Arterial'naya gipertenziya u pozhilykh patsientov: osobennosti patogeneza i podkhodov k lecheniyu. Mesto diuretikov

Full Text

Современная демографическая ситуация, сопровождающаяся прогрессирующим увеличением среднего возраста популяции и увеличивающейся продолжительностью жизни, делает проблему лечения пожилых пациентов все более актуальной. Предпринимающиеся в настоящее время во всем мире, а также в России комплексные усилия по ликвидации негативных демографических тенденций, с одной стороны, направлены на повышение рождаемости, но с другой – предполагают снижение смертности в первую очередь от сердечно-сосудистых причин. В связи с этим актуальность коррекции такого фактора риска сердечно-сосудистых катастроф у пожилых, как артериальная гипертензия (АГ), приобретает не только медицинское, но и социальное звучание. Это предполагает усиление внимания к данной проблеме врачей всех звеньев здравоохранения, наличие четкой позиции экспертов и реальных рекомендаций для практикующих врачей в отношении выявления и лечения АГ у пожилых, достижения целевых уровней артериального давления (АД), назначения оптимальных препаратов для снижения АД. Немаловажным является и то, что большинство пациентов пожилого возраста относятся в нашей стране к так называемой льготной категории граждан, и вопрос о лекарственном обеспечении этих пациентов является во многом задачей государства. Это делает еще более ответственной формулировку позиции национальных рекомендаций по лечению АГ среди пожилых. Так, в Европейских рекомендациях по лечению АГ, когда речь идет об особых категориях пациентов, обсуждается и эта проблема как первостепенная [1]. Более того, в 2007 г. отдельно была оговорена такая рубрика, как больные с признаками когнитивной дисфункции [1], среди которых подавляющее большинство относится именно к контингенту лиц пожилого возраста. Эпидемиология и особенности АГ у пожилых Распространенность АГ у пожилых чрезвычайно высокая и как минимум в 2 раза превышает таковую у лиц в возрасте 40–59 лет [2]. АГ, по современным критериям, имеют 2/3 популяции старше 60 лет, а старше 75 лет – 3/4 [3]. В большой степени это происходит за счет изолированной систолической АГ (ИСАГ). В пожилом возрасте на первый план патогенеза АГ начинают выступать изменение свойств сосудистой стенки крупных артерий, снижение их податливости и повышение жесткости. Это ведет не только к повышению систолического АД (САД), но и к снижению диастолического (ДАД) и росту пульсового АД (ПД), являющегося самостоятельным фактором риска [4]. Смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) у пожилых с АГ в 3 раза выше по сравнению с лицами с нормальным АД такого же возраста [5, 6]. У пожилых пациентов также, как и в общей популяции больных АГ, сохраняется роль гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) как независимого фактора риска, что также отчасти связано с высоким пульсовым АД и его негативным воздействием на миокард [7, 8]. Пожилые больные с АГ, как правило, имеют поражение органов-мишеней в виде нарушений функции почек, немых инфарктов миокарда, транзиторных ишемических атак, болезней периферических артерий, ретинопатии. Это автоматически относит их к группе высокого риска и требует интенсивной терапии с учетом наличия данных органных изменений. Очень часто АГ у пожилых лиц является составной частью метаболического синдрома, что также вносит вклад в повышение риска и характер оптимальной терапии [9]. Патофизиология повышения АД у пожилых Эластические свойства артерий в значительной степени определяются структурой медии. В строении медии аорты и ее крупных ветвей имеется особенность, заключающаяся в тесной связи между эластической мембраной и гладкомышечными клетками, что создает сократительно-эластические элементы, расположенные таким образом, что они развивают максимальное усилие сопротивления в ответ на растяжение сосуда. Абдоминальная аорта содержит больше эластина, чем коллагена, но по мере продвижения по сосудистому дереву баланс быстро смещается в сторону доминирования коллагеновых волокон. При каждой систоле аорта испытывает самое большое напряжение среди всех сосудов и благодаря своей буферной функции гасит пик САД по ходу сосудистого дерева. Эластин является самым стабильным белком человека, а его период полужизни составляет около 40 лет. Несмотря на такую стабильность, на шестом десятке человеческой жизни за счет двух