Reperfuzionnaya terapiya pri‌‌ ishemicheskom insul'te

Abstract

Ц еребральный инсульт – актуальная медикосоциальная проблема вследствие широкой распространенности, значительной частоты развития, высоких показателей инвалидизации и смертности. Современные подходы к лечению ишемического инсульта (ИИ) включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания с помощью восстановления кровотока в пораженном сосуде. Данные подходы позволяют предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем. В настоящее время частота применения системной (внутривенной) тромболизисной терапии (ТЛТ) в западных странах достигает 2–4%, в отдельных центрах – до 20%. Основными ограничивающими факторами являются позднее обращение пациентов за медицинской помощью и временные задержки при поступлении в стационар, невозможность экстренного выполнения нейровизуализирующих методов исследования, достаточно много противопоказаний. Однако в соответствии с Хельсинборгской декларацией, выполнение системного тромболизиса возможно у 40% больных, госпитализированных в периоде терапевтического окна, что свидетельствует прежде всего об организационных ограничениях для внедрения данного метода.

Full Text

Ц еребральный инсульт – актуальная медикосоциальная проблема вследствие широкой распространенности, значительной частоты развития, высоких показателей инвалидизации и смертности. Современные подходы к лечению ишемического инсульта (ИИ) включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания с помощью восстановления кровотока в пораженном сосуде. Данные подходы позволяют предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем. В настоящее время частота применения системной (внутривенной) тромболизисной терапии (ТЛТ) в западных странах достигает 2–4%, в отдельных центрах – до 20% [1, 2]. Основными ограничивающими факторами являются позднее обращение пациентов за медицинской помощью и временные задержки при поступлении в стационар, невозможность экстренного выполнения нейровизуализирующих методов исследования, достаточно много противопоказаний [3–7]. Однако в соответствии с Хельсинборгской декларацией [8], выполнение системного тромболизиса возможно у 40% больных, госпитализированных в периоде терапевтического окна, что свидетельствует прежде всего об организационных ограничениях для внедрения данного метода. Доказательная база Впервые эффективность тромболизиса при инсульте была доказана в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования NINDS (NINDS rt-PA Stroke Study Group, 1995), в которое было включено 624 пациента с острым ИИ [9]. Результаты данного исследования позволили Инспекции по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США одобрить системную ТЛТ с помощью rt-PA (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) в качестве метода лечения ИИ. В исследовании ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III) изучались безопасность и эффективность внутривенного тромболизиса во временном интервале от 3 до 4,5 ч от начала развития инсульта [10]. Как показали результаты исследования, применение rt-PA в данном диапазоне времени может быть безопасно и эффективно. Результаты именно ECASS III позволили внести коррективы в международные рекомендации и в настоящее время системная ТЛТ с использованием rt-PA является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 ч от начала развития симптоматики (класс доказательности 1, уровень А в рекомендациях Европейской инсультной организации – ESO, класс доказательности 1, уровень В в рекомендациях Американской инсультной ассоциации – ASA) [11, 12]. Тромболизис при ишемическом инсульте В Российской Федерации основным документом, регламентирующим проведение ТЛТ, является разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии – ФС №2008/169 от 1 августа 2008 г., согласно которому проведение тромболизиса показано в течение первых 3-х часов от начала заболевания. Для проведения тромболизиса при ИИ в настоящее время используется препарат rt-PA (алтеплаза), применение которого показано в течение первых 3-х часов от начала развития заболевания больным в возрасте от 18 до 80 лет. При системной ТЛТ алтеплаза вводится в дозе 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза 90 мг), 10% всей дозы для пациента