Ozhirenie i giperprolaktinemiya

Abstract

Ожирение – одна из наиболее важных междисциплинарных проблем медицины, так как является одной из основных причин развития сахарного диабета (СД) типа 2, повышения артериального давления и гиперлипидемии, каждое из этих состояний и тем более их сочетание значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Причем наиболее часто эти нарушения встречаются при избыточном отложении жира в абдоминальной области, что приводит к развитию инсулинорезистентности печени и периферических тканей и играет пусковую роль в развитии СД. Поэтому абдоминальный тип ожирения является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД. Безусловно, всем пациентам с избыточной массой тела показаны мероприятия по ее нормализации, поскольку даже небольшое уменьшение количества висцерального жира благоприятно отражается на состоянии здоровья, снижает инсулинорезистентность и вероятность развития новых случаев СД. Для эффективности терапии ожирения и избыточной массы тела вначале необходимо выяснить, есть ли взаимосвязь между появлением избыточной массы тела и имеющейся у пациента патологией. «Классические» эндокринные заболевания, которые могут быть причиной увеличения депонирования жировой ткани, – гипотиреоз, СД типа 2, гиперкортицизм, гипогонадизм, синдром поликистозных яичников и гиперпролактинемия

Full Text

По данным ВОЗ, в настоящее время более 1,7 млрд человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. По прогнозам экспертов, к 2025 г. количество лиц с ожирением увеличится практически в 2 раза [1]. В связи с этим ожирение было названо новой неинфекционной эпидемией. Ожирение – одна из наиболее важных междисциплинарных проблем медицины, так как является одной из основных причин развития сахарного диабета (СД) типа 2, повышения артериального давления и гиперлипидемии, каждое из этих состояний и тем более их сочетание значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Причем наиболее часто эти нарушения встречаются при избыточном отложении жира в абдоминальной области, что приводит к развитию инсулинорезистентности печени и периферических тканей и играет пусковую роль в развитии СД. Поэтому абдоминальный тип ожирения является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД. Безусловно, всем пациентам с избыточной массой тела показаны мероприятия по ее нормализации, поскольку даже небольшое уменьшение количества висцерального жира благоприятно отражается на состоянии здоровья, снижает инсулинорезистентность и вероятность развития новых случаев СД. Для эффективности терапии ожирения и избыточной массы тела вначале необходимо выяснить, есть ли взаимосвязь между появлением избыточной массы тела и имеющейся у пациента патологией. «Классические» эндокринные заболевания, которые могут быть причиной увеличения депонирования жировой ткани, – гипотиреоз, СД типа 2, гиперкортицизм, гипогонадизм, синдром поликистозных яичников и гиперпролактинемия [2]. Гиперпролактинемия Гиперпролактинемия, т.е. повышение уровня пролактина в крови, – биохимический маркер гипоталамо-гипофизарной дисфункции, с которой в клинической практике встречаются эндокринологи, гинекологи, урологи, сексопатологи и психиатры. По данным литературы, в общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин, причем до 80% случаев приходится на женщин в возрасте 25–40 лет [3]. Синдром гиперпролактинемии – сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин; снижением либидо и потенции, бесплодием у мужчин. Данный синдром у женщин и мужчин также называют гиперпролактинемическим гипогонадизмом, а у женщин – синдромом персистирующей галактореи-аменореи. Пролактин – полипептидный гормон, который секретируется в лактотрофах передней доли гипофиза. Уровни пролактина в сыворотке, определяемые радиоиммунологическими методами, не всегда коррелируют с клиническими проявлениями. Это объясняется гетерогенностью циркулирующих в крови форм пролактина. В настоящее время выявлены следующие основные изоформы: мономерный пролактин (молекулярная масса 23 кДа), димерный «Big» пролактин (молекулярная масса 48–56 кДа); полимерный «Big-Big» или макропролактин (молекулярная масса более 100 кДа) и гликозилированная форма пролактина (молекулярная масса 25 кДа). Изоформы пролактина обнаруживаются