миллиардов выполненных сокращений сердца происходит постепенная фрагментация эластиновых волокон и пластинок, что сопровождается изменениями экстрацеллюлярного матрикса в виде продукции коллагена и отложения кальция. Этот диффузный дегенеративный процесс приводит к повышению жесткости сосудов эластического типа и увеличению ПД [10]. Гемодинамика молодых лиц с АГ характеризуется первоначальным высоким сердечным выбросом (СВ) с последующим развитием стойкого повышения периферического сосудистого сопротивления (ПСС). Напротив, у пожилых лиц с АГ, как правило, имеется нормальный или даже низкий СВ в сочетании с незначительным повышением ПСС и существенным повышением сосудистой жесткости. АГ ведет к повышению жесткости сосудистой стенки за счет как анатомических, так и функциональных причин. У пожилых лиц имеется выраженное повышение жесткости аорты и ее ветвей, вовлекающее также артерии мышечного типа. Основные различия молодых и пожилых пациентов с АГ с точки зрения ее патофизиологии приведены в табл. 1. Данные Фрамингемского исследования свидетельствуют о том, что среди лиц с ИСАГ лишь 40% приобретают ее вследствие имевшейся в более молодом возрасте систолодиастолической АГ. Остальные 60% «приходят» к ИСАГ прямо из группы «высокого нормального» АД [11]. Необходимость снижения АД у пожилых. Проблема целевых значений В целом выгода от лечения АГ в пожилом возрасте бесспорна и доказана большим количеством исследований и их метаанализов. Практически все основные классы антигипертензивных препаратов доказали положительный эффект применения у пожилых, включая β-блокаторы (табл. 2). При этом значимость снижения АД у пожилых в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий велика как ни в одной другой подгруппе, что связано с достаточно высокой частотой этих осложнений у таких пациентов и большим их количеством в ходе проведения исследований. Так, снижение риска инсульта при назначении антигипертензивной терапии у пожилых составляло в разных исследованиях от 37 до 47%. Наиболее крупными исследованиями, предоставившими нам информацию об эффектах терапии на прогноз пожилых пациентов с АГ и ИСАГ, были MRC, EWPHE, SHEP, STOP, STOP-2 [12–15] и др. В них был доказан позитивный эффект диуретиков, антагонистов кальция, β-блокаторов. Последний метаанализ BPLTTC [16] показал, что с точки зрения профилактики инсульта у больных с ИСАГ диуретики и даже β-блокаторы имеют преимущество над ИАПФ. Для всех конечных точек, кроме хронической сердечной недостаточности, снижение АД являлось основным фактором, определяющим улучшение прогноза [17]. Бесспорна необходимость достижения целевых значений АД у пожилых лиц. Однако есть два препятствия. Во-первых, существуют очень большие объективные трудности в достижении этих целевых значений, в первую очередь САД, особенно при ИСАГ. Во-вторых, есть потенциальная опасность низких значений АД, в том числе ДАД. В отношении необходимости введения нижнего безопасного предела снижения АД в основном выступают «за» неврологи, опасающиеся, что при избыточном снижении АД происходит повышение риска развития мозговых осложнений и нарушения ауторегуляции мозгового кровотока. Хорошо известны противоречия между результатами исследования SHEP [18], в котором снижение ДАД менее 70 (и особенно менее 60 мм рт. ст.) сопровождалось повышением риска и связывалось с избыточностью терапии, и исследованием Syst-Eur, в котором даже снижение АД до 55 мм рт. ст. не сопровождалось ухудшением прогноза пациентов [19]. Метаанализ ряда исследований показал, что снижение АД менее 120/60 мм рт. ст. сопровождалось повышением риска, но не доказал причинно-следственную связь между лечением и риском у этих пациентов. В целом в настоящее время считается, что безопасный уровень снижения АД у пожилых еще предстоит уточнить. В современных российских рекомендациях этот предел равен 110/70 мм рт. ст. и определен во многом эмпирически. По-видимому, наиболее рациональное решение этого вопроса – указание на то, что достижение целевых значений рекомендуется при хорошей переносимости этих значений, что отмечается во всех рекомендациях. Аналогично другим группам пациентов лечение АГ у пожилых лиц следует начинать с мероприятий по изменению образа жизни. Уменьшение массы тела и ограничение потребления поваренной соли у этих пациентов имеют особое значение, но ожидаемые результаты соблюдения этих рекомендаций не очень обнадеживают. К