2. Введение эксенатида в дозе 10 мкг 2 раза в день вызывало замедление пассажа жидкой и твердой пищи на 1,3 и 1,8 ч соответственно [23]. У здоровых добровольцев эксенатид снижал потребление пищи на 19% [14]. Эксенатид изначально был рекомендован как средство дополнительной терапии при неэффективности лечения различными пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) и доказал свою высокую эффективность в большом количестве рандомизированных многоцентровых исследований, в которых в качестве сравнительного компонента использованы различные ПССП и инсулин [3]. Однако после серии проведенных клинических исследований, в которых эксенатид показал себя как эффективное и безопасное средство для коррекции гипергликемии и снижения массы тела при использовании в сочетании с диетой и физическими упражнениями [24, 28], в настоящее время показания для применения эксенатида расширились – с середины текущего года препарат рекомендован к применению в монотерапии. В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы со сходным дизайном, известных как AMIGO (AC2993: Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes), изучали эффективность терапии эксенатидом по сравнению с метформином [8], препаратами сульфонилмочевины [9] и их комбинацией [21]. Исследования включили в общей сложности 1446 пациентов с неудовлетворительной компенсацией диабета на фоне предшествующей терапии ПССП в суб- или максимальных дозах – средний уровень HbА1с при включении составлял 8,4±1,1%. На фоне продолжения базальной терапии назначали плацебо или эксенатид в дозе 5 мкг или 10 мкг 2 раза в сутки. Поcле 30 нед лечения среднее снижение уровня HbА1с в трех исследованиях составило при дозе эксенатида 5 мкг 0,4–0,55%, при дозе 10 мкг – 0,8% по сравнению с базальным уровнем и 1% по сравнению с плацебо. Аналогичные изменения HbА1с отмечены в менее крупном исследовании продолжительностью 16 нед, в котором эксенатид назначали на фоне базальной терапии тиазолидиндионами [36]. В рандомизированном исследовании пролонгированной формы эксенатида II фазы у пациентов с СД на фоне терапии метформином было установлено, что уровень HbА1с снизился на 1,7% за 15 нед лечения по сравнению с повышением на 0,4% в группе плацебо [22]. Результаты метаанализа показали, что число пациентов, достигших целевого уровня HbА1с менее 7% при лечении эксенатидом, составило 45% по сравнению с 10% в группах плацебо [5]. Достижение целевого уровня HbА1с практически у половины пациентов с неудовлетворительным контролем СД при предшествующей терапии разными ПССП в суб- или максимальных дозах, в том числе комбинированной, свидетельствует о высокой эффективности эксенатида. Помимо собственной эффективности препарата, фактором, влиявшим на данный показатель, был исходный уровень HbА1с: результаты были достоверно лучше при исходном HbА1с более 8%. В настоящее время опубликованы результаты нескольких многоцентровых рандомизированных исследований по сравнению эффективности эксенатида с инсулином. В эти исследования включали пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне предшествующей терапии метформином [18] или препаратами сульфонилмочевины [27], а также при их сочетании [7]. На фоне базовой терапии ПССП назначали препараты сравнения: эксенатид в дозе 5 мкг 2 раза в сутки (перед завтраком и ужином) в течение 4 нед, затем по 10 мкг 2 раза в сутки или инсулин. Первое открытое исследование по сравнению с инсулином гларгин (ИГ) [18] продолжалось 26 нед. Был рандомизирован 551 пациент. Базальный уровень HbА1с в группах эксенатида и ИГ составил 8,2 и 8,3% соответственно, индекс массы тела (ИМТ) – 31,4 и 31,3 кг/м2 соответственно. ИГ титровали по 2 ЕД каждые 3 сут до достижения уровня гликемии натощак менее 5,5 ммоль/л. Достоверное снижение уровня HbA1с отмечено в обеих группах пациентов на 1,1% (межгрупповая разница в 0,03% недостоверна). Одинакова была и доля участников, достигших уровня HbA1с≤7% (эксенатид – 46%, ИГ – 48%). У пациентов, получавших ИГ, уровень гликемии натощак был ниже перед приемами пищи и ночью. Больные, получавшие эксенатид, имели более низкие уровни постпрандиальной гликемии. Второе открытое исследование эффективности эксенатида по сравнению с ИГ [7] имело похожий дизайн. Его продолжительность составила 16 нед. Были рандомизированы 138 пациентов, исходно уровень HbА1с составлял около 9,0%, ИМТ – около 31 кг/м2. Достоверное снижение уровня HbA1c, как и в первом исследовании, было отмечено в обеих группах пациентов (в среднем на 1,4%). Уровня HbA1с≤7% достигли 38% пациентов в группе эксенатида и 40% – в группе ИГ. Однако большинство