Antibakterial'naya terapiya infektsiy‌‌ nizhnikh dykhatel'nykh putey: fokus na moksifloksatsin

Full Text

Введение Не будет преувеличением сказать, что фторхинолоны являются одним из ведущих и наиболее плодотворно развивающихся классов антимикробных препаратов, показания к применению которых постоянно расширяются. Из небольшой группы лекарственных средств, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей, они превратились в один из ведущих и наиболее востребованных сегодня классов антибиотиков, применяющихся по широкому кругу показаний, одним из которых являются инфекции дыхательных путей (табл. 1). С появлением в клинической практике новых, или так называемых «респираторных», фторхинолонов1 остро встал вопрос: «Готовы ли мы принять эти антибиотики в качестве препаратов выбора в лечении инфекций дыхательных путей, и прежде всего внебольничной пневмонии?». Накопленный в годы последующего применения огромный фактический опыт, доказывающий их очевидную терапевтическую привлекательность (непревзойденная эффективность, приемлемый профиль безопасности, сохранение высокой чувствительности ключевых респираторных патогенов), позволил выделить конкретные «целевые» группы пациентов (например, больные внебольничной пневмонией с факторами риска терапевтической неудачи), у которых назначение «респираторных» фторхинолонов признавалось оптимальным. Впрочем, ответив на первый вопрос, мы встали перед необходимостью ответить и на другой, не менее важный: «Какому из доступных в нашей стране “респираторных” фторхинолонов следует отдавать предпочтение при лечении больных с инфекциями дыхательных путей?». Ответить на этот вопрос мы попытаемся, детально проанализировав 10-летний опыт клинического применения одного из них – моксифлоксацина. Клиническая эффективность В связи с хорошим проникновением в ткани бронхолегочной системы и высокой активностью в отношении актуальных респираторных патогенов2 основной областью клинического применения моксифлоксацина были и остаются инфекции дыхательных путей. Внебольничная пневмония Внебольничная пневмония (ВП) относится к наиболее частым заболеваниям у человека и является ведущей причиной смерти от инфекционных болезней. Согласно официальной статистике (Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Росздрава) в 2006 г. в РФ было зарегистрировано 591 493 случая заболевания, что составило 4,14‰; у лиц в возрасте 18 лет и старше заболеваемость составила 3,44‰. Очевидно, однако, что эти цифры не отражают истинной заболеваемости ВП в России, которая согласно расчетам достигает 14–15‰, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек [2]. В этом контексте важно подчеркнуть, что в ряду относительно немногочисленных так называемых модифицируемых факторов, влияющих на исходы ВП, прежде всего фигурирует выбор адекватной антибактериальной терапии [3]. Сводный анализ результатов основных контролируемых клинических исследований, включавших более 4000 больных ВП, свидетельствует, что моксифлоксацин не уступает в эффективности антибиотикам сравнения или превосходит их (табл. 2). Так, у больных ВП, вызванной типичными3 и «атипичными»4 возбудителями, прием моксифлоксацина внутрь в течение 5–15 дней (в сравнении с терапией кларитромицином, амоксициллином или комбинированным применением обоих антибиотиков) характеризовался высокой клинической эффективностью, достигавшей 92–95%. При этом обращается внимание на то, что бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказывается достоверно выше, чем препаратов сравнения – 90% vs 82% [5]; подобные различия отмечаются и в отношении конкретных видов возбудителей, в частности Haemophilus influenzae (96% vs 88%) [4]. У больных ВП, состояние которых обусловливало необходимость первоначально парентерального введения антибиотиков, применение моксифлоксацина с последующим переходом на прием препарата внутрь (ступенчатая терапия, общая продолжительность – 7–14 сут) оказалось сопоставимо с лечением β-лактамами в комбинации с макролидом или левофлоксацином с частотой клинического излечения 83–93%. Важно подчеркнуть при этом, что в ряде исследований более чем у половины больных имело место тяжелое течение ВП (в соответствии с критериями Американского торакального общества [13]). Ступенчатая терапия моксифлоксацином превосходила ступенчатую терапию амоксициллином/клавуланатом в сочетании с кларитромицином или без него как по результатам анализа пациентов, выполнивших все условия протокола, так и анализа всех включенных в исследование пациентов – это превосходство было продемонстрировано как в случаях тяжелого (95% vs 86%), так и в случаях нетяжелого (95% vs 86%) течения ВП. 1В РФ «респираторные» фторхинолоны были зарегистрированы в 1997 г. (левофлоксацин, Таваник®), в 2000 г. (моксифлоксацин, Авелокс®) и в 2005 г. (гемифлоксацин, Фактив®). 