Kombinatsiya blokatora renin-angiotenzinovoy sistemy/digidropiridinovogo antagonista kal'tsiya i nefroprotektsiya u patsientov s sakharnym diabetom

Full Text

Для предупреждения/замедления прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) ключевое значение имеет достижение контроля артериального давления (АД). Целевым уровнем АД у пациентов с ХБП III–V стадии является АД<130/80 мм рт. ст., при наличии протеинурии целесообразно достижение более жесткого контроля АД<125/75 мм рт. ст. [1–5]. Для достижения целевого АД могут быть использованы все классы антигипертензивных препаратов, при этом подавляющему большинству пациентов требуется комбинированная терапия. Все пациенты с ХБП должны получать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II – БРАII (уровень доказанности А). ИАПФ и БРАII являются препаратами, для которых доказана способность замедлять прогрессирование ХБП. Все пациенты с ХБП должны получать ИАПФ или БРАII независимо от уровня АД. Диабетическая нефропатия зарегистрирована FDA (Food and Drug Administration) в качестве показания для назначения каптоприла, ирбесартана и лозартана [6]. Результаты исследований с использованием БРАII и их фармакоэкономический анализ показали, что назначение этого класса препаратов пациентам с сахарным диабетом (СД) типа 2, диабетической нефропатией и артериальной гипертензией (АГ) является жизнеспасающим, экономически обоснованным шагом по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией [7]. Существуют данные, поддерживающие назначение БРАII в более высоких дозах, чем традиционно использующиеся для снижения АД, с целью обеспечения максимальной нефропротекции и уменьшения протеинурии у больных СД типа 2 [8]. Так, при сравнении эффектов стандартной (160 мг/сут) и высоких (320 и 640 мг/сут) доз валсартана в отношении экскреции альбумина с мочой у пациентов с АГ и СД типа 2 и суточной экскрецией альбумина с мочой 20–700 мг/мин в течение 30 нед установлено преимущество высоких доз препарата. При использовании валсартана в дозе 640 мг/сут частота восстановления нормоальбуминурии была в 2 раза выше (24%), чем при использовании дозы 160 мг/сут (12%). Высокие дозы валсартана хорошо переносились, дозозависимых нежелательных эффектов, включая гиперкалиемию, зарегистрировано не было. Ранее способность стандартных доз валсартана уменьшать альбуминурию у больных СД была показана в исследованиях MARVAL [9] и SMART [10]. В исследовании the MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) у 332 больных СД типа 2 при одинаковом снижении АД экскреция альбумина в группе валсартана снизилась на 44%, в группе амлодипина – на 8%. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9%) была достоверно больше таковой на фоне приема амлодипина (14,5%). Снижение экскреции альбумина с мочой в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения при использовании дозы 80 мг/сут [9]. В аналогичной группе пациентов японского открытого сравнительного исследования Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32%, а в группе лечения амлодипином – увеличилось на 18% [10]. Доля пациентов, у которых отмечен регресс микроальбуминурии, была достоверно больше в группе валсартана, чем амлодипина. Большинству пациентов с ХБП для достижения контроля АД требуется диуретик (уровень доказанности А). Выбор третьего препарата зависит от наличия сопутствующих состояний и показаний для назначения того или иного класса (уровень доказанности В) [3–5]. Необходимость в многокомпонентной антигипертензивной терапии делает обоснованным назначение фиксированных комбинаций. При этом наиболее распространенным и оправданным вариантом является комбинация блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и тиазидного диуретика. Имеются данные о том, что комбинирование блокатора РААС с тиазидным диуретиком/тиазидоподобным диуретиком усиливает суррогатные органопротективные эффекты первого за счет дальнейшего снижения системного АД, альбуминурии и внутриклубочкового давления [11, 12]. Комбинация блокатор РААС/дигидропиридиновый антагонист кальция и нефропротекция Данные крупных контролируемых исследований в области АГ, которые завершились в последние годы, показали возможность использования при ХБП комбинации блокатора РААС и дигидропиридинового антагониста кальция. Одни из первых данных в этой области были получены