Mertsatel'naya aritmiya i sakharnyy diabet: v bor'be za mayku lidera

Abstract

Мерцательная аритмия (МА), впервые описанная в 1909 г., в настоящее время является наиболее часто встречаемым нарушением сердечного ритма. МА характеризуется потерей способности предсердий миокарда к координированному сокращению. Значимость МА как проблемы общественного здравоохранения определяется ее тесной взаимосвязью с увеличенным риском возникновения нарушений мозгового кровообращения и развитием тяжелой сердечной недостаточности – двух наиболее сложных и экономически затратных сердечно-сосудистых осложнений, определяющих продолжительность жизни подобного рода пациентов.Если взаимосвязь между увеличением заболеваемости СД типа 2 и ростом застойной сердечной недостаточности хорошо известна, то специфическая взаимосвязь между СД и МА в последние годы стала привлекать к себе особое внимание. Взаимосвязь СД и МА описывалась в течение нескольких десятилетий.Еще в 1990-х годах Фремингемское исследование обнаружило, что СД, как и АГ, является независимым фактором риска развития МА с относительным риском для мужчин 1,4, а для женщин 1,6. Эта закономерность сохранялась и после учета влияния возраста и других сопутствующих факторов риска развития МА.МА встречается у больных СД по крайней мере в 2 раза чаще, чем у людей без СД, и в 3 раза чаще, если больной СД страдает АГ.

Full Text

Мерцательная аритмия (МА), впервые описанная в 1909 г., в настоящее время является наиболее часто встречаемым нарушением сердечного ритма. МА характеризуется потерей способности предсердий миокарда к координированному сокращению. Значимость МА как проблемы общественного здравоохранения определяется ее тесной взаимосвязью с увеличенным риском возникновения нарушений мозгового кровообращения и развитием тяжелой сердечной недостаточности – двух наиболее сложных и экономически затратных сердечно-сосудистых осложнений, определяющих продолжительность жизни подобного рода пациентов. По данным Фремингемского исследования, пациенты с МА имеют в 1,5–2 раза более высокий риск годовой смертности по сравнению с общей популяцией. Ежегодно у 5% пациентов с диагностированной МА не клапанного происхождения возникают нарушения мозгового кровообращения. Это в 2–7 раз чаще, чем у лиц без МА. В результате МА является причиной 75�000–100 000 эмболических инсультов в год. Начиная с 2001–2004 гг. в работах, посвященных изучению МА, эта патология описана как новая сердечно-сосудистая эпидемия. Указывается, что за последние 50 лет частота распространения МА увеличилась в 2,5 раза. В настоящее время МА страдают около 2,3 млн человек в США или около 1% всего населения страны. Ее частота увеличивается с возрастом, и среди лиц старше 80 лет ею страдают не менее 9% населения. Основываясь на данных переписи США, прогноз увеличения количества больных, страдающих так называемыми не клапанными формами МА, представляется следующим: в 2004 г. с подобным диагнозом зафиксировано 2,3 млн человек, в 2020 г. прогнозируется увеличение до 3,3 млн человек и к 2050-м годам – до 5,6 млн человек (рис. 1). Исследователи из клиники Мэйо считают, что в этом прогнозе существенно недооценена интенсивность реального роста этого заболевания. По данным этой знаменитой клиники, расположенной в г. Рочестере штата Миннесота, реальная заболеваемость не клапанными формами МА в этой местности за последние 30 лет увеличилась в 3 раза, если учитывать ее уровень в конкретных возрастных категориях. При этом отмечается непрерывное нарастание клинической тяжести этого заболевания. За последние 15 лет частота госпитализаций по поводу МА увеличилась примерно в 2–3 раза: по поводу собственно МА госпитализация увеличилась с 154 086 до 376�487 случаев, а на фоне других заболеваний – с 787 750 до 2�283 673 случаев (рис. 2). Анализируя проблему роста заболеваемости МА, Go и соавт. указали на причины, по которым увеличение распространенности данной патологии может недооцениваться. Хорошо известно, что идентификация МА наиболее часто происходит при наличии ее устойчивых клинически явных форм, а транзиторные и асимптоматические случаи часто не диагностируются из-за отсутствия ясных клинических симптомов. Так, у 30% больных в исследовании Cardiovascular Health Study и у 45% больных в исследовании Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Trials диагноз МА был поставлен при случайном снятии электрокардиограммы. По другим данным, соотношение асимптоматических пароксизмов к пароксизмам, сопровождающимся клинической