как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях. «Big» и «Big-Big» пролактин имеют более низкое сродство к рецепторам и обладают небольшой биологической активностью, в отличие от мономерного пролактина с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью. Поэтому, учитывая значительную распространенность феномена макропролактинемии, помимо уровня общего пролактина целесообразно определять содержание макропролактина, в особенности среди пациентов, у которых на фоне мягкого повышения уровня общего пролактина отсутствует либо слабо выражена клиническая картина гиперпролактинемии. Существуют физиологические, фармакологические и патологические причины повышенной секреции пролактина. В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), во второй фазе менструального цикла, во время беременности, у новорожденных в течение первой недели жизни, после приема белковой пищи. Медикаментозно индуцированная гиперпролактинемия наблюдается при приеме эстрогенсодержащих контрацептивов, трициклических антидепрессантов, большинства нейролептиков, противорвотных средств, а также на фоне лечения некоторыми гипотензивными препаратами (резерпин, метилдопа, верапамил) и противоязвенными средствами (циметидин). К патологическим причинам гиперпролактинемии относятся: заболевания гипоталамуса (опухоли, инфильтративные заболевания, артериовенозные пороки, облучение гипоталамической области, повреждение ножки гипофиза), заболевания гипофиза (пролактинома, смешанная СТГ- и ПРЛ-секретирующая аденома, клинически гормонально-неактивная аденома, cиндром «пустого» турецкого седла и др.), а также другие заболевания (первичный гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, хронический простатит, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, недостаточность коры надпочечников, врожденная дисфункция коры надпочечников, опухоли, продуцирующие эстрогены, повреждения грудной клетки: herpes zoster и др.). Пролактин играет важную роль в выживании человека как вида, поскольку обеспечивает не только лактационную функцию, но и влияет на другие важные процессы, в том числе обусловленные его эффектами на метаболизм и репродуктивную систему, формирование пищевого и материнского поведения [4]. Гиперпролактинемия и метаболические нарушения Роль пролактина в регуляции энергетического баланса, жирового и углеводного обмена до конца не выяснена. Данные современной литературы относительно влияния повышенного уровня пролактина на состояние липидного и углеводного обмена человека противоречивы, однако предположить наличие связей между пролактином и метаболизмом жиров и углеводов несложно. Гиперпролактинемия, ведущая к гипоэстрогении, может вызывать изменения липидного спектра, аналогичные нарушениям у здоровых женщин в период менопаузы: увеличение содержания общего холестерина сыворотки крови, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности с одновременным снижением липопротеидов высокой плотности. Показано, что перечисленные нарушения способствуют повышению атерогенности плазмы крови, увеличивают риск развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, ожирения и СД типа 2 у женщин в период менопаузы. В исследовании M.Matsuda и соавт., посвященном изучению влияния хронической гиперпролактинемии на содержание глюкозы и инсулина у мышей, достоверно доказано повышение содержания этих показателей в течение 12 мес наблюдения после искусственно вызванной гиперпролактинемии [5]. Появление избыточной массы тела, а затем и ожирения на фоне длительно существующей гиперпролактинемии – часто встречающаяся ситуация в клинической практике [3]. Увеличение массы тела и прогрессия ожирения наблюдаются у пациентов с гиперпролактинемией и пролактиномами гипофиза в 70–90% случаев, что может свидетельствовать о влиянии гиперпролактинемии на процессы депонирования жировой ткани [6]. В ретроспективном исследовании Y.Greenman и соавт. проанализировали истории болезней пациентов, прооперированных в период с 1989 по 1996 г. по поводу пролактинсекретирующих аденом гипофиза, в качестве группы контроля были взяты пациенты с нефункционирующими аденомами гипофиза. Отмечено преобладание избыточной массы тела и ожирения у пациентов с пролактиномами по сравнению с контрольной группой. В то же время снижение массы тела зарегистрировано у 70% пациентов с пролактиномами после успешного