Osobennosti diagnostiki i lecheniya patsientov s sindromom mnozhestvennykh endokrinnykh neoplaziy 1-go tipa

Abstract

Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) – это группа наследственных заболеваний, при которых выявляются опухоли или гиперплазии в двух эндокринных органах и более, имеющие эмбриологическую связь с нейроэктодермальным ростком.Своевременная диагностика и лечение МЭН представляют определенные трудности, поскольку сочетание специфических для поражения каждой эндокринной железы симптомов вносит вариабельность в клиническую картину и течение заболевания.Диагностика синдрома МЭН1 затруднена не только из-за вариабельности сочетания разных клинических проявлений, но и в связи с постепенным вовлечением в процесс эндокринных органов и стертостью, атипичностью симптомов.

Full Text

Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) – это группа наследственных заболеваний, при которых выявляются опухоли или гиперплазии в двух эндокринных органах и более, имеющие эмбриологическую связь с нейроэктодермальным ростком. Морфогенетической основой синдромов МЭН становится мутация в зародышевой полипотентной клетке, являющейся источником АПУД-системы, клетки которой рассредоточены в различных органах и тканях и секретируют регуляторные пептиды, что позволило объединить их в диффузную нейроэндокринную систему. К этой системе принадлежат клетки аденогипофиза, паратиреоциты, С-клетки щитовидной железы, клетки мозгового вещества надпочечников и экстраадреналовой хромаффинной ткани, островков Лангерганса, а также желудочно-кишечного и дыхательного трактов. При опухолях из этих клеток их секреторная активность увеличивается, а титр специфических иммуногистохимических маркеров (нейроспецифическая энолаза, синаптофизин и хромогранин А) напрямую коррелирует с размерами апудом и скоростью пролиферативного процесса в опухолевой ткани. Диагностика МЭН Своевременная диагностика и лечение МЭН представляют определенные трудности, поскольку сочетание специфических для поражения каждой эндокринной железы симптомов вносит вариабельность в клиническую картину и течение заболевания. В основном принято выделять МЭН 1-го (МЭН1) и МЭН 2-го (МЭН2) типов (см. таблицу). Однако множественное опухолевое поражение эндокринных желез встречается и при других тяжелых наследственных состояниях; синдром Гиппеля–Линдау (von Hippel–Lindau, VHL), синдром семейной параганглиомы, синдром Коудена (Cowden), комплекс Карни (Carney) и др. Причины наследственных форм опухолей эндокринных желез, как и поражения нескольких эндокринных желез при синдромах МЭН, являются предметом спора, несмотря на достаточно глубокие исследования в этой области. В последние годы в связи с усовершенствованием молекулярно-генетических и иммуногистохимических методов исследования существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей эндокринных желез, в том числе о роли генетических нарушений в туморогенезе. В локусе 11q13 был определен ген MEN1 – супрессор опухолевого роста. При мутациях в этом гене наблюдается большой спектр доброкачественных и/или злокачественных опухолей (см. таблицу). Синдром МЭН1 характеризуется очень высокой пенетрантностью, которая достигает 99% в возрасте старше 50 лет. Однако, по данным Dreijerink и соавт. [15], пенетрантность данного заболевания, возможно, завышена и пациентов с отсутствием клинических проявлений может оказаться больше, по крайней мере это касается некоторых типов мутаций в гене MEN1 с частичной инактивацией. Подобная гипотеза объясняет также особые «неполные» фенотипы МЭН1 [40]. Известно, что мутации гена MEN1 находят в 10–23% случаев семейного изолированного первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) [36, 62] и в около 1% случаев с семейными изолированными аденомами гипофиза [50, 61]. По данным Human Gene Mutation Database [27], в настоящее время описано более 600 различных геномных мутаций гена MEN1. Большинство таких мутаций является инактивирующим, приводящим к прекращению синтеза или изменению структуры менина и туморогенезу [30]. Вариабельность фенотипа обусловлена случайностью поражения второй аллели гена MEN1 избирательно в отдельных клетках, согласно теории «двух ударов» (мутаций), предложенной Knudson [29]. Из-за этого синдром МЭН1 широко различается по числу органов и систем, вовлеченных в патологический