симптоматикой, у больных с пароксизмальной МА доходит до 12:1. В большом популяционном исследовании типа случай–контроль, основанном на анализе впервые зафиксированной МА у 1410 больных и 2203 лиц контрольной группы, обследованных в Сиэтле с октября 2001 по декабрь 2004 г. в интегрированной системе здравоохранения Group Health (США), обнаружено следующее соотношение разных форм МА, выявленных у этих больных: у 39% пациентов МА имела транзиторный характер, у 45% – персистирующий/интермиттирующий, у 15% – устойчивой характер и у 1,7% больных ее характер не мог быть точно установлен (рис. 3). Использованная классификация МА основывалась на материалах American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (2006 г.). Транзиторная МА определялась как эпизод, длительностью до 7 сут и отсутствием повторного приступа в последующие 6 мес. Персистирующая/интермиттирующая форма диагностировалась при длительности приступа более 7 сут или если приступ имел повторный характер, но в дальнейшем в течение 6 мес сохранялся синусовый ритм. Об устойчивой МА говорили, если аритмия сохранялась не менее 6 мес без признаков появления синусового ритма (аналогична термину ACC/AHA/ESC – перманентная). Очевидно, что имеющиеся у исследователей возможности фиксации разных форм МА предопределяют результаты оценки распространенности данной патологии в конкретной популяции и позволяют оценить факторы риска, влияющие на возникновение МА. Одной из основных общепризнанных причин увеличения частоты МА является старение населения в индустриально развитых странах мира. Показано, что частота встречаемости МА увеличивается с возрастом населения. Приблизительно 1/3 всех больных с МА находятся в возрастной группе 80 лет и старше. В то же время 80-летние являются наиболее быстро растущей группой населения в индустриально развитых странах. В прогнозах на 2050-е годы подчеркивается, что к этому времени возраст большинства больных с МА будет 80 лет и старше. К сожалению, в настоящее время пожилые люди – это чаще всего лица с большим количеством сопутствующих заболеваний, включая ожирение, артериальную гипертонию (АГ), сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца и сахарный диабет (СД). Для всех этих состояний имеется одна общая характерная черта – развитие диастолической дисфункции левого желудочка сердца, одним из последствий которой является увеличение размеров левого предсердия. Выраженность диастолической дисфункции левого желудочка определяет прогноз жизни этих больных (рис. 4, 5). Увеличенный объем левого предсердия, напряжение стенки предсердия, снижение способности к расслаблению стенки левого желудочка, нарастание выраженности фиброзных и воспалительных изменений миокарда, обусловленные диастолической дисфункцией левого желудочка, являются морфологической основой развития МА и тромбоэмболических осложнений (рис. 6). Если взаимосвязь между увеличением заболеваемости СД типа 2 и ростом застойной сердечной недостаточности хорошо известна, то специфическая взаимосвязь между СД и МА в последние годы стала привлекать к себе особое внимание. Взаимосвязь СД и МА описывалась в течение нескольких десятилетий. Еще в 1990-х годах Фремингемское исследование обнаружило, что СД, как и АГ, является независимым фактором риска развития МА с относительным риском для мужчин 1,4, а для женщин 1,6. Эта закономерность сохранялась и после учета влияния возраста и других сопутствующих факторов риска развития МА. МА встречается у больных СД по крайней мере в 2 раза чаще, чем у людей без СД, и в 3 раза чаще, если больной СД страдает АГ (рис. 7). МА встречается примерно у 4% больных СД, наблюдаемых в поликлинических условиях, и у 15% госпитализированных больных. Однако не все эпидемиологические исследования, оценивая взаимосвязь МА и СД, дали однозначный положительный ответ на вопрос о независимом причинно-следственном характере данной взаимосвязи: в 10 исследованиях подтверждена подобная взаимосвязь, в 9 исследованиях таковой не обнаружено (табл. 1). В первую очередь подобной независимой взаимосвязи не обнаружили те исследователи, которые изначально специально не планировали в своих работах анализировать наличие подобной взаимосвязи. Поэтому в дизайне их работ часто не учитывались такие показатели, как разный характер приступов МА, длительность существования СД и степень его гликемического контроля. В 2005 г. были опубликованы данные масштабного исследования, проходившего в Калифорнии (США) на базе Административного госпиталя ветеранов. Специальной