вводятся в виде болюса внутривенно струйно в течение 1 мин, оставшаяся доза вводится внутривенно капельно в течение 1 ч [9]. ТЛТ противопоказана при позднем начале лечения (более 3-х часов от момента появления первых симптомов инсульта); признаках внутричерепного кровоизлияния; малом неврологическим дефиците или значительном клиническом улучшении перед началом тромболизиса, а также при тяжелом инсульте; при уровне систолического артериального давления (АД) выше 185 мм рт. ст. и/или диастолического АД выше 105 мм рт. ст.; после оперативных вмешательств на головном и спинном мозге; при любых состояниях с высоким риском геморрагий (эндокардит, панкреатит, язвенная болезнь, эрозии органов желудочно-кишечного тракта) [9]. Тромболизис при ИИ должен проводиться только в стационарах скорой медицинской помощи, в условиях блока интенсивной терапии и реанимации, при обязательном наличии в структуре стационара круглосуточных служб нейровизуализации (компьютерной – КТ или высокопольной магнитно-резонансной томографии – МРТ) и лабораторной диагностики. Тромболизис может проводиться лишь после исключения геморрагического характера поражения мозга. При проведении тромболизиса чрезвычайно важен мониторинг основных жизненно важных функций в течение как минимум 24–36 ч: уровня АД, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела, уровня сатурации кислорода. Во время процедуры ТЛТ необходимо контролировать динамику неврологического статуса каждые 15 мин, после окончания – каждый час, наиболее оптимальным является использование формализованных шкал для оценки неврологического дефицита. В течение первых суток после проведения тромболизиса не рекомендуется применять прямые антикоагулянты (гепарин) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота), вопрос об их назначении следует рассмотреть после проведения повторного КТ-исследования через 24–36 ч, которое позволит исключить геморрагическую трансформацию (ГТ) инфаркта мозга. Если во время или после проведения ТЛТ у больного наблюдается появление менингеальных и общемозговых симптомов, значительно усиливается очаговая неврологическая симптоматика, что может свидетельствовать о развитии геморрагических осложнений, необходимо остановить введение алтеплазы и начать введение свежезамороженной плазмы. При возникновении локальных геморрагий (из мест инъекций или десен) прекращения процедуры тромболизиса не требуется. В Российской Федерации ТЛТ при ИИ впервые была внедрена в клинике Научно-исследовательского института цереброваскулярной патологии и инсульта ГОУ ВПО РГМУ Росздрава в 2005–2006 гг. [13, 14]. В соответствии с постановлениями Правительства Российской Федерации, в нашей стране начата реализация комплекса мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями. В составе региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений созданы подразделения для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК). В рамках указанных мероприятий в отделениях для лечения пациентов с ОНМК внедряются современные методы диагностики, лечения, реабилитации и вторичной профилактики инсульта, в том числе ТЛТ. Клиническое исследование Нами было проведено изучение безопасности и эффективности ТЛТ при ИИ в клинической практике в Российской Федерации путем анкетирования центров, созданных в рамках комплекса мероприятий и направленных на совершенствование медицинской помощи больным сосудистыми заболеваниями, а также работающих вне данной программы. Информация о 691 пациенте, которым выполнялась ТЛТ, была получена из 48 лечебных учреждений, 35 (72,9%) из которых созданы в рамках комплекса указанных мероприятий. Основные характеристики лиц, включенных в исследование, представлены в таблице 1. Средний возраст больных составил 61,8±10,9 года (от 21 до 83 лет), мужчин – 442 (63,9%), женщин – 249 (36,1%). Средний балл по шкале NIH (National Institutes of Health) при поступлении составлял 14,1±5,3 балла, что свидетельствует о достаточно выраженной степени тяжести неврологического дефицита, и колебался от 3 до 26 баллов. У 625 (90,4%) больных выполнялась системная ТЛТ, в 38 (5,5%) случаях – селективный тромболизис и в 28 (4,1%) случаях отмечались комбинации данных методик (системная + селективная или селективная + тромбоэмболэктомия). Для