Effektivnost' i bezopasnost' perevoda bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2, ne polnost'yu kontroliruemykh monoterapiey metforminom, na kombinirovannuyu terapiyu metforminom i Diabetonom MV

Full Text

Сахарный диабет (СД) типа 2 – заболевание, клинические проявления и осложнения которого обусловлены хронической гипергликемией [1]. Рациональная сахароснижающая терапия является основой, на которой основаны все мероприятия по улучшению качества жизни пациентов и снижения риска развития неблагоприятных последствий данного заболевания в будущем. Под рациональной сахароснижающей терапией понимают ее соответствие следующим критериям: патогенетическое воздействие, эффективность, безопасность, хорошая переносимость, удобство приема и экономичность. В основе патогенеза СД типа 2 лежат инсулинорезистентность (ИР), гиперпродукция глюкозы печенью и секреторный дефект β-клеток [2]. Для достижения адекватного гликемического контроля – показателя эффективности терапии, необходимо воздействовать на каждый из этих звеньев. Метформин, являясь препаратом выбора для стартовой терапии пациентов с СД типа 2, воздействует в большей степени на центральную и в меньшей – на периферическую ИР, не корректируя секреторный дефект β-клеток. В связи с этим его комбинация с производными сульфонилмочевины (ПСМ), которые являются секретогогами, вполне логична и позволяет достичь лучшего контроля гликемии. Данная комбинация по сравнению с другими возможными используется наиболее часто в силу ее доказанных эффективности, экономичности и безопасности. Говоря о безопасности, следует отметить, что в консенсусе по медикаментозному лечению больных СД типа 2, разработанному в 2008 г. Американской диабетической ассоциацией (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), предпочтение отдано не глибенкламиду, а ПСМ нового поколения, так как их применение ассоциировано с меньшим риском развития побочных эффектов, в том числе и гипогликемий [3]. Из рекомендуемых препаратов следует особенно отметить гликлазид МВ, безопасность использования которого для достижения наиболее жестких целей терапии (Hb≤6,5%) доказана в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease – Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation). Такие свойства препарата, как восстановление I фазы секреции инсулина, β-клеточная селективность, высокая аффинность, обратимость связи с рецепторами, отсутствие активных метаболитов, позволяют свести к минимуму частоту побочных эффектов и применять его даже у пациентов с нарушенной функцией почек и кардиальной патологией [4]. Как известно, к основным недостаткам терапии ПСМ относят увеличение массы тела и гипогликемии [2]. В исследовании ADVANCE интенсивная терапия, основанная на гликлазиде (Диабетоне МВ), не привела к достоверному увеличению массы тела, а частота развития гипогликемий была в 4 раза ниже, чем в исследовании UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study), при более жестких целях [5]. Метформин не вызывает гипогликемий, а при применении гликлазида вероятность их развития мала, поэтому комбинацию данных препаратов можно считать одной из наиболее безопасных. Учитывая такое требование к сахароснижающей терапии, как удобство приема, следует отметить, что Диабетон МВ принимают 1 раз в сутки. Его использование для комбинированной терапии более предпочтительно, чем препаратов с большей кратностью приема. Таким образом, имеются веские основания считать сочетание метформина с гликлазидом (Диабетоном МВ) одним из наиболее рациональных вариантов сахароснижающей терапии, так как всем перечисленным современным требованиям, предъявляемым к ней, эта комбинация соответствует. В связи с этим целью нашего исследования стала оценка эффективности и переносимости комбинации Диабетона МВ и метформина у пациентов, не достигших хорошего гликемического контроля на монотерапии метформином. Для подтверждения рациональности данной комбинации проводили сравнительный анализ ее многофакторного действия с фиксированной