целью этого исследования была оценка значимости СД как фактора риска развития МА. Исследование включало в себя данные 293 124 больных СД типа 2, выписанных из этого госпиталя с 1990 по 2000 г. В качестве контрольной группы были использованы данные 552 624 больных с АГ, не страдавших СД и отобранных на основании данных таких же историй болезни, как и больные основной группы. Исследователи учитывали наличие у больных МА, трепетания предсердий, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, гипертрофии миокарда левого желудочка. При проведении многомерного анализа обнаружено, что СД является независимым фактором риска развития МА с относительным риском (ОР), равным 2,13 (95% доверительный интервал – ДИ 2,10–2,16; р<0,0001), а также трепетания предсердий (ОР 2,20, 95% ДИ 2,15–2,26, р<0,0001). В результате этого специализированного масштабного исследования было доказано, что СД является мощным и независимым фактором риска развития МА и трепетания предсердий. Дополнительные сведения о взаимосвязи СД и МА получены в уже упоминавшемся исследовании, проведенном в Сиэтле. Авторы этого исследования исключили из анализа всех больных СД, не получавших фармакологического лечения. Это было сделано из-за того, что подобных больных было немного, и потому, что ранее какой-либо взаимосвязи между нелеченым СД и приступами МА ими обнаружено не было. По данным этих исследователей, ОР развития МА у лиц с фармакологически не леченым СД достоверно не отличался от ОР у лиц без нарушений углеводного обмена и составлял всего 1,04 (95% ДИ 0,75–1,45). Возможно, это связано с тем, что фармакологически не леченый СД имел более мягкое течение, и длительность нарушений углеводного обмена у подобных больных была довольно короткой. Оценивая взаимосвязь фармакологически леченного СД с приступами МА, исследователи обнаружили следующее. Среди 1410 лиц с МА 252 (17,9%) человека имели фармакологически леченный СД, в то время как среди 2203 лиц контрольной группы без МА подобных больных было только 311 (14,1%). ОР развития МА у больных с фармакологически леченным СД составлял 1,40 (95% ДИ 1,15–1,71) по сравнению с лицами без СД. Кроме того, среди лиц с фармакологически леченным СД риск развития МА повышался на 3% с каждым годом увеличения продолжительности СД (95% ДИ 1–6; рис. 8). ОР развития МА у лиц с фармакологически леченным СД возрастал по мере увеличения декомпенсации показателей их углеводного обмена. Так, у больных со средним уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) не более 7 ОР составил 1,06 (95% ДИ 0,74–1,51); при 7<HbA1c≤8 – 1,48 (1,09–2,01), 8<HbA1c≤9 – 1,46 (1,02–2,08) и при HbA1c>9 ОР был равен 1,96 (1,22–3,14; рис. 9). Взаимосвязь между фармакологически леченным СД и МА была достоверно сильнее выражена (p=0,02) у лиц с ожирением (ОР 1,64; 95%ДИ 1,27–2,12), чем у лиц без избыточной массы тела (ОР 1,10; 95% ДИ 0,80–1,52). При этом не отмечено существенного влияния пола, возраста, наличия АГ, гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности (все р>0,10). ОР возникновения транзиторной МА у больных фармакологически леченным СД составлял 1,35 (95% ДИ 1,03–1,78), для персистирующей/интермиттирующей формы – 1,36 (95% ДИ 1,06–1,76) и для устойчивой формы – 1,71 (95% ДИ 1,17–2,49). Достоверных различий при этом не обнаружено (р=0,5). Результаты исследования подтвердили, что фармакологически леченный СД ассоциируется с 40% повышением риска развития МА и этот риск тем выше, чем длительнее протекает СД и чем хуже осуществляется контроль гликемических показателей. Ряд физиологических механизмов может лежать в основе взаимосвязи СД и МА. Часть из них откровенно бросается в глаза. Во-первых, это характерное для СД развитие диастолической дисфункции левого желудочка, сопровождающейся значительным увеличением размеров левого предсердия, со стимуляцией фиброза сердечной стенки и ранним появлением признаков застойной сердечной недостаточности. Во-вторых, наличие у большинства больных СД типа 2 АГ еще больше провоцирует развитие диастолической дисфункции с соответствующими последствиями. В-третьих, это ускоренное развитие коронарного атеросклероза с его мощным ишемизирующим воздействием на миокард с формированием очаговых зон фибросклероза, как морфологической основы феномена re-entry. Кроме того, для больных СД характерен высокий уровень С-реактивного белка, маркера системного воспаления, который в свою очередь ускоряет развитие миокардиального фиброза и диастолической дисфункции. Хорошо известно также, что диабет