в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan), в котором 1513 пациентов с СД типа 2 и диабетической нефропатией наблюдались в течение 3,4 года. Добавление лозартана (50–100 мг/сут) к стандартной антигипертензивной терапии значительно (на 28%) снижало риск развития терминальной почечной недостаточности и на 25% – риск увеличения в 2 раза концентрации креатинина. При этом уровень смертности достоверно не снижался. Дигидропиридиновый антагонист кальция получали 54% больных в начале исследования и 62% – на момент его завершения, диуретик – 58 и 84% соответственно. Частота назначения препаратов этих классов не различалась в группе блокатора РААС и плацебо [13]. В исследовании ASCOT-BPLA, в котором наблюдались пациенты с АГ, относительный риск развития нарушения функции почек на фоне приема блокатора РААС в комбинации с амлодипином был достоверно ниже и составил 0,85 (0,75–0,97) по сравнению с комбинацией β-блокатора и тиазидного диуретика [14]. Однако в упомянутых исследованиях лишь часть пациентов получали комбинацию блокатора РААС и дигидропиридинового антагониста кальция, а режим сравнения не был основан на блокаторе РААС. Почечные исходы в исследовании ACCOMPLISH Прямое сравнение нефропротективных эффектов комбинаций блокатор РААС/дигидропиридиновый антагонист кальция и блокатор РААС/тиазидный диуретик было предпринято при проведении запланированного анализа исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [15]. В этом исследовании сравнивали два режима фиксированной комбинированной терапии, основанные на блокаторе РААС – беназеприл 40 мг/амлодипин 5–10 мг и беназеприл 40 мг/гидрохлоротиазид (ГХТ) 12,5–25 мг – у 11 506 больных АГ высокого риска с определенными показаниями для назначения дигидропиридинового антагониста кальция [у 60% больных имелся СД, у 46% – ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 13% – инсульт в анамнезе, 23,5% перенесли инфаркт миокарда, 11,5% госпитализировались по поводу нестабильной стенокардии]. Протоколом исследования было предусмотрено обязательное повышение дозы ИАПФ от стартовой 20 мг/сут и до 40 мг/сут. В группе пациентов, получавших блокатор РААС/амлодипин, частота первичной точки (комбинации сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) была на 19,6% ниже по сравнению с группой получавших блокатор РААС/тиазидный диуретик (относительный риск – ОР 0,80, 95% доверительный интервал – ДИ 0,72–0,90; p<0,001) [14]. Сравнительный анализ эффектов режимов терапии в отношении почечных исходов был предопределен протоколом исследования. Важно отметить, что статистическая сила исследования была в определенной мере снижена ввиду его досрочного прекращения в связи с достижением достоверных различий по первичной конечной точке. Кроме того, оценка функции почек основывалась преимущественно на динамике креатинина сыворотки, а не скорости клубочковой фильтрации (СКФ). ХБП в данном исследовании была определена как уровень креатинина сыворотки более 106,1 мкмоль/л у женщин и более 114,9 мкмоль/л у мужчин и при включении имелась у 561 пациента из 5744 в группе блокатора РААС/антагониста кальция и у 536 человек из 5762 – в группе блокатора РААС/тиазидного диуретика. Прогрессирование ХБП (первичная конечная точка) определено как удвоение уровня сывороточного креатинина и развитие терминальной почечной недостаточности (расчетная СКФ по MDRD <15 мл/мин/1,73 м2 или потребность в диализе). Кроме того, оценивали частоту комбинации развития ХБП и смертности (общей и сердечно-сосудистой), изменение СКФ, а также прогрессирование ХБП. Исходная СКФ в подгруппах с ХБП составила 45,1±8,8 мл/мин/1,73 м2, уровень креатинина – 139,7±26,5 мл/мин/1,73 м2, отношение альбумин/креатинин в разовой порции утренней мочи – 28,8±70,3 мг/моль. По сравнению с пациентами без ХБП, больные с ХБП чаще были мужчинами (59,8 и 67,2% соответственно; р<0,0001), представителями негроидной расы (11,5 и 19,9%, p<0,0001), чаще старше 75 лет (18 и 32,4%, p<0,0001). Подгруппы пациентов с ХБП, выделенные в зависимости от рандомизированного режима терапии, между собой не различались. Сердечно-сосудистая смертность и общая смертность были выше у пациентов с ХБП, чем без ХБП: соответственно, ОР 1,64, 95% ДИ 1,15–2,34 и ОР 1,70, 95% ДИ 1,33–2,18, p<0, 0001. Целевое АД у пациентов с ХБП составляло менее 130/80 мм рт. ст., частота его достижения – 