процесс, возрасту начала заболевания и симптомам как внутри, так и между семьями. В различных публикациях приводятся разные варианты частоты встречаемости тех или иных сочетаний поражения эндокринных желез и других органов при синдроме МЭН1, что иногда зависит и от медицинского профиля научного учреждения, публикующего свои результаты. В отделении нейроэндокринологии и остеопатий Эндокринологического научного центра, в котором широко занимаются проблемами опухолей гипофиза и ПГПТ, получены следующие данные. При обследовании у 57 пациентов был выявлен ПГПТ (100%) в сочетании с опухолями других эндокринных желез, наиболее часто – с аденомами гипофиза (71%). У 40% имелись опухоли поджелудочной железы (ПЖ). Кроме того, у 30% пациентов были выявлены опухоли надпочечников. Опухоли другой локализации встречались намного реже [3]. Другой группой исследователей в России были проанализированы данные пациентов с нейроэндокринными опухолями ПЖ, являющимися в 18% (35 пациентов) случаев частью синдрома МЭН1, у которых поражение гипофиза было выявлено в 43%, околощитовидных желез (ОЩЖ) – в 57% и надпочечников – в 20% наблюдений [2]. Диагностика синдрома МЭН1 затруднена не только из-за вариабельности сочетания разных клинических проявлений, но и в связи с постепенным вовлечением в процесс эндокринных органов и стертостью, атипичностью симптомов. Клинические проявления По данным литературы и результатам наших исследований, ПГПТ является наиболее ранним и частым клиническим проявлением синдрома [8]. Однако ПГПТ в рамках МЭН составляет только 2–4% от всех случаев ПГПТ. Если спорадический ПГПТ чаще выявляется после 50 лет, в 3 раза чаще у женщин и обусловлен аденомой или гиперплазией одной ОЩЖ, то при МЭН1 ПГПТ возникает намного раньше (в возрасте 20–25 лет) у обоих полов в равной степени с вовлечением всех четырех, а также нередко и добавочных ОЩЖ [58]. К 50 годам почти все пациенты с МЭН1 имеют опухоли ОЩЖ [8]. Симптомы ПГПТ сходны с таковыми при спорадическом гиперпаратиреозе: нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) до остеопении или остеопороза, усталость, миопатия, пептические язвы, инсипидарный синдром, нейрокогнитивные расстройства, включая депрессию и нарушения сна. ПГПТ в рамках синдрома МЭН1 отличается более мягким течением с умеренным повышением паратгормона и относительно менее выраженным поражением скелета [8, 17]. Более половины наблюдений ПГПТ при МЭН1 протекает бессимптомно, поэтому крайне важна его лабораторная диагностика. Согласно проведенному исследованию при ПГПТ с умеренным повышенным или нормальным уровнем паратиреоидного гормона у пациентов в возрасте до 50 лет в 13 раз увеличивается вероятность наличия синдрома МЭН1 [17]. Также на наличие наследственной природы заболевания может указывать множественная гиперплазия ОЩЖ у лиц моложе 40 лет, вне зависимости от наличия отягощенного семейного анамнеза [34]. Энтеропанкреатические опухоли выявляются у около 60% пациентов с МЭН1, причем некоторые авторы указывают, что на аутопсии эти опухоли встречаются в 100% случаев [13]. Опухоли ПЖ при МЭН1 развиваются на 10 лет раньше, чем спорадические, и почти всегда мультифокальные. Наиболее часто они представлены гастриномами. Около 1/4 всех гастрином приходится на синдром МЭН1 (18–26%) [14]. При этом у 25% пациентов с МЭН1 и синдромом Золлингера–Эллисона отсутствует семейный анамнез язвенной болезни [23], с чем могут быть связаны сложности в своевременном определении наследственной природы заболевания у данных пациентов. Для МЭН1 наиболее типичны множественные мелкие (до 1 см) гастриномы с локализацией в подслизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, часто сочетающиеся с диффузной гиперплазией гастринпродуцирующих клеток вокруг, и реже – в ПЖ с развитием «микроаденоматоза» [5], в отличие от спорадических гастрином, представленных чаще отдельными опухолями ПЖ [38]. Гастриномы при МЭН1 нередко бывают злокачественными. Как минимум в 40% случаев на момент обследования уже имеются метастазы [15, 17]. Гастриномы в ПЖ имеют более агрессивное течение, чем при локализации в двенадцатиперстной кишке, и чаще оказываются злокачественными, особенно при более поздней диагностике и наличии выраженных симптомов их гиперсекреции [55]. Инсулиномы редко встречаются как первое проявление синдрома МЭН1, наблюдаются только у 10% пациентов