пациентов в группе эксенатида достигли уровня HbA1с≤6,5% (22% по сравнению с 14% в группе ИГ). Суточный профиль гликемии был аналогичен таковому в предыдущем исследовании. Третье открытое исследование по сравнению с инсулином аспарт 30/70 (ИА) продолжалось 52 нед [27]. Был рандомизирован 501 пациент. Базальный уровень HbА1с составил 8,6%, ИМТ в группах эксенатида и ИГ – 30,6 и 30,2 кг/м2 соответственно. ИА титровали до достижения удовлетворительных показателей: уровня гликемии натощак менее 7,0 ммоль/л и постпрандиальной глюкозы менее 10,0 ммоль/л. Достоверное снижение уровня HbA1с отмечено в обеих группах пациентов: на 1,01% в группе эксенатида и на 0,86% в группе ИА (межгрупповая разница 0,014% недостоверна). Аналогично исследованиям с ИГ, эксенатид лучше контролировал уровень постпрандиальной гликемии, ИА – уровень гликемии натощак и перед приемами пищи. Результаты этих исследований продемонстрировали, что по эффективности контроля гликемии эксенатид в дозе 10 мкг/сут эквивалентен ИГ [18] и ИА [27] в дозах 26 и 24 ЕД/сут соответственно. Однако вопрос о целесообразности перевода пациентов, получающих инсулинотерапию, на эксенатид остается открытым и в настоящее время не рекомендуется при использовании инсулина в полной замещающей дозе [7]. В 2009 г., подводя итоги рандомизированного контролируемого исследования, изучавшего влияние эксенатида и ИГ на функциональную активность β-клеток поджелудочной железы у больных СД2 в течение 52 нед, M.Bunck и соавт. (2009 г.) пришли к заключению, что эксенатид в отличие от ИГ повышает секреторную активность β-клеток [8]. В 2010 г. на 70-й ежегодной научной сессии Американской ассоциации диабета в Орландо были подведены итоги сравнительного исследования эффективности уже 3-летнего приема эксенатида и ИГ у больных СД2. У больных двух групп проводили оценку показателей углеводного обмена и изучали динамику изменения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и чувствительности рецепторов периферических органов к инсулину через 4 нед после отмены препаратов. Результаты сравнительного анализа показали, что через 3 года приема эксенатида и ИГ снижение гликозилированного гемоглобина было сходным (на 0,7% для эксенатида и на 0,5% для гларгина). Длительный прием эксенатида привел к значительному снижению массы тела пациентов по сравнению с использованием гларгина (различие между группами составило 7,7 кг). Отмена эксенатида через 4 нед сопровождалась повышением индекса чувствительности к инсулину на 39%. Отмена гларгина не сопровождалась изменением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и чувствительности рецепторов к инсулину [20]. В ряде клинических исследований терапия эксенатидом ассоциировалась с улучшением секреторной функции β-клеток. Так, после 30 нед лечения в группе эксенатида по сравнению с ПССП отмечено достоверное снижение соотношения проинсулин/инсулин и повышение индекса НОМА-В – показателей, характеризующих функцию β-клеток поджелудочной железы [9, 12]. Закономерным результатом физиологического, глюкозозависимого воздействия аналогов ГПП-1 на функцию β-клеток является улучшение контроля гликемии [31]. M.Nauck и соавт. (1993 г.) показали, что внутривенное введение активной формы ГПП-1 – (7–36)-амида – стимулировало секрецию инсулина, уменьшало секрецию глюкагона и нормализовало уровень глюкозы в плазме крови у больных СД 2 с плохим контролем гликемии [26]. Для оценки эффективности ГПП-1 в лечении СД 2 были изучены результаты 6-недельного подкожного введения ГПП-1 пациентам с неудовлетворительным гликемическим контролем [19]. В результате лечения средний уровень глюкозы в крови и концентрация глюкозы плазмы натощак существенно снизились. Динамика снижения HbA1с составила 1,3%. Более того, наблюдалось торможение опорожнения желудка, уменьшение массы тела (предположительно из-за снижения аппетита), увеличение чувствительности к инсулину и усиление секреции β-клеток. При введении ГПП-1 не отмечено существенных побочных эффектов. Следует отметить, что глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина ГПП-1 минимизирует риск гипогликемий [35]. На чувствительность тканей к инсулину влияют разные факторы, в том числе наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани. Получены первые сведения об эффективном влиянии на массу тела инкретиномиметиков [13, 15, 16]. Во всех исследованиях по сравнению как с ПССП, так и с инсулином терапия эксенатидом ассоциировалась с умеренным уменьшением массы тела. Причем среднее уменьшение массы тела при максимальной дозе эксенатида составило 1,6–2,8 кг по сравнению с базальным