2Весьма подробные сведения о фармакокинетике и фармакодинамике «респираторных» фторхинолонов (в том числе и моксифлоксацина) можно найти на страницах ряда монографий/руководств – в частности «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова (руководство доступно на сайте www.antibiotic.ru); Синопальников А.И., Козлов Р.С. «Внебольничные инфекции дыхательных путей» (руководство для врачей). – М.: Премьер МТ, Наш Город, 2007. 352 с. 3Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и др. 4«Атипичные» возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и др.) – микроорганизмы, которые не удается идентифицировать при бактериоскопии или посеве на обычные питательные среды. Таблица 1. Классификация фторхинолонов [1, с изменениями] ПоколениеПрепаратСпектр активности (I) – Пероральные фторхинолоны, применяемые в основном для лечения инфекций мочевых путей – «фторхинолоныуросептики» Норфлоксацин Пефлоксацин В основном грамотрицательная микрофлора (семейство Enterobacteriaceae) (II) – Фторхинолоны для системного применения, высокоактивные в отношении грамотрицательных бактерий –«грамотрицательные» фторхинолоныЦипрофлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин Эноксацин ФлероксацинГрамотрицательная микрофлора, Staphylococcus aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae (III) – Фторхинолоны с высокой активностью в отношении грамположительных и «атипичных» микроорганизмов – «респираторные» фторхинолоны Левофлоксацин Спарфлоксацин* Темафлоксацин** Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae (IV) – Фторхинолоны с высокой активностью в отношении грамположительных, «атипичных» и анаэробных микроорганизмов –«респираторные/антианаэробные» фторхинолоныТровафлоксацин** Клинафлоксацин** Гемифлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин*** Гареноксацин**** Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов *В связи с нежелательными явлениями (фотои кардиотоксичность) применяется только в отдельных странах (в частности, в РФ); **отозван с рынка; ***в связи с рядом побочных эффектов (прежде всего, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гипо-, гипергликемия), особенно у пожилых пациентов, препарат разрешен только в нескольких странах (в РФ не зарегистрирован); ****в 2007 г. Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов (ЕМЕА) отказало в одобрении препарата, поэтому все испытания гареноксацина в странах Евросоюза были прекращены. Таблица 2. Клинические исследования по оценке эффективности моксифлоксацина у больных ВП Авторы Диагноз Длительность терапии, дни Группы лечения Эффективность клиническая,%бактериологическая,% C.Fogarty и соавт., 1999 [4] ВП 10МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs кларитромицин, 500 мг 2 разав сутки внутрь 9595 9796 P.Peptipretz и соавт., 2001 [5] Вероятная пневмококковая ВП 10МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs амоксициллин, 1,0 г 3 раза в сутки внутрь 9290 9082 A.Torres и соавт., 2003 [6] ВП (в 60% случаев госпитализированная) 5–15МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs 9394 амоксициллин, 1,0 г 3 раза в суткивнутрь или кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки внутрь или их комбинация S.Finch и соавт., 2002 [7] ВП, требующая в/в терапии (более 50% – тяжелая ВП) 7–14 МОКС, 400 мг 1 раз в сутки в/в, внутрь 9385 9482 vs амоксициллин/клавуланат, в/в 1,2 г3 раза в сутки, внутрь 625 мг 3 раза в сутки ± кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки в/в, внутрь E.Katz и соавт., 2004 [8] ВП, требующая в/в терапии 7–10МОКС, 400 мг 1 раз в сутки в/в, 8380 8261 внутрь vs цефтриаксон, 2,0 г 1 раз в сутки в/в – цефуроксим, 500 мг2 раза в сутки ± азитромицин, 500 мг 1 раз в сутки в/в, внутрь ± метронидазол, 500 мг 4 раза в сутки в/в, внутрь T.Welte и соавт., 2005 [9] ВП, требующая госпитализации, в/в терапии 7–14МОКС, 400 мг 1 раз в сутки в/в, внутрь vs цефтриаксон, 2,0 г 1 раз в сутки в/в ± эритромицин, 1,0 г 3–4 раза в сутки в/в 8687 A.Anzueto и соавт., 2006 [10] ВП у пожилых 7–14МОКС, 400 мг 1 раз в сутки в/в, внутрь vs левофлоксацин, 500 мг1 раз в сутки в/в, внутрь 9388 8175 A.Torres и соавт., 2008 [11] ВП, требующая госпитализации, в/в терапии 7–14МОКС, 400 мг 1 раз в сутки в/в, внутрь vs цефтриаксон, 2,0 г 1 раз в сутки в/в+ левофлоксацин, 500 мг 2 раза в сутки в/в, внутрь 8790 8385 C.Wenisch и соавт., 2006 [12] ВП, требующая госпитализации (неудача стартовой терапии) Индивидуальная МОКС, 400 мг 1 раз в сутки в/в vs стандартная антибактериальная терапия в/в 9078 Примечание. МОКС – моксифлоксацин; в/в – внутривенно. Таблица 3. Антибактериальная терапия ВП у амбулаторных пациентов [2] ГруппаНаиболее частые возбудителиПрепараты выбора Нетяжелая ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших за последние 3 мес антимикробные препараты ≥ 2 днейS. pneumoniaeM. pneumoniaeC. pneumoniaeH. influenzae Амоксициллин внутрь или макролид внутрь* Нетяжелая ВП у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или принимавшими за последние 3 мес антимикробные препараты ≥ 2 дней S. pneumoniaeH. influenzaeC. pneumoniaeS. aureus EnterobacteriaceaeАмоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам внутрь ± макролид внутрь или«Респираторный» фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин) внутрь *Макролиды являются препаратами выбора при подозрении на «атипичную» этиологию ВП (C. pneumoniae, M. pneumoniae). Следует отдавать предпочтение наиболее изученным при ВП макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин) или благоприятным профилем безопасности и минимальной частотой лекарственных взаимодействий (джозамицин, спирамицин). Таблица 4. Антибактериальная терапия ВП у госпитализированных пациентов [2] ГруппаНаиболее частые возбудителиРекомендованные режимы терапии Пневмония нетяжелого течения* S. pneumoniaeH. influenzaeC. pneumoniae EnterobacteriaceaeАмпициллин в/в, в/м ± макролид внутрь** Амоксициллин/клавуланат в/в ± макролид внутрь** Амоксициллин/сульбактам в/в, в/м ± макролид** Цефотаксим в/в, в/м ± макролид внутрь** Цефтриаксон в/в, в/м ± макролид внутрь** Эртапенем в/в, в/м ± макролид внутрь**или«Респираторный» фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин) в/в Пневмония тяжелого течения*** S. pneumoniae Legionella spp.S. aureus EnterobacteriaceaeАмоксициллин/клавуланат в/в + макролид в/в Цефотаксим в/в + макролид в/в Цефтриаксон в/в + макролид в/вЭртапенем в/в + макролид в/в или«Респираторный» фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин) в/в + цефотаксим, цефтриаксон в/в Примечание: в/м – внутримышечно; *предпочтительна ступенчатая терапия. При стабильном состоянии пациента допускается сразу назначение препаратов внутрь; **следует отдавать предпочтение наиболее изученным при ВП макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин) и/или благоприятным профилем безопасности и минимальной частотой лекарственных взаимодействий (джозамицин, спирамицин); ***при наличии факторов риска P. aeruginosa-инфекции (бронхоэктазы, прием системных глюкокортикоидов, терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение) препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все указанные препараты можно применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–III поколения. При подозрении на аспирацию целесообразно использовать амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем). Беспрецедентная микробиологическая активность моксифлоксацина в отношении всех потенциальных возбудителей ВП объясняет и тот факт, что на фоне приема этого антибиотика удается добиться скорейшей стабилизации состояния больного и обратного развития симптомов болезни – так, среднее время до нормализации температуры тела в случаях приема данного «респираторного» фторхинолона составляло 2,0 дня (в группе антибиотиков сравнения – 3,0 дня). Подобные различия касались также «временнóй точки» перехода с парентерального на пероральный прием антибиотика (4,02 дня vs 4,81 дня) и длительности пребывания больного в стационаре (9,49 дня vs 