лечения и нормализации уровня пролактина [7]. Пролактин играет существенную роль в стимулировании увеличения массы тела у пациентов, получающих антипсихотические препараты, что является одной из серьезных проблем, ограничивающих возможность применения данной терапии [8]. Долгое время воздействие гиперпролактинемии, особенно опухолевого генеза, на увеличение массы тела описывалось в ряде клинических наблюдений без объяснения механизма возникновения. В течение последних лет появились новые экспериментальные и клинические данные, объясняющие возможные эффекты пролактина, приводящие к увеличению массы тела у пациентов. Пролактин обладает более широким, чем все остальные гипофизарные гормоны, спектром биологических действий, влияет на метаболический гомеостаз, регулируя ключевые ферменты и транспортеры, связанные с глюкозой и метаболизмом липидов во многих органах-мишенях. Действие пролактина обусловлено его связыванием со специфическими рецепторами, представленными во многих органах и тканях – в центральной нервной системе (ЦНС), репродуктивной системе, молочной железе, надпочечниках, почках, печени, эпителии желудка и кишечника, иммунных клетках и костной ткани. В молочной железе во время послеродовой лактации пролактин увеличивает производство молочных белков, лактозы и липидов; в жировой ткани подавляет хранение липидов и секрецию адипоцитокинов, поддерживает рост панкреатических островков и стимулирует секрецию инсулина, способствует развитию инсулинорезистентности [9]. Пролактин увеличивает запасы висцеральной жировой ткани, что было показано в экспериментах на животных. В культуре клеток жировой ткани человека пролактин снижает активность липопротеинлипазы, воздействуя через свои рецепторы. Кроме того, уменьшение активности липопротеинлипазы в жировой ткани, наблюдаемое после бариатрических операций, значительно коррелирует с уменьшением секреции инсулина и пролактина, что предполагает роль гиперинсулинемии и гиперпролактинемии в стимулировании и поддержании избыточной массы тела у человека [10]. Была выдвинута гипотеза, согласно которой секреция пролактина увеличена у людей с алиментарным ожирением. Для того чтобы проверить это предположение и объяснить механизм возникновения, исследователи P.Kok и F.Roelfsema провели ряд клинических наблюдений [11–13]. В первом исследовании они измеряли в течение 24 ч плазменные концентрации пролактина с интервалами в 10 мин у 11 тучных женщин перименопаузального возраста (индекс массы тела – ИМТ 33,3±0,7 кг/м2) и у 10 женщин подобного возраста с нормальной массой тела (ИМТ 21,2±0,6 кг/м2). Количество жировой ткани было определено с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, дополнительно висцеральная жировая ткань была измерена с помощью магнитно-резонансной томографии. Все женщины проходили обследование на ранней фолликулярной стадии менструального цикла. Секреция пролактина была значительно увеличена у женщин с ожирением (р=0,001), пропорционально к их ИМТ (р<0,001). Секреция пролактина была тесно связана с суммарным количеством висцеральной жировой ткани у женщин (р=0,006). Эти результаты показали, что непосредственно сама секреция пролактина значительно увеличена у пациентов с ожирением, достоверно связана со значением ИМТ и количеством висцеральной жировой ткани [11]. Следующим этапом этого исследования было изучение уровня пролактина у женщин с ожирением, после 15% снижения массы тела. Было показано достоверное снижение уровня секреции пролактина в течение суток, однако не достигшее нормальных значений, как и масса тела [12]. Механизмы, которые предположительно привели к снижению уровня пролактина в этом исследовании, были объяснены следующим образом. Секреция пролактина гипофизом находится под тоническим ингибирующим влиянием дофамина, посредством активации дофаминовых рецепторов D2 лактотрофных клеток гипофиза. В более ранних исследованиях показано, что количество рецепторов D2 уменьшено в гипоталамических ядрах тучных крыс Zucker и в стриатуме людей с ожирением. Исследования на крысах показали, что ограничение калорийности пищи увеличивает гипоталамические уровни дофамина и уменьшает связанную с возрастом потерю его центральных рецепторов [13]. Поскольку регуляция секреции пролактина происходит за счет активации рецепторов D2, было высказано предположение, что