уровнем и 0,7–2,5 кг – с группой плацебо в течение 30 нед. Динамика массы тела была более значимой в подгруппах, получавших в качестве базовой терапии метформин. Уменьшение массы тела отмечено и у тех пациентов, которые параллельно получали препараты сульфонилмочевины – препараты, традиционно ассоциированные с увеличением массы тела. Однако статистически достоверные различия с плацебо в этой группе были выявлены только при дозе эксенатида 10 мкг [13, 16]. При продолжении терапии эксенатидом в течение 82 нед в дозе 10 мкг 2 раза в день отмечено дальнейшее уменьшение массы тела в среднем на 4,4 кг. В отличие от уровня HbА1с, который достигал уровня плато и оставался стабильным, уменьшение массы тела на протяжении исследования прогрессировало [21]. Во всех исследованиях, в которых препаратом сравнения был инсулин, наблюдали достоверное уменьшение массы тела у пациентов, получавших эксенатид: уменьшение на 2,3 кг (2,6%) против увеличения на 1,8 кг (2%) в группе ИГ в течение 26 нед [17], уменьшение на 1,6 кг в течение 16 нед (межгрупповая разница с ИГ составила 2,2 кг) [29], уменьшение на 2,5 кг (2,9%) против увеличения на 2,9 кг (3,5%) в группе ИА [12]. По данным метаанализа, межгрупповые различия между эксенатидом и инсулином по влиянию на массу тела высокодостоверны и составляют 4,8 кг (95% доверительный интервал 6,0–3,5 кг) [14]. В 2010 г. M.Apovian и соавт. изучали клиническую эффективность инъекций эксенатида (ежедневно двукратно по 5 мг) одновременно с изменением образа жизни (ограничение энергетической ценности пищи до 600 ккал/сут и физическая активность до 2,5 ч в неделю) в 1-й группе и эффект использования эксенатида в дозе 20 мг/сут без изменения образа жизни во 2-й группе в течение 24 нед у больных СД 2 и ожирением [6]. Комбинация эксенатида и изменение образа жизни привели к существенному снижению массы тела (на 6,16 кг против 3,97 кг), более выраженному уменьшению гликозилированного гемоглобина (на 1,21% против 073%), снижению артериального давления. Механизм влияния эксенатида на массу тела, по всей видимости, многофакторный. Факторами, способствующими уменьшению массы тела, могут быть как прямые эффекты препарата, обусловленные снижением аппетита и более быстрым насыщением, а также замедлением скорости эвакуации пищи и поступления нутриентов в кишечник, так и побочные эффекты терапии эксенатидом (тошнота, рвота). Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что достоверное уменьшение массы тела отмечено даже у тех пациентов, которые не испытывали побочных реакций [15–17, 29]. Уменьшение массы тела у пациентов с СД 2, большинство из которых имеют избыточную массу тела или ожирение, является неоспоримым преимуществом терапии эксенатидом. Установлено, что у пациентов с избыточной массой тела уменьшение на 5% ассоциируется с улучшением показателя HbA1с на 0,6% и снижением дозы сахароснижающей терапии [30]. Связь ожирения с факторами развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных СД (гипертония, атеросклероз, дислипидемия) – еще более мощный стимул для выбора в качестве сахароснижающей терапии препаратов, вызывающих редукцию массы тела. Следует подчеркнуть, что на фоне уменьшения массы тела при длительной терапии эксенатидом в течение 82 нед отмечено достоверное улучшение сердечно-сосудистых факторов риска – снижение показателей триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина В, а также уровня диастолического артериального давления и повышение уровня липопротеинов высокой плотности [21]. Таким образом, прогрессивная дисфункция β-клеток поджелудочной железы является интегральным фактором развития СД 2 и хронической гипергликемии. Гормоны-инкретины направлены на регуляцию гомеостаза глюкозы, отвечая за глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина и уменьшение секреции глюкагона. Поскольку при СД 2 имеет место инкретиновая дисфункция, то применение современных инкретиномиметиков перспективно в направлении повышения эффективности лечения диабета, коррекции избыточной массы тела. В настоящий момент сложилась ситуация, когда врачи-эндокринологи могут утверждать, что эксенатид как представитель нового класса лекарственных веществ является реальным инструментом для эффективной работы с больными СД. Внедрение в широкую клиническую практику инкретиномиметиков имеет широкие перспективы для лечения пациентов как с впервые выявленным СД 2, так и больных, не достигших компенсации при применении традиционных пероральных сахароснижающих препаратов или их комбинации.

About the authors

A. S Ametov

E. N Pakus

References

Supplementary files