10,41 дня), что корреспондировало с меньшей летальностью в группе моксифлоксацина [7]. У больных ВП, нуждающихся в госпитализации и парентеральной антибактериальной терапии, ступенчатое применение моксифлоксацина оказалось сравнимо по эффективности с парентеральным введением цефтриаксона и эритромицина, но, как и в предыдущем исследовании, характеризовалось значительно более быстрым достижением апирексии, а также исчезновением таких симптомов заболевания, как боли в груди, слабость, продуктивный кашель [9]. У госпитализированных пожилых больных (≥65 лет) ВП, большинство из которых (2/3) демонстрировали индекс тяжести пневмонии – PSI≥III [14], клиническое улучшение на 3–5-е сутки лечения наступало гораздо чаще в случаях приема моксифлоксацина по сравнению с левофлоксацином (98% vs 90%). Столь же показательными были различия в достижении клинического излечения и в группе больных с тяжелым течением заболевания (PSI=IV–V) – 95% vs 85% соответственно [10]. Обобщенный анализ ряда исследований показал, что ступенчатая терапия моксифлоксацином не уступала в эффективности другим «респираторным» фторхинолонам и комбинациям β-лактамов с макролидами, а иногда и превосходила их. Так, частота клинического выздоровления и летальность в группах больных ВП, получавших моксифлоксацин, по сравнению с больными, получавших антибиотики сравнения, составила 88% vs 83% и 6% vs 10% соответственно [15]. Отсутствие клинического эффекта от проводимой стартовой эмпирической антибактериальной терапии ВП в первые 48–72 ч сопряжено с повышением риска летального исхода заболевания. В этом плане особый интерес вызывают результаты проспективного рандомизированного исследования с участием больных ВП, госпитализированных после неэффективного амбулаторного лечения: частота терапевтических неудач в группе больных, получавших моксифлоксацин (внутривенно), оказалась существенно меньшей по сравнению с больными, получавшими стандартные антибиотики (внутривенно), включая комбинации по выбору врача – 6% vs 30% (p=0,003). Столь же демонстративными оказались различия в длительности пребывания больного в стационаре и 28-дневной летальности – 9 дней vs 12 дней и 10% vs 15% соответственно [12]. Многолетний опыт успешного клинического применения моксифлоксацина у больных ВП аргументирует Таблица 5. Эмпирическая антибактериальная терапия ранней (≤4 дня) НП любой степени тяжести у пациентов без факторов риска полирезистентных возбудителей [17] Предполагаемые возбудителиРекомендуемые препараты Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus* Энтеробактерии Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp. Proteus spp. Serratia marcescens Цефалоспорин III поколения без антисинегнойной активности (цефтриаксон, цефотаксим)или Фторхинолон(левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин) илиПиперациллин/тазобактам илиКарбапенем без антисинегнойной активности (эртапенем) *При высокой частоте MRSA в стационаре/отделении – рассмотреть вопрос о дополнительном назначении линезолида или ванкомицина. Таблица 6. Клинические исследования по оценке эффективности моксифлоксацина у больных с обострением ХБ/ХОБЛ Авторы Длительность терапии, дни Группы лечения Эффективность клиническая, %бактериологическая, % R.Wilson и соавт.,5МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs8991 1999 [23]7кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки внутрь8868 C.DeAbate и соавт.,5МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs8889 2000 [24]5азитромицин, 500/250 мг 1 раз в сутки8886 S.Kreis и соавт.,5МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs85 2000 [25]5азитромицин, 500/250 мг 1 раз в сутки81 S.Chodosh и соавт., 2000 [26] 51010 МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки внутрь 899191 899185 D.Hautamaki5МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs9396 и соавт., 2001 [27]7левофлоксацин, 500 мг 1 раз в сутки внутрь9496 T.Schabergи соавт., 2001 [28] 57МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs амоксициллин/клавуланат, 625 мг 3 раза в сутки внутрь 9692 8890 C.Grassi и соавт.,5МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs9192 2002 [29]7цефтриаксон, 1,0 г 1 раз в сутки в/м8993 R.Wilson и соавт.,5МОКС, 400 мг 1 раз в сутки внутрь vs8792 2004 [30]7стандартная