Терапия острых болевых синдромов

Аннотация

Проблема боли занимает одно из ведущих мест в современной медицине и является предметом мультидисциплинарных исследований. В настоящее время она переживает период интенсивного изучения с точки зрения как понимания механизмов ее формирования, так и терапевтических подходов и к ее коррекции. Понятно, что боль не только симптом большинства заболеваний, но и сложный психофизиологический феномен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмоций, моторных, вегетативных и гуморальных проявлений.Возникновение боли обусловлено сложным взаимодействием периферических и центральных нейрофизиологических механизмов конвергенции, суммации, соотношения ноцицептивных и антиноцицептивных афферентных сигналов, происходящих на различных уровнях центральной нервной системы.В нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между ноцицептивной и антиноцицептивной системами, которое нарушается либо за счет дополнительной активации ноцицептивной системы, либо недостаточной функции антиноцицептивной системы. Эти взаимоотношения могут изменяться в зависимости от характера и глубины периферического тканевого повреждения, приобретая возможность их рубрикации.

Полный текст

П роблема боли занимает одно из ведущих мест в современной медицине и является предметом мультидисциплинарных исследований. В настоящее время она переживает период интенсивного изучения с точки зрения как понимания механизмов ее формирования, так и терапевтических подходов и к ее коррекции. Понятно, что боль не только симптом большинства заболеваний, но и сложный психофизиологический феномен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмоций, моторных, вегетативных и гуморальных проявлений. Боль Возникновение боли обусловлено сложным взаимодействием периферических и центральных нейрофизиологических механизмов конвергенции, суммации, соотношения ноцицептивных и антиноцицептивных афферентных сигналов, происходящих на различных уровнях центральной нервной системы. В нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между ноцицептивной и антиноцицептивной системами, которое нарушается либо за счет дополнительной активации ноцицептивной системы, либо недостаточной функции антиноцицептивной системы. Эти взаимоотношения могут изменяться в зависимости от характера и глубины периферического тканевого повреждения, приобретая возможность их рубрикации с точки зрения временной характеристики на: острую боль – необходимый биологический приспособительный сигнал о возможном (в случае наличия болевого опыта), начинающемся или уже произошедшем повреждении. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определенными болевыми раздражениями поверхностных или глубоких тканей и внутренних органов или нарушением функции гладкой мускулатуры внутренних органов без повреждения тканей; хроническую боль – состояние, практически всегда требующее медицинского пособия и характеризующееся возможностью существования ощущения боли, продолжающегося после периода заживления поврежденных тканей. Если острая боль всегда симптом, то хроническая боль может становиться по существу самостоятельной болезнью. Понятно, что адекватная терапия острой боли может предотвратить ее хронизацию, кроме редких случаев, когда хронизация болевого синдрома становится частью структуры личности и отражает одну из патологических форм адаптации. В основе временнóй трансформации боли от острой к хронической лежат определенные патофизиологические механизмы, развитию которых должна препятствовать адекватная терапия острого периода. Общие принципы терапии болевых синдромов предусматривают определение и устранение источника или причины, вызвавшей боль, определение степени вовлечения различных отделов нервной системы в формирование болевого ощущения и снятие или подавление самой боли. С этой целью проводят клиническую оценку состояния нейрофизиологических, патофизиологических и психологических компонентов боли с последующим воздействием на все уровни организации этой системы: устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей; воздействие на периферические компоненты боли – соматические (устранение воспаления, отека и др.) и нейрохимические стимуляторы болевых рецепторов; торможение проведения болевой импульсации по периферическим нервам; воздействие на процессы, происходящие в задних рогах спинного мозга; активацию нисходящих ингибирующих воздействий; воздействие на психологические и эмоциональные компоненты боли. Совокупное влияние на все уровни организации болевой системы в терапии боли как симптома, независимо от ее происхождения, практически невозможно из-за риска полипрагмазии и понимания того, что в каждом конкретном случае вовлечение периферических и центральных механизмов различается. С точки зрения патофизиологической последовательности и глубины таких изменений выделяют ноцицептивную, невропатическую и психогенную боль. Есть основания полагать, что формирование типов боли, достигающих психогенного варианта, последовательно проходит перечисленные этапы, длительность, глубина и проявления которых в каждом конкретном случае значительно варьируют. Поэтому во всех случаях целесообразно основной акцент делать на терапию острой