39,2% в группе блокатора РААС/амлодипина и 37,2% – в группе блокатора РААС/ГХТ (p=0,37). В подгруппе пациентов с ХБП 65 лет и старше уровень АД в группе блокатора РААС/амлодипина (133,1± 16,7/71,2±10,3 мм рт. ст.) был достоверно ниже, чем в группе блокатора РААС/ГХТ (134,4±18,2/73,2±11,3 мм рт. ст., p=0,004). Первичная конечная точка и влияние на СКФ Исходная СКФ в популяции intention-to-treat была сопоставима: в группе блокатора РААС/антагониста кальция 79±21,2 мл/мин/1,73 м2, блокатора РААС/тиазидного диуретика 79,0±21,5 мл/мин/1,73 м2. Снижение СКФ в течение 2,9 года наблюдения было достоверно меньше в группе блокатора РААС/амлодипина (-0,88±15,6 мл/мин/1,73 м2), чем в группе сравнения (-4,22±16,3 мл/мин/1,73 м2; p=0,01). У пациентов с исходной ХБП различия в снижении СКФ носили такой же характер и составили 1,6±12,7 мин/1,73 м2 и -2,3±10,6 мин/1,73 м2; p=0,001). При анализе intention-to-treat в группе получавших комбинацию блокатор РААС/антагонист кальция риск развития ХБП был на 48% ниже, чем в группе блокатор РААС/ГХТ (см. таблицу, рис. 1). В группе пациентов с исходной ХБП частота диабетической нефропатии в группе блокатора РААС/антагониста кальция и блокатора РААС/ГХТ составила 59,7 и 58,1% соответственно. Частота прогрессирования ХБП между группами существенно не различалась и составляла, соответственно, 16 (4,8%) и 17 (5,5%), ОР 0,78, 95% ДИ 0,38–1,56 (p=0,48). Частота комбинации прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистой смертности также существенно не различалась (ОР 0,79, 95% ДИ 0,47–1,34; p=0,39). Таким образом, результаты исследования ACCOMPLISH показали, что использование комбинации блокатор РААС/дигидропиридиновый антагонист кальция может в большей степени замедлять прогрессирование снижения функции почек у больных АГ высокого риска, чем комбинация блокатор РААС/ГХТ. Однако интерпретация результатов исследования ACCOMPLISH в отношении «почечной» первичной конечной точки сопряжена с рядом сложностей. В частности, необходимо учитывать, что первичная конечная точка представлена комбинацией удвоения сывороточного креатинина и потребности в диализе. Удвоение креатинина сыворотки – широко используемый компонент комбинированной почечной конечной точки, поскольку динамика СКФ отражает снижение почечной функции, связанное со структурными изменениями. Удвоение сывороточного креатинина соответствует снижению исходной СКФ на 50%. Однако многие вмешательства – от диеты до приема некоторых лекарственных средств – могут по-разному влиять на СКФ. Например, при начале терапии препарат может изменять СКФ за счет гемодинамических эффектов, а при длительном приеме – за счет влияния на структурное состояние почки. В частности, для блокаторов РААС, особенно ИАПФ, описано гемодинамическое снижение СКФ в начале терапии [17]. Удвоение креатинина сыворотки может отражать как обратимые гемодинамические изменения СКФ, так и структурные изменения почки. Амлодипин при краткосрочном приеме может повышать СКФ, а ГХТ – снижать (особенно при использовании в комбинации с блокатором РААС) [18, 19]. Данные по динамике СКФ в ходе исследования ACCOMPLISH также демонстрируют, что в течение первых недель режим лечения с использованием ГХТ приводил к закономерному отчетливому снижению СКФ, а с использованием амлодипина – к повышению (рис. 2) [20]. В группе блокатора РААС/амлодипина в течение 1-го месяца после рандомизации было отмечено повышение СКФ на 2,7±12,7 мл/мин/1,73 м2 с дальнейшим постепенным снижением при длительном 36-месячном наблюдении на 3,8±16,6 мл/мин/1,73 м2. В группе тиазидного диуретика начальный период лечения сопровождался снижением СКФ. Через 3 мес различия СКФ между группами составили около 5,5 мл/мин/1,73 м2 и увеличились до 7 мл/мин/1,73 м2 в конце исследования. У пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 увеличение СКФ через 1 мес лечения наблюдалось как в группе блокатор РААС/амлодипин, так и в группе блокатор РААС/ГХТ, и было более выраженным на фоне режима с использованием антагониста кальция (5,5±9,9 мл/мин/1,73 м2 против 1,4±9,6 мл/мин/1,73 м2). При длительном наблюдении в обеих группах отмечалось очень медленное снижение СКФ. Различия по сравнению с исходными значениями составили на момент окончания исследования 1,1±12,8 мл/мин/1,73 м2 в группе блокатора РААС/амлодипина и -2,9±11,2 мл/мин/1,73 м2 – в группе