со спорадическими и наследственными формами гипогликемий. До 90% инсулином имеет диаметр менее 2 см. В отличие от других опухолей ПЖ при МЭН1 инсулиномы часто бывают доброкачественными [19]. Другими активными опухолями являются редко встречающиеся энтеропанкреатические опухоли, секретирующие глюкагон, соматостатин или вазоактивный интестинальный пептид (VIP) [20]. Крайне редко опухоли секретируют гормон роста рилизинг-гормон, АКТГ и др. Глюкагономы обычно выявляются в ходе целенаправленного обследования при подозрении на МЭН или нейроэндокринные опухоли, когда они небольших размеров и протекают асимптомно. Симптоматические глюкагономы имеют тенденцию к избыточному росту и малигнизации [7]. При МЭН1 встречаются и гормонально-неактивные энтеропанкреатические опухоли – до 54%, по данным проспективного исследования Thomas-Marques и соавт. [53]. Кроме того, учитывая пенетрантность гормонально-неактивных опухолей ПЖ 34% среди пациентов в возрасте 50 лет, их можно отнести к наиболее частым энтеропанкреатическим опухолям при МЭН1. Важно отметить, что средняя продолжительность жизни пациентов с МЭН1 и гормонально-неактивными опухолями короче, чем у пациентов без энтеропанкреатических опухолей [57]. Несмотря на это, при небольших размерах (<20 мм) данные опухоли даже при длительном наблюдении не приводили к местному росту и метастазированию в лимфатические узлы или печень [45]. Соматостатиномы при МЭН1 крайне редки и выявляются на этапе метастазирования без локализации первичной опухоли [21]. Третьим по распространенности характерным проявлением МЭН1 являются аденомы гипофиза. Они развиваются у 20–60% пациентов с МЭН1 [14, 22]. Эти данные подтверждены также на моделях трансгенных по Men1 мышей, у которых в 37% развились аденомы гипофиза [12]. Возраст начала развития аденомы гипофиза приходится на второй-четвертый десяток жизни, в детском возрасте появление аденома гипофиза встречается редко. Однако в 10–20% случаев МЭН1 манифестирует аденомой гипофиза [10, 59]. При семейной форме МЭН1 поражение гипофиза возникает чаще, чем при спорадическом МЭН1 (59 и 34% соответственно) [6]. Аденома гипофиза может секретировать различные гормоны: наиболее часто пролактин (60%) [21, 59]. Кроме того, описаны 2 отдельных варианта синдрома МЭН1: МЭН1-Burin в 1980 г. [20] и МЭН1-Tasman в 1996 г. [9], при которых пролактинома является наиболее типичным проявлением. В ряде исследований спорадических и наследственных форм аденом гипофиза также довольно часто встречались соматотропиномы (у 13–23% пациентов с МЭН1) [39, 59]. Dreijerink и соавт. проанализировали данные 33 пациентов с МЭН1, у которых отсутствовали клинические проявления акромегалии, но был измерен уровень инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-1) [15]. При периодическом мониторировании уровня ИРФ-1 его повышение было выявлено у 9% и у 1 пациента также появились клинические признаки акромегалии. Средний возраст постановки диагноза при спорадическом варианте акромегалии составляет около 40–45 лет [15], что не отличается от данных о развитии СТГ-секретирующих аденом при МЭН1 [10, 59]. Однако описан случай аденомы гипофиза смешанной секреции: СТГ- и пролактинпродуцирующей, дебютировавшей у мальчика в 5-летнем возрасте [51]. Реже встречаются гормонально-неактивные (10%) и АКТГ-секретирующие аденомы (5%) [14, 28, 39, 59]. Было описано 3 случая болезни Иценко–Кушинга у детей 11–13 лет, у которых были выявлены наследственные мутации в гене MEN1. При этом авторы отмечают, что клинические проявления гиперкортицизма во всех этих случаях не отличались от спорадических [44]. В ранних исследованиях [47] МЭН1-ассоциированных и спорадических аденом гипофиза не было выявлено никаких различий в возрастно-половой характеристике, размерах опухолей и инвазивности. Несмотря на то что малигнизация не свойственна МЭН1-ассоциированным опухолям гипофиза, следует отметить, что некоторые авторы описывают агрессивное течение гормонально-активных аденом гипофиза у пациентов с МЭН1. Однако эти сведения относятся к случаям поздней диагностики и отсутствия необходимой терапии данных опухолей [6]. Более детально вопросы течения аденом гипофиза с различной секреторной активностью и гормонально-неактивных были рассмотрены в французско-бельгийском многоцентровом исследовании [59]. Большинство аденом гипофиза при МЭН