увеличение секреции пролактина у тучных пациентов может произойти из-за уменьшенной доступности D2-рецепторов в головном мозге. Хотя в этом клиническом исследовании дофаминергическая нейронная деятельность не была оценена непосредственно, возможно, как было показано на моделях животных, именно снижение массы тела увеличивало количество рецепторов D2, что и привело к уменьшению показателей суточной секреции пролактина у пациенток с ожирением [14]. Как альтернативный путь другие оценивавшиеся в данном исследовании физиологически активные вещества, такие как лептин и эстрадиол, возможно, изменили секрецию пролактина после снижения массы тела. Концентрация эстрадиола также была значительной и достоверно снизилась после уменьшения избыточной массы тела. Влияние эстрадиола на секрецию пролактина ранее было показано неоднократно. Однако изменения суточной секреции пролактина в ответ на снижение массы тела не были связаны с уменьшением плазменных концентраций только эстрадиола. Лептин – один из важнейших сигнальных гормонов жировой ткани, который, очевидно, модулирует секрецию пролактина. Секретируемый адипоцитами белой жировой ткани в ЦНС лептин играет более важную роль в регуляции энергетического гомеостаза, чем инсулин. Лептин, проникая через гематоэнцефалический барьер, взаимодействует с рецептором ob-Rb, локализованном в центре насыщения – вентромедиальном ядре гипоталамуса, а также в дугообразном, дорсомедиальном и паравентрикулярном ядрах, и таким образом регулирует пищевое поведение – снижает потребность в пище, подавляет аппетит и увеличивает расход энергии, активируя симпатическую нервную систему. Ожирение у человека связано в первую очередь не с недостатком лептина, а с развитием устойчивости к нему в ЦНС – лептинорезистентности. Устойчивость к эндогенному лептину наблюдается у людей, страдающих ожирением, хотя лептин секретируется в избытке. Несмотря на повышенную концентрацию в плазме крови, лептин в силу ряда причин (таких как повреждение в рецепторной системе, блокада вторичных внутриклеточных мессенджеров) не «работает» в ЦНС и не способен вызвать нормальный клеточный ответ. В результате отсутствует сигнализация в центре насыщения – гипоталамусе. Связь между секрецией пролактина и лептином отмечена в нескольких работах. Известно, что терапия лептином восстанавливает лактацию у лептин-нокаутных мышей Ob/Оb. Действительно, прямой стимулирующий эффект лептина на секрецию пролактина клетками гипофиза наблюдался in vitro и в естественных условиях у крыс. Сокращение концентрации пролактина в течение суток в ответ на снижение массы тела в исследовании у пациенток с ожирением было достоверно связано с уменьшением концентрации лептина в плазме [14]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что пролактин модулирует энергетический баланс у человека через многие механизмы, включая действие в ЦНС, увеличивая количество употребляемой пищи. Важным моментом является сообщение о том, что один из механизмов орексигенных эффектов пролактина – индукция центральной лептинорезистентности и сокращение внутриклеточных сигналов активации рецептора лептина в пределах вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Являются ли они основными ключевыми моментами, на которые воздействует пролактин, чтобы уменьшить эффекты лептина на рацион питания и массу тела, пока не ясно. Однако эти результаты действительно указывают на новый механизм, через который пролактин влияет на энергетический баланс, и в некоторой степени объясняют связь между гиперпролактинемией и расстройствами обмена веществ [15]. Терапия гиперпролактинемии и ожирения Основой терапии ожирения, обусловленного длительно существующей гиперпролактинемией, является патогенетическая терапия, направленная на нормализацию уровня пролактина. Снижение и нормализация уровня пролактина будут способствовать устранению причин, поддерживающих избыточную массу тела у пациента, и способствовать профилактике его прогрессирования, а также, возможно, приведут к некоторому уменьшению массы тела. Дополнительно к патогенетической терапии пациентам с ожирением необходимы рекомендации по изменению калорийности рациона питания и физической нагрузке. Диетические ограничения и снижение массы тела сопровождаются увеличением дофаминергической активности в ЦНС, что, безусловно, свидетельствует