сравнения. Для ответа на вопрос, являются ли различия СКФ, отмеченные через 3 года наблюдения, следствием сохранения острого гемодинамического эффекта или отражают различия структурного состояния почки, необходимы дальнейшие исследования, спланированные с этой целью и обладающие достаточной статистической силой. Отношение альбумин/креатинин в разовой порции мочи Пропорция пациентов с альбуминурией была в ACCOMPLISH невелика, что наряду с досрочным прекращением исследования существенно ограничило его статистическую силу при анализе данных по этой вторичной конечной точке. У 446 пациентов без ХБП с исходной альбуминурией более 33,9 мг/моль снижение отношения альбумин/креатинин в группе блокатора РААС/ГХТ составило 63,8%, в группе блокатора РААС/амлодипина – 29,0% (p<0,0001). У 409 пациентов с ХБП снижение отношения альбумин/креатинин также было более выраженным в группе блокатора РААС/тиазидного диуретика (26,8%), в то время как в группе блокатора РААС/амлодипина произошло увеличение показателя на 2,9% (p=0,0001). Среди 2207 пациентов с исходной микроальбуминурией (отношение альбумин/креатинин 3,39-33,9 мг/моль) частота достижения нормоальбуминурии была выше в группе блокатора РААС/ГХТ (68,3%), чем блокатора РААС/амлодипина – 41,7% (p=0,0016). У 585 пациентов с исходной альбуминурией более 33,9 мг/моль пропорция пациентов, достигших нормоальбуминурии, также была достоверно больше среди получавших комбинацию блокатора РААС/ГХТ (89,6% против 49,7%, p=0,0012). Результаты исследования ACCOMPLISH по влиянию двух режимов терапии на альбуминурию согласуются с данными исследования Gauging Albuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension (GUARD) у 332 больных с АГ и СД типа 2 и отношением альбумин/креатинин 2,26–56,5 мг/моль, в котором комбинация беназеприла и ГХТ была более эффективна по сравнению с комбинацией беназеприл/амлодипин в отношении снижения альбуминурии в течение 1 года наблюдения [21]. В исследовании NEPHROS у 158 больных АГ и недиабетическим поражением почек комбинация рамиприла и фелодипина сопровождалась меньшей скоростью прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с группой фелодипина и не отличалась от таковой в группе рамиприла. Ни рамиприл, ни его комбинация с антагонистом кальция не привели к достоверному уменьшению альбуминурии через 2 года наблюдения, в то время как в группе фелодипина отмечено ее увеличение [22]. В то же время имеются данные о том, что добавление дигидропиридинового антагониста кальция к БРАII, а не к ИАПФ может приводить к уменьшению альбуминурии/протеинурии. Так, в исследовании, в которое были включены 70 пациентов с АГ без СД типа 2 и ХБП I–II стадии, получавшие валсартан в течение 12 мес, дополнительное назначение амлодипина или ГХТ сопровождалось дальнейшим снижением АД и сопоставимым уменьшением экскреции альбумина с мочой [23]. В другом исследовании 108 пациентов с АГ, СД типа 2 и ХБП I стадии (протеинурия 1–2 г/сут) были рандомизированы для 12-недельной терапии амлодипином 10 мг, валсартаном 160 мг/сут или их комбинацией. Все режимы терапии приводили к уменьшению суточной протеинурии: в группе амлодипина отмечено снижение с 1560 (600–2800) до 1200 (200–2130) мг/сут, в группе валсартана – с 1560 (780–2700) до 670 (220–2000) мг/сут, в группе валсартан/амлодипин – с 1590 (600– 2800) до 745 (110–2130) мг/сут [24]. Таким образом, полученные данные демонстрируют выраженный антипротеинурический эффект комбинации валсартана и амлодипина, доступной в нашей стране в виде фиксированного препарата Эксфорж (Новартис). Противоречивость данных о влиянии разных блокаторов РААС в комбинации с амлодипином на альбуминурию/протеинурию требует дальнейших исследований. Заключение Предотвращение и замедление прогрессирования ХБП у пациентов с АГ является важнейшей задачей антигипертензивной терапии. Ключевое значение для защиты почки имеет достижение контроля АД, для чего большинству пациентов требуется комбинированная антигипертензивная терапия. В соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов с ХБП блокаторы РААС – ИАПФ и БРАII – должны быть обязательным компонентом терапевтического режима. Фиксированные комбинации блокатора РААС с ГХТ или амлодипином являются обоснованным выбором у этой категории пациентов.

About the authors

Zh. D Kobalava

Yu. V Kotovskaya

References

Supplementary files