является макроаденомами, около 1/3 имеет инвазивный рост и становится причиной развития головной боли, зрительных нарушений, гипопитуитаризма, компрессии расположенных рядом структур чаще, чем при спорадических аденомах. [59]. Для МЭН-ассоциированных аденом гипофиза характерны более тяжелые проявления всех видов гормональной гиперсекреции, чем при спорадических аденомах. Возможно, менее агрессивное проявление спорадических аденом связанно с меньшим вовлечением гена MEN1 в процесс туморогенеза, тогда как при синдроме МЭН1 изменения в нем являются непосредственно причиной образования опухолей и обусловливают характер их течения [6, 35, 49]. При МЭН1 также выявляют карциноиды передней кишки (тимус, бронхи, желудок, ПЖ, двенадцатиперстная кишка) [23], которые редко секретируют серотонин, кальцитонин, гистамин, АКТГ, гормон роста рилизинг-гормон. Эти опухоли единственные имеют различное гендерное распределение у пациентов с МЭН1: карциноиды тимуса чаще встречаются среди мужчин, чем у женщин [52]; а карциноиды легких – наоборот. Обычно они развиваются после 50 лет и выявляются случайно, так как часто имеет малосимптомное течение. Исключением является карциноид тимуса со склонностью к агрессивному течению и высокой летальностью, особенно среди курящих мужчин [24]. Это позднее проявление МЭН1 бывает представлено опухолью больших размеров, однако иногда на ранних стадиях карциноид тимуса выявляют случайно при снимках грудной клетки или операциях на ОЩЖ. Карциноиды желудка встречаются при МЭН1 в 15%. Описаны также случаи сочетания карциноида желудка и ПГПТ, однако показано, что эти варианты не являются атипичным или неполным проявлением МЭН1 [11]. У пациентов с МЭН1 нередко встречаются аденомы или гиперплазия коры надпочечников [7, 25] и опухолевые поражения щитовидной железы [26]. Возможно, это связано в большей степени с повышенной частотой проведения визуальных исследований у пациентов с МЭН, чем с присущим данному заболеванию повышенным риском [7]. Другие опухоли, такие как доброкачественные ангиофибромы, коллагеномы, подкожные или висцеральные липомы, маточные или пищеводные лейомиомы, менингиомы, спинно-мозговые эпендимомы [4], могут помочь в подтверждении синдрома МЭН1 у пациентов с противоречивыми признаками в основном потому, что подобные опухоли чаще встречаются у пациентов с МЭН1, чем в основной популяции. Таким образом, МЭН1 можно заподозрить у пациентов моложе 30 лет с ПГПТ с вовлечением нескольких ОЩЖ, семейный вариант характерной для МЭН1 опухоли, при рецидиве ПГПТ, с синдромом Золлингера– Эллисона, мультифокальными опухолями ПЖ, двумя и более МЭН-ассоциированными опухолями [8]. Таким пациентам необходимо назначение дополнительных лабораторных анализов и методов топической диагностики опухолей, характерных для МЭН1, а также генетическое подтверждение синдрома МЭН1. Последующий анализ ДНК других членов семьи упрощен исследованием выборочного фрагмента ДНК, мутация в котором является специфической для этого семейства. В ФГУ ЭНЦ 37 пациентам с клиническими проявлениями МЭН1 был проведен молекулярно-генетический анализ гена MEN1. Гетерозиготные мутации выявлены у 22 (60%) пациентов (у 14 с семейной формой МЭН – 7 семей, у 8 со спорадическим синдромом МЭН). Они представлены в виде вставок (n=3), замены нуклеотидов (n=9), из них с образованием стоп-кодонов (n=4) и в виде делеций (n=2). «Горячих точек» мутаций, а также генотип-фенотипических соответствий не найдено, что сходно с данными мировой практики. У 15 из 37 пациентов с клиническими признаками МЭН1 мутации не выявлено, что, возможно, связано с вовлечением других, не связанных с данными генами механизмов туморогенеза. Терапия синдрома МЭН Наиболее сложным и дискутабельным остается вопрос выбора метода лечения опухолей при синдроме МЭН1, требующего, как правило, индивидуального подхода в зависимости от возраста пациента и выраженности клинических проявлений. По данным большинства авторов, у пациентов с МЭН1 операцией выбора при ПГПТ является тотальная паратиреоидэктомия и тимэктомия с аутотрансплантацией паратиреоидной ткани с последующим длительным приемом аналогов витамина D [8, 33, 56]. По зарубежным и нашим данным, менее радикальные операции на ОЩЖ приводят к большому количеству рецидивов, требующих повторных операций, так как для синдрома МЭН характерно развитие гиперплазии ОЩЖ и/или поражение нескольких ОЩЖ [16]. При противопоказаниях к операции или рецидиве заболевания пациентам можно назначать в качестве консервативного лечения ПГПТ и его осложнений кальцимиметики [41]. У пациентов старшего возраста с мягкой формой ПГПТ, проявляющегося остеопенией или остеопорозом без переломов, показано лечение бисфосфонатами или кальцитонином [60]. Лечение аденом гипофиза при МЭН1 такое же, как и при спорадических случаях, и зависит от размера и активности опухоли [39]. Однако, как уже было отмечено, аденомы гипофиза при МЭН1 чаще, чем спорадические, представлены макроаденомами и могут иметь не только более агрессивное течение, но и быть более резистентными к стандартным методам терапии, что также объясняется вовлечением в развитие опухолевого процесса различных для этих двух вариантов аденом гипофиза генов [6, 59]. Так, при среднем сроке наблюдения 11,4 года только в 42% гормоносекретирующих аденом у пациентов с МЭН удалось нормализовать их секрецию (при 90% в случае спорадических аденом) [59]. Было отмечено, что чем меньше размер опухоли на момент начала лечения, тем больше показатели эффективности проводимой терапии. В связи с этим некоторые авторы настоятельно рекомендуют проведение ранней молекулярно-генетической верификации диагноза МЭН1 и регулярного обследования у лиц с выявленной мутацией. В случае хирургического лечения, в том числе эффективного, рекомендуется также продолжить периодическое обследование с целью выявления возможного ее рецидива у пациентов с МЭН1 [8]. В настоящее время не достаточно данных, свидетельствующих о целесообразности раннего радикального подхода в лечении аденом гипофиза при МЭН1. Beckers и соавт. провели сравнительный анализ течения спорадических аденом гипофиза и при МЭН1. В случае АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза в 92% при микроаденоме и в 67% при макроаденоме оперативное лечение приводило к стойкой ремиссии гиперкортицизма у пациентов с МЭН1. А при соматотропиномах транссфеноидальная аденоэктомия была эффективна у 50–70% [6]. В то же время некоторые исследователи склоняются к более консервативному лечению в случае успешного контроля секреции опухоли медикаментозной терапией и при небольших ее размерах [59]. Так, аналоги соматостатина, предложенные в качестве основного медикаментозного метода лечения СТГ-продуцирующих аденом, приводят к нормализации уровня СТГ и ИРФ-1 у более чем 50% [6]. Поражение ПЖ обычно бывает представлено множественными небольшими опухолями, в связи с чем встает вопрос о целесообразности хирургического лечения. В ретроспективном исследовании, в котором проводили анализ хирургического вмешательства при опухолях ПЖ <2 см, Triponez и соавт. показали, что нет преимуществ хирургического лечения по сравнению с консервативным [57]. Однако анализ другой когорты пациентов показал, что раннее выявление и оперативное удаление опухолей являются успешными в лечении опухолей при МЭН1 [57]. Объем операции зависит от секреторной активности и расположения опухоли. При инсулиномах рациональным объемом операции является дистальная панкреатэктомия с энуклеацией всех патологических образований, которые пальпируются или видны при помощи интраоперационного ультразвукового исследования [21]. Дополнительно при гипогликемиях может применяться диазоксид, стрептозоцин и другие цитотоксические препараты для уменьшения симптомов и сокращения объема опухоли [42]. При выявлении гастриномы некоторые авторы предлагают более агрессивный подход, который включает раннее хирургическое вмешательство вне зависимости от размеров опухоли и уровня активности [28, 43, 44]. Другие рекомендуют лечение опухоли только при размерах более 2,5–3 см в диаметре [17, 46]. Основной причиной консервативного подхода является маленький риск отдаленных метастазов при гастриноме менее 2,5–3 см, в то время как резекция ПЖ чревата серьезными осложнениями [17, 29]. Объем операции сводится к дистальной панкреатэктомии, энуклеации образований в головке ПЖ, видимых или пальпируемых, региональной лимфаденэктомии и дуоденотомии с местной резекцией всех опухолей в двенадцатиперстной кишке. Несмотря на то что в большинстве (71%) случаев удаленные эндокринные опухоли ПЖ гормонально-неактивные, такие опухоли часто оказываются злокачественными и метастазируют в лимфатические узлы и печень. В ряде случаев