вызывает перестройку (ремоделирование) иннервации предсердий, включая парасимпатическую и гетерогенную симпатическую деиннервацию. Более того, за счет часто сопутствующего ожирения лица с диабетом имеют высокую частоту развития обструктивного апноэ, которое в свою очередь способствует развитию МА. Тем не менее все описанные механизмы в том или ином сочетании могут присутствовать и у лиц без нарушения углеводного обмена. В то же время оказалось, что именно механизмы, формирующие нарушения углеводного обмена, наиболее тесно связаны с механизмами формирования ритма сердца как в норме, так и при его патологии. Возможно, именно это и определяет особенности течения и прогноза МА при СД. В последнее десятилетие ХХ в. было обнаружено, что наружная сарколеммальная мембрана миокардиоцита заключает в себе сложный комплекс медиаторов, одновременно участвующих как в регуляции поступления глюкозы в клетку, так и в формировании электролитных потоков, исходящих и проникающих внутрь кардиомиоцита и формирующих как потенциал действия миокардиальной клетки, так и периоды ее электрической рефрактерности. Этот сложный комплекс включает в себя ряд рецепторов, ионных каналов, а также внутримембранные структуры, важнейшим из которых является фосфоинозитоловый механизм. Этот своеобразный глюкозотранспортный механизм может активироваться при связи инсулина с клеточным рецептором или при воздействии определенных препаратов сульфонилмочевины с клеточным компонентом фосфолипазы С (рис. 10). Возникающий при этом диацилглицерол, стимулируя пируваткиназу С, увеличивает в клетке доступность транспортных переносчиков глюкозы и таким образом способствует поступлению глюкозы внутрь кардиомиоцита. Активация этого медиаторного пути, кроме того, влечет за собой изменение состояния ряда ионных каналов сарколеммы. В первую очередь это К-АТФ-зависимые каналы, играющие важнейшую роль в правильном формировании потенциала действия миокардиальной клетки (рис. 11). От состояния фосфоинозитолового обмена сарколеммальной мембраны зависит также состояние внутриклеточного Са-баланса, Na/H-обмена, определяющих способность миокарда к сокращению и расслаблению и его способность к переходу из состояния рефрактерности к состоянию возбуждения и проведению электрического импульса. Отсутствие инсулина или состояние инсулинорезистентности резко нарушает не только поступление глюкозы внутрь миоцита, но и дезинтегрирует электрофизиологическую деятельность его ионных каналов. Этот процесс получил название электрофизиологического ремоделирования ионных каналов. Некоторые исследователи называют СД болезнью внутриклеточного обмена кальция. При СД отмечаются нарушение мембранного транспорта Са2+, изменение Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума, снижение активности Na/К-АТФазы сарколеммы, с дисбалансом между Na/К-АТФазой, Na/Са2+- и Na/H-обменами и сниженной способностью митохондрий больного СД аккумулировать ионы Са2+. Гиперинсулинемия, свойственная СД типа 2, воздействуя на механизмы регуляции внутриклеточного Са2+, создает внутриклеточную кальциевую перегрузку в большинстве тканей больного, в том числе и в сердечной мышце. Гипергликемия и дефицит инсулина усугубляют нарушения внутриклеточной регуляции ионов Na и Са2+. У больных с длительным и тяжелым течением СД на этапе абсолютного дефицита инсулина внутриклеточное содержание ионов Na и Са2+ значительно повышено, что создает высокий риск развития электрофизиологических нарушений, в том числе и развитие МА. Не удивительно, что при СД антиаритмические свойства препаратов, регулирующих эти ионные потоки, значительно изменены. Прежде всего это относится к таким препаратам, как флекаинид и верапамил. Торможение фосфоинозитолового пути сарколеммы, возникающее при относительном или абсолютном дефиците инсулина, и связанные с этим нарушения электрофизиологических свойств кардиомиоцита могут быть модифицированы рядом медикаментов, модифицирующих состояние и других рецепторов, влияющих на активность фосфоинозитолового пути (рис. 12). Особенно интересны с этой точки зрения рецепторы, регулирующие воздействие на клетку ангиотензина II (АТ II), в первую очередь блокаторы рецепторов АТ1, активизирующие фосфоинозитоловый путь регуляции ионных каналов сарколеммы. Так, в условиях клинического исследования VALURE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) было обнаружено, что среди гипертоников с вновь выявленным СД частота развития МА была достоверно выше, чем среди лиц без нарушений углеводного обмена (рис. 13). Интересно, что в этом исследовании среди лиц, получавших в качестве основной терапии валсартан (блокатор АТ1-рецепторов), частота вновь возникшей МА, особенно персистирующей, была достоверно ниже (р=0,004), чем у больных, получавших амлодипин (антагонист Са2+-каналов). Учитывая, что блокада АТ1-рецепторов, активизируя фосфоинозитоловый обмен сарколеммы, может положительно воздействовать на электрофизиологические свойства миокарда, подобный результат клинически подтверждает значимость описанных выше сарколеммальных механизмов в формировании МА. Первым современным исследованием, обратившим внимание на МА, как на один из сердечно-сосудистых показателей, влияющих на результаты интенсивной терапии больных СД типа 2, стало исследование ADVANCE. В исследовании ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease preterAx and diamicroN-MR Controlled Evalution) проанализировано, насколько МА влияет на смертность и сердечно-сосудистый риск у больных с СД. ADVANCE является рандомизированным факториальным исследованием, включившим 11 140 больных СД типа 2 в возрасте 55 лет и старше, имеющих по крайней мере один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Больные основной группы получали фиксированную дозу периндоприла и индапамида, которая постепенно увеличивалась до максимальной дозы периндоприла в 8 мг/сут. Среди 11 140 больных, включенных в исследование, 847 страдали МА. Клинические параметры этих больных представлены в табл. 2. Больные с МА были несколько старше, имели больший индекс массы тела, более высокий уровень артериального давления, худшие показатели деятельности почек и чаще признаки сердечно-сосудистых заболеваний. За 4,3 года наблюдения умерли 879 человек: 15% из них составили больные с МА. При сравнении общей и сердечно-сосудистой смертности больных с МА и без МА было обнаружено, что МА ассоциируется с увеличением на 61% общей смертности и значительно более высоким риском сердечно-сосудистой смертности, инсульта и недостаточности кровообращения (рис. 14). После учета влияния сопутствующих факторов при многовариантном анализе группы достоверно различались по показателям общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и частоте хронической сердечной недостаточности (рис. 15). Различия в уровне коронарных осложнений и церебрососудистых событий при многовариантном анализе не подтвердились. Взаимосвязь между развитием общей смертности, коронарных осложнений и церебрососудистых событий у женщин была более выражена, чем у мужчин, но эти различия не достигали статистически значимого уровня (табл. 3). В исследовании ADVANCE при активном лечении МА впервые возникла у 3,3% больных, а при приеме плацебо – у 3,6% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,74–1,13, р=0,41). Активное лечение привело к одинаковому снижению ОР у больных с МА и без МА. Однако, учитывая больший исходный сердечно-сосудистый риск у больных с МА, абсолютная величина благоприятного влияния у больных с МА была значительно выраженнее. Так, среди больных с МА 5-летнее активное лечение предотвращало одну смерть среди 39 больных, а среди больных без МА – одну смерть среди 89 больных. Еще больше это было выражено при оценке сердечно-сосудистой смертности: у больных с МА удавалось предотвратить одну смерть среди 42 больных, в то время как у больных без МА только среди 120 человек. Авторами исследования был сделан вывод о том, что МА является сильным, независимым маркером общей, сердечно-сосудистой смертности, тяжелой хронической сердечной недостаточности у больных СД. Указано, что снижение артериального давления приводит к большему абсолютному благоприятному эффекту у больных СД с МА, и выявление МА у больных СД является показанием к наиболее агрессивной коррекции сердечно-сосудистых факторов риска. Безусловно, это только первые шаги в изучении данной проблемы. Еще предстоит ответить на вопросы о влиянии сахароснижающих препаратов на механизмы развития МА, о взаимодействии гипогликемических и антитромбоцитарных препаратов, детализировать тактику применения антикоагулянтов в спектре полифармации СД и др. По мнению проф. A.Patel, директора отдела сердечно-сосудистых заболеваний Георгиевского института международного здоровья (Университет Сиднея, Австралия), при увеличении количества больных СД к 2025 г. до 380 млн человек число больных МА возрастет среди них до 40 млн человек. По-видимому, именно это в ближайшем будущем и определит ведущую роль СД в формировании контингента, страдающего МА во всем мире.