о необходимости таких мероприятий. «Золотым стандартом» в лечении больных с патологической гиперпролактинемией является применение агонистов дофамина – основного ингибитора пролактина. В настоящее время существуют три поколения агонистов дофамина. Бромокриптин – наиболее распространенный аналог дофамина I поколения. Несовершенство аналогов дофамина I поколения стало основанием для создания новых агонистов дофамина II (хинаголид) и III поколения (каберголин – Достинекс®). В результате совершенствования препаратов увеличились их селективность, удобство применения и существенно улучшилась переносимость. Достинекс® является оригинальным препаратом каберголина, показавшим высокую эффективность при лечении любых форм гиперпролактинемии у большинства пациентов, в том числе не отвечавших на терапию бромокриптином [16]. Достинекс® (каберголин) – производное эрголина с селективным и пролонгированным действием. Механизм его действия заключается в прямом стимулировании D2-дофаминовых рецепторов. Снижение уровня пролактина в плазме отмечается через 3 ч после приема и сохраняется в течение 7–28 сут у пациентов с гиперпролактинемией. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–4 ч. Вследствие длительного периода полувыведения прием препарата возможен 1 или 2 раза в неделю. Эффективность Достинекса® доказана в многочисленных сравнительных исследованиях с агонистами дофамина более раннего поколения. Результаты исследований показывают, что Достинекс® снижает повышенный уровень пролактина и устраняет проявления гиперпролактинемии более эффективно, чем бромокриптин. Достинекс® нормализует содержание пролактина в крови у 86% пациентов с гиперпролактинемией [17], возобновляет регулярные менструальные циклы у 82% женщин [18], а также восстанавливает фертильность у 80–90% женщин и мужчин, страдающих бесплодием на фоне повышенного уровня пролактина [19, 20]. Клиническая картина гиперпролактинемического состояния не исчерпывается только проявлениями патологии репродуктивной сферы и неврологической симптоматикой, она также связана с разнообразными метаболическими нарушениями: избыточной массой тела и ожирением разной степени, развитием дис- и гиперлипидемий и инсулинорезистентностью. Терапия агонистами дофамина приводит не только к снижению секреции пролактина, нормализации менструальной функции, купированию галактореи и восстановлению фертильности, но и к достоверному уменьшению массы тела, а также к нормализации основных показателей липидного обмена [21, 22]. В отечественном сравнительном исследовании, проведенном проф. В.П.Сметник и соавт., оценивалась эффективность влияния терапии агонистами дофамина – каберголина (Достинекс®), бромокриптина (Парлодел) и хинаголида (Норпролак) на уровень пролактина и массу тела пациентов с гиперпролактинемией (ГП). Исходно прибавка массы тела на фоне ГП отмечалась у 43% пациенток и в среднем она составляла 10,4±1,0 кг. Данные распределения жировой ткани свидетельствовали о преобладании у пациенток с ГП и избыточной массой тела (ИМТ) так называемого центрального (абдоминального) типа ожирения. К концу курса терапии (через 6 мес) наблюдалось достоверное снижение массы тела (в среднем на 2,6 кг у пациенток с пролактиномами гипофиза и на 1,9 кг – у пациенток с неопухолевым генезом ГП) и ИМТ на фоне приема Достинекса®; в то время как у пациенток, получавших Норпролак® и Парлодел®, определялась тенденция к снижению данных показателей (при лечении Парлоделом в среднем на 0,1 кг у пациенток с пролактиномами гипофиза и на 0,6 кг – у пациенток с неопухолевым генезом ГП; при лечении Норпролаком в среднем на 0,2 кг у пациенток с пролактиномами гипофиза и на 1,2 кг – у пациенток с неопухолевым генезом ГП). В данном исследовании было показано, что применение селективного агониста дофамина – Достинекса®, дающего выраженный пролактинингибирующий эффект, приводит к достоверно большему уменьшению массы тела, в отличие от других представителей этого класса. Таким образом, терапия Достинексом® дает возможность полноценной коррекции сопутствующих нарушений у пациентов с гиперпролактинемией, включая такие метаболические нарушения, как избыточная масса тела, что, по-видимому, в дальнейшем может влиять на прогноз и снижение риска развития таких серьезных заболеваний, как сердечно-сосудистые и СД типа 2 [23].