низкодозовой комбинацией глибенкламида и метформина. Материалы и методы Исследование состояло из двух частей. В первой части оценивали эффективность и переносимость комбинированной терапии Диабетоном МВ и метформином у пациентов, не достигших компенсации СД при монотерапии метформином. Во второй части исследования проводили сравнительный анализ эффективности и переносимости данной комбинации и фиксированной низкодозовой комбинации глибенкламида и метформина. В первой части исследования участвовали 464 пациента (125 мужчин, 339 женщин) с разным стажем СД типа 2, получавшие не менее 3 мес метформин в разной дозировке и имевшие уровень гликемии натощак более 8 ммоль/л. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Только у 3,66% больных масса тела была в пределах нормы, остальные имели избыточную массу тела или ожирение. Артериальной гипертензией страдали 81,25%, 28,45% – ишемической болезнью сердца, 1,94% имели инфаркт миокарда в анамнезе, 1,93% – инсульт. У пациентов, включенных в исследование, имелись осложнения СД (у 21,98% – диабетическая ретинопатия, у 3,66% – диабетическая нефропатия и у 54,31% – диабетическая нейропатия). Всем пациентам к получаемой терапии метформином был добавлен Диабетон МВ в стартовой дозе 30 мг/сут с последующим титрованием дозы до достижения цели исследования – уровня гликемии натощак менее 7 ммоль/л для пациентов моложе 65 лет и менее 7,8 ммоль/л – для пациентов старше 65 лет. Период наблюдения после титрования дозы составил 12 нед. Эффективность терапии оценивали по уровню гликемии цельной капиллярной крови натощак и через 2 ч после еды, уровню гликированного гемоглобина (у 160 пациентов), доле пациентов, которым удалось подобрать эффективную суточную дозу препарата, оценке эффективности терапии врачами и пациентами. Переносимость терапии оценивали по количеству нежелательных явлений на фоне приема препаратов, а также по оценке переносимости терапии врачами и пациентами. Во второй части исследования участвовали 40 пациентов (12 мужчин, 28 женщин) с небольшим стажем СД типа 2 (4,08±1,85 года), которые при монотерапии метформином в наиболее оптимальной его дозировке 2000 мг/сут имели уровень HbA1c>6,5%. Все пациенты были с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ 31,79±5,09 кг/м2). Средний возраст обследуемых составил 66,3±8,66 года. Методом простой рандомизации они были разделены на две группы. Пациентам 1-й группы (n=20) к получаемой терапии был добавлен Диабетон МВ в стартовой дозе 30 мг/сут. Пациенты 2-й группы (n=20) получали фиксированную низкодозовую комбинацию глибенкламида и метформина в стартовой дозе 2 таблетки в сутки. Дозу препаратов титровали до достижения цели терапии (уровень гликемии натощак менее 6,1 ммоль/л и НbA1с≤6,5%). В данной части исследования, учитывая многофакторный подход к сахароснижающей терапии, отслеживали динамику не только показателей углеводного обмена, но и составляющих, определяющих кардиоваскулярный риск у пациентов с СД типа 2. С этой целью оценивали гликемию натощак, НbA1с, иммунореактивный инсулин (ИРИ), С-пептид, индекс ИР Homa-IR, показатели липидного спектра (холестерин, липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности), маркеры неспецифического воспаления (фибриноген, С-реактивный белок). Пациентам, достигшим уровня гликированного гемоглобина менее 6,5%, в условиях привычного образа жизни в течение 3 сут проводили непрерывное мониторирование гликемии (CGMS) для оценки не только качества гликемического контроля, но и риска гипогликемий. Результаты и обсуждение В первой части исследования установлено, что при неэффективности монотерапии метформином его комбинация с Диабетоном МВ способствует достоверному улучшению гликемического контроля. Так, в ходе исследования гликемия натощак снизилась до 6,0±0,8 ммоль/л, через 2 ч – до 7,4±0,8 ммоль/л, а уровень НbA1с – до 6,6 ±0,7%. Часть пациентов достигли наиболее жестких целей терапии: 43,24% пациентов имели гликемию натощак менее 6 ммоль/л, 55,12% – гликемию через 2 