сожалению, уменьшение массы тела у пожилых лиц происходит менее успешно, чем в более молодом возрасте. Еще меньшие надежды следует возлагать на увеличение физической активности, что, безусловно, целесообразно у таких пациентов, хотя и несущественно отражается на уровне САД [20]. В Европейских рекомендациях 2007 г. [1] и в обновлении 2009 г. [21] указано на выбор медикаментозной терапии лицам старше 60 лет и достаточно мягко сформулирована позиция. Перечисление препаратов начинается с тиазидовых диуретиков, что во многом обусловлено результатами исследования HYVET, далее следуют антагонисты кальция и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (АТ II), а затем ИАПФ и β-блокаторы. В отношении ИСАГ предпочтение отдается не только тиазидовым диуретикам, антагонистам кальция, но и блокаторам рецепторов к АТ II, хотя и отмечается, что последние не имеют столь большой доказательной базы эффективности у этой категории больных. Диуретики, являвшиеся составной частью терапии в таких основополагающих исследованиях, как SHEP и STOP, подтвердили свои позиции и в ALLHAT [22]. В обновленных рекомендациях 2009 г. также подтверждены прочные позиции диуретиков в лечении лиц пожилого и старческого возраста [21]. При этом следует иметь в виду, что длительное лечение тиазидовыми диуретиками (хлорталидоном и ГХТ), особенно у женщин, может приводить к гипокалиемии и гипонатриемии чаще, чем у более молодых больных [23]. Это делает еще более актуальным применение индапамида, особенно ретардированной формы (Арифон ретард, «Лаборатории Сервье», Франция), для которого менее характерно развитие гипокалиемии. Комбинация блокатора РАС и диуретика остается одной из наиболее рациональных и широко рекомендуемых в лечении пациентов с АГ, в том числе и пожилых [1]. Такая комбинация присутствовала в лечении пожилых во многих исследованиях, однако специального анализа ее прогностических эффектов не проводилось. Комбинация индапамида ретард и периндоприла в исследовании HYVET обеспечила существенное улучшение прогноза при лечении лиц старше 80 лет [24]. Исследование HYVET и его значение в современной тактике лечения пациентов старческого возраста Исследование HYVET [24] стало крупной вехой в решении проблемы сердечно-сосудистой патологии у лиц старческого возраста – в доказательстве необходимости снижения АД в этой возрастной группе. Если его результаты в ближайшее время будут внедрены в практику, то это неизбежно приведет к реальному снижению показателей смертности во многих странах, в том числе и в России. В отличие от многих клинических исследований это исследование было с самого начала независимым от фармацевтических компаний, его идея принадлежала Имперскому колледжу Лондона вместе с Британским фондом сердца, являвшимися его основными спонсорами. Предпосылки проведения исследования Почему было необходимо исследование в такой группе больных? В течение последних лет считалось, что вопрос о необходимости лечения АГ у пациентов старше 80 лет не имеет ответа. Это было связано с тем, что все проводимые ранее исследования не включали пациентов столь пожилого возраста или их незначительное количество не позволяло провести статистического анализа в данной подгруппе. Выполненный метаанализ INDIANA показал, что, несмотря на значимое снижение некоторых промежуточных точек, смертность в этой подгруппе не изменяется на фоне антигипертензивной терапии, что и оставляло до недавнего времени этот вопрос открытым [1]. Действительно, этот метаанализ, основанный на суммации данных исследований EWPHE, SHEP и STOP-2 [25–27], позволил получить обнадеживающие данные по снижению на фоне терапии риска инсульта (на 34%), риска сердечной недостаточности (на 39%), но отсутствие влияния на сердечно-сосудистую смертность и даже некоторое увеличение общей смертности (на 6%) привели к сдержанному отношению к терапии АГ у больных старческого возраста. Таким образом, в 2003 г., когда начиналось исследование HYVET, было явно недостаточно данных о необходимости терапии больных АГ старческого возраста. При этом риск, связанный с повышением АД в этой подгруппе, был очевиден. Эксперты и, соответственно, международные рекомендации в 2003–2007 гг. осторожно относились к началу терапии в этой возрастной группе, ссылаясь на индивидуальный подход, но рекомендовали продолжать начатую ранее эффективную антигипертензивную терапию [28, 29]. В исследовании HYVET все пациенты