метастазы выявляются уже после хирургического лечения [57]. При неоперабельных злокачественных нейроэндокринных опухолях, после хирургического удаления опухоли с высоким потенциалом злокачественности, отсутствия четкой локализации опухоли, при наличии симптомов ее гиперсекреции рекомендована биотерапия аналогами соматостатина [1]. В симптоматической терапии синдрома Золлингера–Эллисона оказываются эффективными ингибиторы протонной помпы [7]. При нормализации паратиреоидного гормона и уровня кальция после хирургического лечения ПГПТ также может происходить некоторое снижение уровня гастрина и гиперпродукции соляной кислоты [7, 17]. В то же время назначение аналогов соматостатина уменьшает гипергастринемию и рост эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта [14]. Так как гипергастринемия является важным фактором в развитии гиперплазии энтерохромаффиноподобных клеток, возможно, что уменьшение размеров опухоли связано с ингибированием продукции гастрина, а также прямым действием аналогов соматостатина на энтерохромаффиноподобные клетки путем взаимодействия со специфическими соматостатиновыми рецепторами, относящимся к подтипу 2 [47]. Известно, что рецепторы соматостатина экспрессируются не только в аденомах гипофиза и энтеропанкреатических эндокринных клетках. Использование рецепторов соматостатина и его аналогов открыло в последнее десятилетие принципиально новый путь в диагностике, таргетном и комбинированном лечении не только спорадических нейроэндокринных опухолей, но и продемонстрировало определенные возможности в терапии пациентов с МЭН. Так, при лечении 3 пациентов с МЭН1 в течение 6 мес соматостатином отмечено значительное уменьшение размеров гастринпродуцирующих опухолей и их полное исчезновение через год лечения [47]. В зависимости от степени злокачественности нейроэндокринных опухолей по современной классификации G0-G3 (по показателю злокачественного потенциала Ki-67 и другим критериям) требуется назначение высоких доз аналогов соматостатина отдельно или в сочетании с химиотерапией. При лечении аналогами соматостатина (63%) и химиотерапией (27,3%) пациентов с МЭН1 с гастриномами двенадцатиперстной кишки и метастазами у всех удалось стабилизировать состояние в течение всего периода наблюдения (в среднем 6 лет) [37]. В ряде случаев биотерапия также может дополняться иммунотерапией, наиболее часто с использованием интерферона-α [1, 31]. Предполагается, что аналоги соматостатина также могут оказывать влияние на функцию ОЩЖ через соматостатиновые рецепторы, экспрессируемые на паратиреоцитах. Лечение аналогами сандостатина 11 пациентов по поводу гормонально-активных энтеропанкреатических опухолей как компонента МЭН1 в сочетании с ПГПТ в течение 6 мес привело также к нормализации гиперкальциемии и гиперкальциурии в 75 и 62,5% соответственно и значимому снижению уровня ПТГ с нормализацией этого гормона у 2 пациентов [18]. Однако требуются дополнительные исследования для рекомендаций этих препаратов в лечении ПГПТ при МЭН1. По данным литературы, при лечении аналогами сандостатина карциноида кишки и ПЖ в течение 3 мес у 40–96% больных исчезли клинические проявления и снизился уровень хромогранина А [32]. Аналогичные результаты были получены при лечении випом аналогами соматостатина (65%) [43]. При карциноидах различной локализации аналогами соматостатина удается эффективно контролировать продукцию гормонов опухолью и уменьшить проявления карциноидного синдрома, однако при МЭН1 остается высокий риск злокачественной прогрессии этих опухолей, в особенности при карциноиде тимуса [48]. Длительное лечение аналогами соматостатина может приводить к уменьшению карциноидов желудка у пациентов с МЭН1 в основном как результат снижения гипергастринемии. Однако, так как на энтерохромаффиноподобных клетках также имеются специфические соматостатиновые рецепторы, возможно и прямое антипролиферативное действие аналогов соматостатина на клетки опухоли [54]. Таким образом, успехи в молекулярной генетике и биологии привели к разработке и внедрению в клиническую практику новых диагностических технологий и методов терапии нейроэндокринных опухолей, в том числе при синдроме МЭН1, а ранняя диагностика этого заболевания и своевременное применение современных методов лечения позволяют значимо увеличить продолжительность и качество жизни данных пациентов.