больных, которым проводился системный тромболизис, было характерно наличие менее выраженного неврологического дефицита при поступлении (14,1±5,2 балла) по сравнению с группой лиц, которым проводилось лечение с использованием эндоваскулярных методик (15,8±5,3 балла, p=0,023). Показатель 30-дневной летальности составил 118 (17,1%) человек, через 3 мес было зарегистрировано 126 (18,2%) летальных исходов. Для группы умерших пациентов была характерна более выраженная степень неврологического дефицита при поступлении (средний балл по шкале NIH составил 16,7±4,7) по сравнению с выжившими больными (13,1±5,3 балла по шкале NIH, p<0,001), а также более частым наличием ранних КТ-признаков очага ишемического поражения головного мозга – (63,9% против 42,9%, p=0,005). В данной группе отмечалась тенденция к большему показателю среднего возраста (63,2±10,2 года, у выживших – 60,9±11,1 года), а также к более продолжительным показателям времени от начала заболевания до поступления в стационар (100,9±53,7 и 90,3±48,1 мин соответственно) и времени «от двери до иглы» (65,4±37,6 и 60,6±28,6 мин соответственно). В большинстве случаев – 526 (76,2%) человек – не наблюдалось формирования ГТ при повторном КТ-исследовании, через 24 ч после проведения фибринолитической терапии ее развитие (как симптомной, так и бессимптомной) отмечалось у 165 (23,8%) больных. В группе пациентов с формированием ГТ у 86 (12,5%) пациентов наблюдалось формирование ГТ по типу геморрагического инфаркта (ГИ) 1-го типа, у 34 (4,8%) больных – ГИ 2-го типа, в 16 (2,3%) случаях – по типу паренхиматозной гематомы (ПГ) 1-го типа, у 25 (3,6%) человек с ПГ 2-го типа и у 4 (0,6%) – ПГ на отдалении от очага ишемического повреждения головного мозга. Симптомная ГТ, связанная с клиническим ухудшением и сопровождавшаяся увеличением балла по шкале NIH на 4 и более, была диагностирована у 43 (6,2%) человек. Таким образом, у 122 (17,6%) больных внутричерепные геморрагии были бессимптомными и выявлялись только при выполнении последующей нейровизуализации. У пациентов с диагностированной ГТ любого типа отмечался более высокий уровень 30дневной летальности (26,3%) по сравнению с пациентами без развития геморрагических осложнений (8,1%, p<0,05). Однако при анализе летальности в зависимости от типа ГТ было выявлено, что группа лиц с ГИ по данному показателю достоверно не отличается от больных без формирования ГТ, тогда как среди пациентов с ПГ отмечалось более частое развитие летальных исходов (47,5%, p<0,01) по сравнению с пациентами с ГИ и группой пациентов без ГТ. Для группы пациентов с ГТ были характерны более выраженный неврологический дефицит в дебюте заболевания (16,3±5,1 балла по шкале NIH против 13,6±5,2 балла, p=0,001), а также более продолжительные показатели времени от начала заболевания до поступления в стационар (100,4±54,1 мин против 89,9±46,7 мин, p=0,018) и времени «от двери до иглы» (66,6±37,1 мин против 57,5±27,7 мин, p=0,008) по сравнению с группой лиц без развития ГТ очага поражения. Достоверно чаще наблюдалось развитие ГТ у больных с кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта (36,7% случаев, p<0,001 по сравнению с другими патогенетическими вариантами). Регресс неврологического дефицита к концу первых суток заболевания, сопровождавшийся уменьшением суммарного балла по шкале NIH, был выявлен у 518 (74,9%) человек. Значительное клиническое улучшение, определяемое по уменьшению балла по NIH не более 4 через 24 ч от начала заболевания, отмечалось у 357 (51,6%) больных, причем в 30 (4,3%) случаях наблюдался полный регресс неврологического дефицита до 0 баллов по данной шкале. Не выявлено различий по степени и скорости регресса неврологического дефицита между группами больных с разными патогенетическими вариантами. У 96 (13,9%) пациентов тромболизис был неэффективен. Через 3 мес от начала заболевания хорошая степень функционального восстановления (0 или 1 балл по модифицированной шкале Рэнкина) отмечалась у 336 (48,6%) пациентов, что свидетельствовало о полной независимости от окружающих в быту. Удовлетворительный исход (2 или 3 балла) был зафиксирован у 132 (19,1%) человек и в 97 (14%) случаях выявлено плохое восстановление нарушенных неврологических функций (4 или 5 баллов). Результаты и обсуждение Данные