получали индапамид длительного действия – индапамид ретард 1,5 мг (Арифон ретард, «Лаборатории Сервье», Франция), к которому в последующем при необходимости добавляли периндоприл [24]. Выбор препаратов в данном исследовании был неслучайным. Эффективность диуретиков при лечении пожилых пациентов бесспорна. При этом именно индапамид отличают некоторые преимущества, которые и были учтены при выборе препарата. К ним следует отнести метаболическую нейтральность, доказанный органопротективный эффект, а также большое количество данных клинических исследований по позитивному влиянию на прогноз, в том числе и у пожилых (но более молодых по сравнению с популяцией в HYVET). Среди исследований, ранее выполненных с применением индапамида, одним из наиболее ярких было PROGRESS, которое показало снижение риска повторного инсульта при применении комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на 43% [29]. Это исследование уже много лет обсуждается в литературе и стало ключевым, определившим дальнейшее развитие исследований и широкое применение этой лекарственной комбинации. Высокая вероятность инсультов и большая доля пациентов с уже перенесенными мозговыми катастрофами среди больных старческого возраста сделали актуальным эти данные для такой подгруппы больных. Как уже упоминалось выше, у пожилых пациентов чаще наблюдаются поражения органов-мишеней, в частности ГЛЖ. За последние 20 лет выполнено много исследований в отношении влияния разных препаратов на выраженность ГЛЖ, среди которых одним из наиболее крупных и убедительных по результативности было LIVE [30]. В нем терапия индапамидом ретард оказалась более эффективной в отношении регресса ГЛЖ, чем лечение эналаприлом. Этот кардиопротективный эффект также лег в основу выбора индапамида ретард в качестве препарата 1-го ряда в исследовании HYVET. Второй по значимости проблемой органных поражений у пожилых является хроническая болезнь почек. В этой сфере также имелись данные исследования NESTОR [31], доказавшего уменьшение микроальбуминурии на фоне приема индапамида ретард, в том числе и у пожилых. Высокие риск сахарного диабета и распространенность метаболических расстройств делают актуальным применение у пожилых метаболически нейтральных препаратов, несмотря на не очень большую ожидаемую продолжительность жизни. Хорошая переносимость лечения, частота побочных эффектов имеют решающее значение при лечении пожилых как с позиций сохранения качества жизни, так и с точки зрения обеспечения приверженности терапии. Имевшиеся к 2003 г. данные о более низкой частоте гипокалиемии, отсутствии негативного влияния на глюкозный и липидный обмен по сравнению с классическими тиазидными диуретиками, а также данные о хорошей переносимости лечения индапамидом ретард [22–33] послужили дополнительными аргументами в пользу выбора именно этого препарата для исследования HYVET. Пилотное исследование HYVET Безусловно, начать такое большое исследование без проведения пилотного проекта невозможно. Во-первых, с точки зрения безопасности для начала большого исследования в такой группе необходимо было показать в целом возможность терапии у пациентов старше 80 лет. С точки зрения организации исследования необходимо было оценить его возможность (с включением пациентов такого возраста, их успешным контролем), определить количество больных и примерный эффект лечения, чтобы рассчитать объем выборки для большего проекта и определить его дизайн. Пилотное исследование проводили в 1994–1998 гг. на такой же группе пациентов, но с применением других препаратов (тиазидный диуретик, ИАПФ, отсутствие терапии). Не вдаваясь в детали, можно сказать, что пилотное исследование привело к тому же результату, что и метаанализ предыдущих исследований по лицам старше 80 лет – целесообразность лечения оставалась предметом обсуждения. На каждый случай предупрежденного нефатального инсульта (19/1000/лет) был один случай смерти по другим причинам (20/1000/лет). Однако была показана возможность проведения большого исследования, подтверждена актуальность, а также обоснована целесообразность группы плацебо [34]. Характеристика исследования HYVET The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) – двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Общий объем выборки, рассчитанный для достижения поставленной цели – снижения риска инсульта на 35%, составил 21 тыс. больных, которые должны были наблюдаться 