терапия внутрь8481 актуальное место антибиотика в эмпирической антибактериальной терапии данного заболевания у взрослых, что находит отражение и на страницах современных международных и национальных рекомендаций (табл. 3, 4). Нозокомиальная пневмония Исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности моксифлоксацина у больных нозокомиальной пневмонией (НП), немногочисленны, что объясняется отсутствием у антибиотика активности в отношении ряда ключевых возбудителей этой госпитальной инфекции, прежде всего неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii). В ходе одного из них сравнивалась клиническая и бактериологическая эффективность ступенчатой терапии моксифлоксацином (400 мг 1 раз в сутки) и цефтриаксоном (2,0 г 1 раз в сутки) с последующим переходом на прием цефуроксима аксетила (500 мг 2 раза в сутки) внутрь [16]. В группе моксифлоксацина число больных НП, имевших по шкале APACHE II 15–20 баллов и нуждавшихся в искусственной вентиляции легких, было бóльшим, чем в группе сравнения – 30% vs 12% и 10% vs 7% соответственно. При сопоставимой клинической и бактериологической эффективности сравниваемых режимов эмпирической антибактериальной терапии авторами было показано, что применение моксифлоксацина сопровождается уменьшением или прекращением кашля и одышки у большего числа больных – 86 и 72%, 89 и 79% соответственно (на момент перехода с парентерального на пероральный путь введения антибиотиков). В соответствии с российскими согласительными рекомендациями применение фторхинолонов рассматривается как самостоятельное направление эмпирической антибактериальной терапии больных с ранней НП (≤4 дня) при отсутствии факторов риска полирезистентных возбудителей (табл. 5). Абсцесс легкого (аспирационная пневмония) Примерно в половине случаев возникновение заболевания обусловлено анаэробными микроорганизмами, что подчеркивает основную причинно-следственную связь между развитием абсцесса легкого и предшествующим актом аспирации, поскольку именно анаэробы являются привычными комменсалами полости рта. Чаще всего из анаэробных микроорганизмов при абсцессе легкого выделяют Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. (при этом B. fragilis встречаются редко). Еще примерно в половине случаев из полости абсцесса (материал трансторакальной тонкоигольной аспирационной биопсии) выделяют ассоциации анаэробных и аэробных микроорганизмов. Среди последних основное место занимают представители семейства Enterobacteriaceae, прежде всего Klebsiella pneumoniae и K. oxytoca; существенно меньшее значение в развитии абсцесса легкого имеют золотистые стафилококки, еще реже встречаются стрептококки и гемофильная палочка [18]. В этой связи особый интерес представляют «респираторные/антианаэробные» фторхинолоны, и прежде всего моксифлоксацин. Согласно результатам одного рандомизированного открытого сравнительного многоцентрового исследования по оценке эффективности и безопасности моксифлоксацина и ампициллина/сульбактама у больных аспирационной пневмонией и «первичным абсцессом легкого» (n=139) оба направления эмпирической антибактериальной терапии оказались сопоставимыми – излечение достигалось в обеих группах в 66,7% случаев [19]. В серии наблюдений за 6 больными с абсцессом легкого применение моксифлоксацина внутрь (400 мг 1 раз в сутки) после короткого курса стандартной терапии к исходу 4–8-й недели привело к выздоровлению во всех случаях [20]. Инфекционное обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких Практически важным является выделение двух различных по этиологии типов обострения хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких (ХБ/ХОБЛ) – инфекционно-зависимого обострения и обострения, вызываемого неинфекционными причинами. Ведущая роль в развитии обострений ХБ/ХОБЛ, несомненно, принадлежит инфекции респираторного тракта (прежде всего, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae; по мере прогрессирования заболевания – Enterobacteriaceae, в отдельных случаях – Pseudomonas aeruginosa), обусловливающей 60–70% случаев обострения с установленной этиологией. Основными неинфекционными причинами обострения являются аэрополлютанты окружающей среды, ошибочное назначение седативных или наркотических лекарственных средств, β-адреноблокаторов, пренебрежение