относительно безопасности и эффективности тромболизиса при ИИ, полученные в ходе анкетирования, в целом были сопоставимы с результатами как крупных многоцентровых рандомизированных исследований, так и с результатами внедрения ТЛТ в клиническую практику за рубежом. Уровень 3-месячной летальности (18,2%) в нашем исследовании был несколько выше, чем в исследовании ECASS III и регистре SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) (11,3 и 7,7%, соответственно, табл. 2). Возможно, подобные различия можно объяснить исходно более тяжелым неврологическим дефицитом у больных в нашем исследовании, что не могло не отразиться на уровне летальности (14,1 балла по шкале инсульта NIH по сравнению с 10,7 балла в исследовании ECASS III и 12 баллов – в SITS-MOST). Косвенным образом это подтверждается сходными с нашими данными исследования NINDS, в котором уровень летальности через 3 мес был зарегистрирован на уровне 17%, а суммарный балл по шкале NIH при поступлении составил 14. Частота развития ГТ, в том числе и сопровождавшейся клиническим ухудшением, согласно нашим данным (6,2%) была сопоставимой с результатами исследований NINDS (6,4%) и несколько превышала аналогичный показатель в исследовании ECASS III (2,4%) и регистре SITS-MOST (1,7%), что также объяснимо более тяжелым исходным неврологическим дефицитом, о чем упоминалось выше. Заключение Таким образом, результаты впервые проведенного в нашей стране исследования показали безопасность и эффективность метода ТЛТ при ИИ, что должно способствовать большему ее внедрению в широкую клиническую практику. Таблица 1. Основные результаты анкетирования, полученные в ходе исследования ПоказательДанные анкетирования Пол: 442 (63,9%) – мужской – женский249 (36,1%) Средний возраст, годы61,8±10,9 Средний балл по шкале инсульта NIH при поступлении14,1±5,3 Патогенетический вариант инсульта по критериям TOAST: 389 (56,4%) – атеротромботический – кардиоэмболический161 (23,1%) – лакунарный19 (2,8%) – другой этиологии3 (0,4%) – неустановленной этиологии119 (17,2%) Наличие ранних признаков инфаркта мозга при КТ-исследовании367 (53,1%) Тип ТЛТ: 625 (90,4%) – системная внутриартериальная38 (5,5%) – комбинированная28 (4,1%) Летальность через 3 мес126 (18,2%) Частота ГТ165 (23,8%) Частота симптомной ГТ43 (6,2%) Степень функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина через 3 мес: 336 (48,6%) – хорошая (0–1 балл) – удовлетворительная (2–3 балла)132 (19,1%) – неудовлетворительная (4–5 баллов)97 (14%) Среднее время от «двери до иглы», мин59,6±29,8 Среднее время от начала заболевания до поступления в стационар, мин101,4±54,9 Таблица 2. Сравнение результатов настоящего исследования с результатами наиболее крупных исследований тромболизиса при ИИ (NINDS, ECASS I, II, III, ATLANTIS, SITS-MOST) Исследование Количество пациентов, включенных в исследование Частота симптомной ГТ Летальность через 3 месХорошее функциональное восстановление через 3 мес Результаты настоящего исследования 691 6,2% 18,2% 48,6% NINDS (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в первые 3 ч от начала заболевания) 624 – rt-PA,312 – плацебо rt-PA – 6,4%,плацебо – 0,6% (р<0,001) rt-PA – 17%,плацебо – 21% (р=0,3) rt-PA: ОШ* 1,7 (95% ДИ**1,2–2,6; р=0,008) ECASS I (rt-PA в дозе 1,1 мг/кг в первые 6 ч от начала заболевания) 620, rt-PA – 313,плацебо – 307 rt-PA – 6,1%,плацебо – 4,0% rt-PA – 22,4%,плацебо – 15,8% (р>0,05) Данные не представлены ECASS II (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в первые 6 ч от начала заболевания) 800, rt-PA – 409,плацебо – 391 rt-PA – 8,8%,плацебо – 3,4% (р=0,001) rt-PA – 10,5%,плацебо – 10,7% (р>0,05) rt-PA – 40,3%,плацебо –36,6% (р=0,28) ATLANTIS (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в первые 5 ч от начала заболевания) 547, rt-PA – 272,плацебо 275 rt-PA – 7,0%,плацебо – 1,1% (р<0,001) rt-PA – 11,0%,плацебо – 6,9% (р=0,09) rt-PA – 34%,плацебо – 32%, (р=0,65) ECASS III (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в период от 3,0 до 4,5 ч от начала заболевания) 821, rt-PA 418плацебо 403 rt-PA – 2,4%,плацебо – 0,2% (р=0,008) rt-PA – 7,7%,плацебо – 8,4% (р=0,68) rt-PA – 52,4%,плацебо – 45,2%, (р=0,04) SITS-MOST64831,7%11,3%54,8% Примечание. *ОШ – отношение шансов; **ДИ – доверительный интервал.