5 лет. Инсульт был выбран как первичная цель исследования (и первичная конечная точка), поскольку именно снижение риска инсульта в этой подгруппе больных было наиболее ожидаемо согласно перечисленным выше данным. Дизайн исследования представлен на рис. 1. После 2 нед вводного плацебо-периода производилась рандомизация на плацебо и индапамид ретард 1,5 мг, к которому в дальнейшем мог быть добавлен периндоприл 2–4 мг. В исследование включали больных с АГ старше 80 лет без верхнего возрастного предела с уровнем САД 160–199 мм рт. ст. и ДАД менее 110 мм рт. ст., что было скорректировано в 2003 г. и позволило включать больных с ИСАГ. В проекте приняли участие 13 стран и 195 центров. Критерии исключения были достаточно многочисленны и в основном включали состояния, при которых лечение имело высокий риск развития осложнений, используемые препараты были противопоказаны или состояния, которые очевидно не позволяли пациенту принять участие в исследовании и успешно его закончить, такие как деменция, невозможность самостоятельно передвигаться и др. Помимо инсультов (исключая транзиторые ишемические атаки) в исследовании оценивали и другие важные конечные точки – поражения сетчатки, сердечную недостаточность, внезапную смерть, инфаркт миокарда, переломы. Как любой крупный современный проект, исследование HYVET включало много подысследований, результаты которых, по-видимому, еще долгие годы будут обсуждаться в литературе. На первое место по значимости среди них, вероятно, следует поставить изучение когнитивной функции, актуальность которой у лиц старческого возраста трудно переоценить. Одновременно проходило исследование, в котором изучали динамику качества жизни, что также будет представлять большой интерес при интерпретации данных исследования. Последнее дополнялось анализом гериатрической шкалы депрессии. Анализ частоты переломов, особенно перелома шейки бедра, также представляется чрезвычайно важным, поскольку позволит ответить на вопрос о безопасности лечения диуретиками больных старческого возраста, имеющих крайне высокий риск переломов. В части центров выполнялось суточное мониторирование АД, которое позволит проанализировать изменение суточных ритмов АД в процессе терапии. Наконец, с учетом особенностей патогенеза АГ в пожилом возрасте с большой ролью, отводимой повышению сосудистой жесткости, важнейшие данные будут получены при анализе свойств сосудистой стенки, что в данном исследовании выполнялось на основании анализа интервала от зубца Q на электрокардиограмме до исчезновения тонов Короткова, что отражает скорость распространения пульсовой волны и, соответственно, жесткость крупных сосудов. Ход исследования и его основные результаты Первый пациент был рандомизирован в феврале 2001 г., тогда как результаты исследования были впервые доложены в апреле 2008 г. и опубликованы в 2008 г. [24]. Был включен 4761 пациент, но рандомизированы лишь 3845. Российские центры принимали активное участие в наборе пациентов, и в целом в Восточной Европе и России было включено намного больше больных, чем в Западной Европе и других зарубежных странах. Активное участие в исследовании принял Китай, в котором также были рандомизированы более 1000 пациентов. Характеристика групп пациентов на момент рандомизации представлена в табл. 3. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и практически по всем клиническим и биохимическим параметрам. Как в любом крупном и длительном исследовании, проводили регулярный промежуточный анализ данных. В 2005 г. такой анализ обосновал решение продолжить исследование по-прежнему протоколу. Последующий анализ был проведен в июле 2007 г. и включил 140 инсультов среди 7399 человеколет наблюдения. Выявлено достоверное снижение риска инсульта на 41% в группе активной терапии и, что явилось неожиданностью, снижение общей смертности на 24%. Эти предварительные данные послужили основанием для досрочного прекращения исследования, что и было сделано 12 октября 2007 г. К этому времени в наблюдаемой популяции произошло еще 13 инсультов и 54 смерти. Динамика АД Через 2 года лечения среднее снижение АД в группе плацебо составило 14,5/6,8 мм рт. ст., а в группе активной терапии – 29,5/12,9 мм рт. ст. Соответственно, значимые различия между группами составили 15,0/6,1 мм рт. ст. Целевого уровня АД достигли 48% больных в группе активной терапии при соответствующем показателе в группе плацебо 19,9% (рис. 