боли. Скорость развития и специфичность такой клинической картины острой боли определяются длительностью влияния травмирующего агента на психическую и соматическую сферы, уровнем и объемом вовлечения в процессы передачи боли различных соматических и/или висцеральных структур, конституциональных особенностей, различий в соответствующем двигательном поведении. Разные пациенты по-разному ощущают боль, вызванную одними и теми же определенными повреждениями. Эти отличия частично являются результатом генетических различий между людьми, но могут объясняться и психофизиологическими модулирующими факторами. Психология боли Психологические факторы часто играют наиболее важную роль в субъективных реакциях пациента, преувеличении или преуменьшении ее значимости. Эти факторы включают чувства страха и тревоги, степень самоконтроля пациентом боли и болезни, психосоциальной изоляции и бездействия, качество социальной поддержки и знание пациентом признаков реакций на боль, причин, ее вызвавших, ее значение и последствия. Кроме того, определенную роль могут играть депрессивные реакции, особенно если боль наступает эпизодически, как результат протекающего хронического заболевания. За исключением профилактики боли врачу практически всегда приходится иметь дело с развившимися проявлениями боли – эмоциями и болевым поведением. Это означает, что эффективность диагностики (и соответственно, вмешательства) определяется не только умением выявлять этиопатогенетические механизмы соматического (или психического) состояния, сопровождающегося или проявляющегося болью, но и умением увидеть за этими проявлениями проблемы ограничения или изменения привычной жизни пациента. Учитывая это, диагноз и выбор адекватного терапевтического подхода к лечению боли остаются вне поля глобальной стандартизации и становятся показателями индивидуальных способностей врача как клинициста. Кардинальной ошибкой в лечении боли является сведение всех терапевтических альтернатив к приему анальгетика. Это относится к лечению всех без исключения «амбулаторных» болевых синдромов, таких как головная и поясничная боли, абдоминалгия, кардиалгия (стенокардия) и даже герпетическая невралгия, тригеминалгия, ожоговая боль. Как это ни парадоксально, но врачи очень часто забывают, что лечение (самолечение) любой боли начинается с нефармакологической коррекции состояния. При этом способы самолечения, по-видимому, традиционны и специфичны для каждой семьи. Анамнестическое исследование этих подходов может дать много диагностической информации и предопределить выбор возможного терапевтического направления, в первую очередь, психологической коррекции, психологической адаптации (и иных стресс-купирующих мероприятий). В ходе лечения вне зависимости от сознания пациента или врача всегда присутствуют опосредующие психологические факторы. Они могут быть пpоигноpиpованы несмотря на то, что их действие на процесс купирования боли может быть весьма значительным и ими можно с успехом управлять, чтобы добиться максимального эффекта. Наиболее широко используемые методы, начиная с внимательного выслушивания жалоб, позволяют увеличить чувство контроля пациента, обеспечивают психологическую поддержку, помогают больному расслабиться или видоизменить познавательную активность. Несмотря на то, что существуют достаточно эффективные немедикаментозные подходы к обезболиванию, оптимальный подход предусматривает медикаментозную терапию в качестве основного лечебного фактора. Однако при этом следует признать, что в таком случае основной задачей становится избавление пациентов от боли с минимальными побочными эффектами, вызываемыми приемом препаратов. Медикаментозная терапия Лечебные мероприятия по купированию острой боли прежде всего должны учитывать выраженность болевого синдрома и его витальную значимость для состояния пациента. Следовательно, основной целью должно стать быстрое и надежное достижение терапевтического эффекта. Учитывая потенциально короткую продолжительность лечения и вполне определенную мишень воздействия, выбор лекарственного средства должен всегда базироваться, в первую очередь, на гарантиях терапевтического эффекта. В тоже время, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, лекарственная терапия боли, характеризующейся тенденцией к хронизации, должна проводиться этапно, в соответствии с тем, насколько выражено страдание пациента и насколько оно влияет на его качество жизни. В связи с этим постановка рациональной фармакотерапии боли подразумевает использование потенциальной анальгетической возможности отдельных лекарственных средств, либо возможность поэтапного расширения терапевтической активности. Разнообразные вспомогательные препараты, так называемые адъюванты, ко-анальгетики (миорелаксанты, антиконвульсанты, антидепрессанты) могут быть использованы в лечении различных видов боли, при которых обычные анальгетики проявляют слабую или частичную эффективность. Эти препараты могут применяться на любой стадии. Предпочтение должно отдаваться оральному введению препарата, поскольку это наиболее простой, эффективный и наименее болезненный путь введения для большинства пациентов. Ректальное, подкожное и внутривенное введение практически всегда служат