ч после еды менее 7,5 ммоль/л, и 38,13% – НbA1с<6,5%. На фоне лечения отмечено снижение ИМТ до 87,4±13,8 кг/м2 (p<0,05). В исследовании также наблюдалось достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления до 133,0±11,9 и 81,6 ±7,4 мм рт. ст. соответственно, частоты сердечных сокращений до 73,7±5,2 уд/мин. Учитывая, что в ходе исследования не исключалась возможность коррекции гипотензивного лечения, влияние сахароснижающей терапии на гемодинамические показатели требует дальнейшего изучения. Эффективная суточная доза Диабетона МВ была подобрана у 457 (98,49%) пациентов, в 70% случаев она составила 30–60 мг/сут. Хорошие эффективность и переносимость терапии подтверждены мнением 95% врачей и пациентов. Из нежелательных явлений, которые возникли лишь у 8 пациентов, отмечались гипогликемии, тошнота, тяжесть в правом подреберье, изжога, горечь во рту, зуд кожи. На втором этапе исследования установлено, что, несмотря на достоверное улучшение показателей гликемии в двух группах, лучшего гликемического контроля достигли пациенты, получавшие комбинацию метформина и Диабетона МВ (табл. 2). Это подтвердили результаты непрерывного мониторирования гликемии, проведенного пациентам, достигшим уровня HbA1c≤6,5%. При терапии метформином и Диабетоном МВ длительность периодов нормо-, гипо- и гипергликемии составила 88,9±10,4, 1,17±2,46 и 9,88±9,33% соответственно, а при терапии фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида – 72,4±15,74, 2,8±1,19 и 24,8±14,87% времени соответственно. Таким образом, продолжительность гипогликемий у пациентов в 1-й группе была ниже, чем во 2-й группе. В состоянии нормогликемии на протяжении всего периода мониторирования находились 16% пациентов 1-й группы, в то время как во 2-й группе таких пациентов было всего 8%. Целевого уровня HbA1c≤6,5% при терапии метформином и Диабетоном МВ достигли 95% пациентов, среди получавших фиксированную комбинацию метформина и глибенкламида – только 60%. Причина заключалась не только в более высоком его исходном уровне во 2-й группе, но и в более жестком сахароснижающем действии терапии, по причине которого у 4 пациентов титрация дозы препарата была прекращена досрочно из-за рецидивирующей гипогликемии. Несмотря на то что ИМТ за время исследования в двух группах достоверно не изменился, в 1-й группе он имел тенденцию к снижению, а во 2-й к повышению. Достоверных данных, свидетельствовавших об изменении показателей липидного спектра, факторов сосудистого воспаления, ИР, ИРИ и С-пептида не получено при обоих вариантах терапии. В двух группах имелась лишь тенденция к снижению атерогенных фракций липидов, что, вероятно, обусловлено достижением лучшего гликемического контроля. Повышение ИРИ и С-пептида, хотя и статистически недостоверное, объяснимо добавлением к терапии метформином ПСМ, стимулирующих секреторную активность β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, в ходе исследования доказано, что у пациентов, не достигших компенсации СД при монотерапии метформином, его комбинация с Диабетоном МВ позволяет значительно улучшить гликемический контроль, что свидетельствует об эффективности данной терапии. Ее хорошие переносимость и безопасность подтверждены мнением врачей и пациентов, отсутствием увеличения массы тела и низким риском гипогликемий по результатам НМГ. Ее сопоставление с фиксированной низкодозовой комбинацией метформина и глибенкламида подтвердило современные рекомендации, согласно которым такие ПСМ нового поколения, как Диабетон МВ, имеют явные преимущества перед глибенкламидом, так как они позволяют достичь практически идеального гликемического контроля (рис. 1, 2). У пациентов, не достигших компенсации при монотерапии метформином, данный препарат следует комбинировать с Диабетоном МВ, так как эта комбинация позволяет обеспечить хороший гликемический контроль и удовлетворяет большинству современных требований, предъявляемым к сахароснижающей терапии.

About the authors

A. S Ametov

L. N Bogdanova

References

Supplementary files