2). Конечные точки Несмотря на то что первичной точкой исследования являлся инсульт, на первое место в ряду значимости полученных результатов, без сомнения, следует поставить снижение смертности (рис. 3). Всего в исследовании зарегистрирован 431 смертельный исход. При этом в группе активного лечения отмечено снижение общей смертности на 21% (на 23% смертности от сердечно-сосудистых причин). Такой результат стал в определенной мере сенсацией 2008 г., поскольку ранее ни разу он не был задокументирован ни в одном из исследований в этой группе больных: ни в их метаанализе, ни в пилотном проекте. В определенной мере можно сказать о том, что результат был неожиданным и для тех, кто планировал и проводил исследование, поскольку такое существенное снижение смертности не предполагалось даже по самым оптимистичным оценкам. Что касается инсультов, то по этому критерию исследование также оказалось, бесспорно, крайне успешным. Число смертельных и несмертельных инсультов снизилось на 30% (рис. 4), что означает 11 предотвращенных инсультов на 1000 пролеченных больных в течение 2 лет. Риск фатального инсульта снизился на 39%. Это очень значимое снижение, особенно учитывая высокую долю смертности от инсульта среди лиц старческого возраста. Еще одним выдающимся результатом исследования, заслуживающим внимания, стало снижение на 64% фатальных и нефатальных событий, связанных с сердечной недостаточностью. Преимущества диуретиков в предотвращении сердечной недостаточности обсуждаются уже давно, особенно после результатов исследования ALLHAT. В настоящее время HYVET еще раз подтвердило для нас, что лечение АГ, основанное на диуретике (Арифон ретард), позволяет существенно уменьшить заболеваемость и летальной опосредованной хронической сердечной недостаточностью, распространенность которой у пожилых чрезвычайно высока. Переносимость лечения С точки зрения побочных эффектов терапии, они наблюдались у 448 больных в группе плацебо и 358 в группе активного лечения, что уже отчетливо говорит о хорошей переносимости лечения. В исследовании мониторировался уровень калия, глюкозы, креатинина и мочевой кислоты по понятным причинам. В целом показано, что по этим биохимическим параметрам существенных различий в динамике между группами не было. Заключение В целом наше понимание патофизиологии и оптимального лечения АГ у пожилых в последние годы существенно изменилось. Это связано с переоценкой роли пульсового АД, с получением убедительных данных о необходимости лечения АГ в любом возрасте, с изучением эффектов разных препаратов и их комбинаций. Исследование HYVET – одно из немногих, в котором удалось показать снижение смертности на фоне антигипертензивной терапии, и единственное, в котором это произошло в группе больных старше 80 лет. Вне всякого сомнения, оно стало тем редким исследованием, которое реально и быстро изменило клиническую практику и соответствующие рекомендации по лечению пациентов. Несмотря на то, что принципиально исследование ответило лишь на вопрос о целесообразности назначения терапии как таковой лицам старше 80 лет, использование индапамида ретард в сочетании с ИАПФ внесло вклад в столь позитивные результаты этого исследования. Это могло отразиться на результатах по снижению риска инсульта, где комбинация периндоприла и индапамида ретард уже доказала свои преимущества, на уменьшении проявлений сердечной недостаточности, для которых терапия диуретиками дала оптимальный результат еще в исследовании ALLHAT [15]. Все это отразилось и на снижении смертности. Основные выводы исследования еще долго будут анализироваться по подгруппам и данным подысследований. В настоящее время все эксперты согласны, что, по данным исследования HYVET, лечение АГ у больных старше 80 лет индапамидом ретард 1,5 мг (Арифон ретард) ± периндоприлом 2–4 мг существенно снижает общую смертность, частоту всех инсультов и смертность от инсульта, частоту всех сердечно-сосудистых осложнений, а также число обострений сердечной недостаточности. При этом лечение хорошо переносится и не оказывает существенного влияния на уровень калия и глюкозы. С учетом глобальных демографических тенденций такой подход в ближайшее время может спасти миллионы жизней наших пациентов, так как достигнутое снижение смертности позволяет спасти 25 тыс. жизней на каждый миллион пациентов соответствующего возраста.

About the authors

A. O Konradi

References

Supplementary files