альтернативой оральному применению. В то же время следует исходить из существующих данных метаанализов исследований по сравнительной анальгетической активности существующих лекарственных средств, которые показывают, что популярность далеко не всегда может быть ассоциирована с лучшей противоболевой активностью [6]. Подходы к лечению острого болевого синдрома включают перечень препаратов от простых или комбинированных анальгетиков до оперативного вмешательства. Анальгетиками первого ряда в этом перечне являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). К анальгетикам второго ряда относят миорелаксанты, антидепрессанты, антиконвульсанты и др. [9]. НПВП относятся к числу наиболее часто применяемых в практической медицине лекарственных препаратов. Известно также, что препараты этой группы регулярно используют в своей работе более 80% врачей различных специальностей [8]. НПВП представляют собой гетерогенную группу, в которую входит не менее 100 веществ, относящихся к нескольким основным химическим группам (производные салициловой, индоловой, пропионовой, гетероарилуксусной, энолиоковой кислот). Однако «химическая» классификация мало полезна для прогнозирования как клинической эффективности, так и выраженности различных побочных эффектов препаратов. Непрекращающиеся исследования в области синтеза новых НПВП связаны именно с неудовлетворенностью критерием отношения «риск/польза» при их использовании. Количество пациентов, у которых отмечаются побочные эффекты, достигает 25%, а примерно у 5% пациентов могут развиться опасные для жизни осложнения [4]. Закономерность их появления обусловлена механизмом действия НПВП. Механизм действия НПВП Механизм действия НПВП состоит в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов [7]. В настоящее время изучены две формы ЦОГ: ЦОГ-1 – структурный, конституциональный «физиологический» фермент, регулирующий продукцию простагландина Е2, простациклина, тромбоксана А2, которые отвечают за защитные свойства слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нормальную функцию почек, агрегацию тромбоцитов. ЦОГ-2 – «патологический» фермент, катализирующий синтез простагландинов, участвующих в воспалительном процессе [4]. Так как большинство НПВП подавляют, как правило, и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, то развитие гастропатий, а также нарушение функции почек и агрегации тромбоцитов являются запрограммированным фармакологическим эффектом этих препаратов. Существует достоверная связь между приемом НПВП и развитием патологии верхних отделов ЖКТ: геморрагий, эрозий, язв в желудке (гастропатий), а также эзофагопатий и дуоденопатий, что проявляется болями или чувством тяжести в эпигастральной области, тошнотой, иногда рвотой, изжогой, дисфагией, метеоризмом, диареей и др. Возможно бессимптомное течение гастропатий, в связи с чем увеличивается риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу. Кроме того, длительный прием НПВП вызывает энтеропатии и колонопатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбуминемии. Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяются на несколько основных категорий: симптоматические (тошнота, рвота, диарея или запоры, боли в животе, изжога); НПВП-гастропатии (эрозии и язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, в том числе перфоративные и сопровождающиеся кровотечениями); поражения кишечника. В то время как побочные эффекты наблюдаются в среднем у 30–40% больных и зачастую служат причиной отказа от дальнейшего лечения, их частота слабо коррелирует с более тяжелыми осложнениями [4]. По частоте развития этих побочных эффектов все неселективные НПВП стоят приблизительно на одном уровне за исключением таких препаратов как индометацин и пироксикам [2]. Факторами риска развития патологии со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП являются: возраст старше 65 лет; патология ЖКТ в анамнезе; сопутствующие заболевания в виде застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, печеночной недостаточности; прием диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антикоагулянтов; высокие дозы или одновременный прием нескольких НПВП (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты), глюкокортикоидов, НПВП с длительным периодом полувыведения и неселективных в отношении изоформ ЦОГ. Установлено, что селективное ингибирование ЦОГ-2 оказывает незначительный эффект при острой боли. В тоже время при острой боли концентрация ЦОГ-1 увеличивается в 3–4 раза, поэтому для анальгетического эффекта может иметь значение ингибирование и этого изофермента. Таким образом, оптимальным сочетанием анальгетического и противовоспалительного эффекта обладают препараты, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 [5]. Ксефокам (лорноксикам) Препарат является наиболее мощным ингибитором обоих изоферментов. Эта способность Ксефокама в100–200 раз превышает таковую у эталонных НПВП, например, у диклофенака и пироксикама. При этом соотношение ингибиторной активности Ксефокама в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (мера селективности) занимает срединное положение по сравнению с аналогичными показателями других НПВП, что и обеспечивает баланс анальгетической и противовоспалительной активности Ксефокама. Ксефокам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов, что усиливает его анальгетическую и противовоспалительную активность [5]. Ксефокам относится к сравнительно новым представителям неселективных НПВП. Он характеризуется высокой биодоступностью и достаточно коротким временем элиминации, что позволяет с успехом его использовать для ургентного обезболивания. Результаты серии хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследований подтвердили эффективность применения Ксефокама (его инъекционной формы) для периоперацирнного обезболивания как при минимальных хирургических вмешательствах, так и при серьезных ортопедических операциях и полостной хирургии. При этом анальгетический потенциал Ксефокама не уступает другим популярным НПВП (диклофенак, кетопрофен). По эффективности он равен или превосходит «мягкие» опиоиды, сопоставим с «жесткими» наркотическими препаратами в небольших дозах и оказывает доказанное опиоидсберегающее действие [3]. Обезболивающий эффект Ксефокама отчасти связан с его влиянием на центральную нервную систему. Это подтверждается тем, что внутривенное введение лорноксикама (Ксефокама) больным с болями в пояснице повышало уровень эндогенных морфинов при одновременном улучшении состояния. Активация системы нейропептидных опиоидов может быть одним из путей реализации анальгетического эффекта Ксефокама. По анальгетическому эффекту Ксефокам приравнивается к 20 мг морфина, при этом он не оказывает опиатоподобного действия на центральную нервную систему и не вызывает лекарственной зависимости [5]. Ксефокам практически весь (на 99%) связывается с белками плазмы, тем не менее, он активно проникает в суставные полости, где длительное время (10–12 ч) сохраняется в достаточной терапевтической концентрации, даже когда в плазме его концентрация снижается. Это позволяет принимать препарат всего лишь 2 раза в день. Благодаря короткому периоду полувыведения из плазмы крови (примерно 4 ч) прием Ксефокама сопровождается меньшей выраженностью побочных эффектов, так как в период между введениями доз возможно восстановление протекторных физиологических уровней простагландинов, необходимых для защиты слизистой желудка и поддержания нормального кровотока в почках. Ксефокам полностью метаболизируется в печени, при этом 1/3 его неактивных метаболитов выводится почками, а 2/3 – печенью и кишечником. Такой двойной путь экскреции снижает нагрузку на данные органы и улучшает переносимость Ксефокама. После многократного введения Ксефокама не наблюдается его кумуляции в плазме, что снижает риск побочных эффектов по сравнению с НПВП, имеющими более длительный период полувыведения. Фармакокинетика Ксефокама примерно одинакова у пожилых людей и лиц молодого или зрелого возраста, поэтому не требуется какой-либо коррекции дозы препарата у пожилых. В проведенных исследованиях выявлено быстрое, линейно зависимое от дозы и почти полное всасывание Ксефокама после его перорального и внутримышечного введения. Его пероральный прием в дозах от 4 до 16 мг биологически эквивалентен внутривенному введению этих же доз. Свечи, содержащие 4–8 мг Ксефокама, обеспечивают лишь 65–74% биодоступности препарата по сравнению с внутривенным введением. Пероральный прием лорноксикама после стандартного завтрака сопровождался некоторым замедлением всасывания и уменьшением количества всасываемого препарата на 20–30% по сравнению с приемом утром натощак. Однако такое влияние пищи на всасывание не считается клинически значимым, что позволяет принимать Ксефокам без связи с приемом пищи. После приема 8 мг Ксефокама его концентрация в плазме достигает пиковой в течение 1,5 ч, а затем снижается и через 12 ч составляет 1/10 исходной. Период полувыведения Ксефокама из плазмы составляет примерно 4 ч, что значительно меньше аналогичного периода у других НПВП группы оксикамов. Ксефокам более чем на 99% связывается с белками плазмы. Благодаря короткому периоду полувыведения из плазмы Ксефокам обладает меньшей выраженностью побочных эффектов, так как в период между введениями доз возможно восстановление защитных физиологических уровней простагландинов, необходимых для защиты слизистой желудка и поддержания нормального кровотока в почках [1]. Ксефокам полностью метаболизируется в печени под действием цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивных метаболитов, примерно 1/3 которых выводится почками с мочой, а 2/3 – печенью и кишечником, при этом энтеропеченочная циркуляция отсутствует. Такой двойной путь экскреции снижает нагрузку на данные органы и улучшает переносимость лорноксикама. Исследования фармакокинетики у пациентов с различными степенями почечной и печеночной недостаточности показали, что за исключением случаев тяжелого поражения печени или почек какого-либо уменьшения принимаемой дозы не требуется. Выявленные взаимодействия Ксефокама с другими лекарственными препаратами типичны для НПВП в целом. Ксефокам усиливает противосвертывающее действие варфарина и противодиабетическое действие пероральных производных сульфонилмочевины. Ксефокам увеличивает уровень лития в плазме. Он может препятствовать антигипертензивному эффекту эналаприла, ослабляет действие фуросемида [1].