пациентом врачебных рекомендаций и пр. Показаниями к назначению антибактериальной терапии при обострении ХБ/ХОБЛ являются: а) обострение I типа по Anthonisen5; б) обострение II типа по Anthonisen при наличии гнойной мокроты; в) любое обострение, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких [22]. Как показал анализ результатов 8 рандомизированных клинических исследований, включавших в общей сложности более 5000 больных с обострением ХБ/ХОБЛ, 5-дневный прием моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки) оказался не менее эффективным, чем стандартная терапия – 5–10-дневный прием кларитромицина, азитромицина, амоксициллина/клавуланата, левофлоксацина и цефтриаксона (табл. 6). При этом подчеркивается, что потенциальными преимуществами короткого 5-дневного курса приема моксифлоксацина являются: лучшая приверженность пациента врачебным рекомендациям, минимизация риска развития нежелательных реакций и селекции лекарственноустойчивых возбудителей [27]. Хотя целью большинства из упомянутых исследований была попытка доказать сопоставимую (non-inferiority) эффективность сравниваемых режимов антибактериальной терапии (в соответствии с известными требованиями регуляторных органов), ряду авторов удалось доказать и определенные различия. Так, S.Chodosh и соавт. [26] установили более высокую частоту бактериологического успеха при последующем наблюдении за пациентами в группе моксифлоксацина по сравнению с пациентами, принимавшими кларитромицин (89–91% vs 83%), а также более высокую частоту эрадикации H. influenzae по окончании терапии (100% vs 83%). В исследовании C.DeAbate и соавт. [24] частота эрадикации H. influenzae и Haemophilus parainfluenzae спустя 14–21 день после окончания терапии в группе моксифлоксацина оказалась выше, чем в группе азитромицина – 97% vs 83% и 88% vs 62% соответственно. Важным при этом следует считать и тот факт, что на фоне приема моксифлоксацина эрадикация возбудителей обострения ХБ/ХОБЛ достигалась быстрее – 63% vs 48% (на 3-й день лечения). R.Wilson и соавт. [23] сообщают, что по окончании приема моксифлоксацина (14-е сутки) частота персистирования H. influenzae была существенно меньше по сравнению с приемом кларитромицина – 2% vs 33%. Однако «слабыми местами» большинства ранних исследований по оценке эффективности и безопасности моксифлоксацина у больных, переносящих обострение ХБ/ХОБЛ, являлись оценка кратковременных исходов лечения и отсутствие указаний на состояние пациентов до обострения заболевания. В этой связи особый интерес вызывают результаты исследования MOSAIC6 (сравнение моксифлоксацина и стандартной антибактериальной терапии – амоксициллин в дозе 500 мг 3 раза в сутки, кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, цефуроксима аксетил в дозе 250 мг 2 раза в сутки), в рамках которого были использованы такие «конечные точки» оценки эффективности лечения, как частота повторных обострений ХБ/ХОБЛ и потребность в повторных курсах антибактериальной терапии при наблюдении за пациентами на протяжении 9 мес [30]. При сопоставимой в обеих группах частоте клинического успеха, оценивавшейся спустя 7–10 дней по окончании терапии, частота бактериологического успеха в группе моксифлоксацина была существенно выше, чем в группе сравнения – 92% vs 81%. Весьма важным следует считать то, что потребность в дополнительной антибактериальной терапии на протяжении всего периода проспективного наблюдения, а также длительность «безынфекционного» периода7 выгодно отличали терапевтическую результативность моксифлоксацина от таковой антибиотиков сравнения – 9% vs 15% (p=0,006) и 133 дня vs 118 дней (p=0,03). В связи с тем, что частые обострения ХБ/ХОБЛ ухудшают качество жизни больных и приводят к более стремительному падению показателей бронхиальной проходимости, предотвращение повторных обострений выдвигается в разряд ключевых задач рациональной фармакотерапии данного заболевания [31]. Как известно, структурные изменения бронхов, а также нарушения местного противоинфекционного иммунитета при ХБ/ХОБЛ создают условия, когда защитные факторы макроорганизма способны лишь ограничить «микробную нагрузку», но не элиминировать микроорганизмы, т.е. возникает хроническая бактериальная колонизация (в нормальных условиях нижние дыхательные пути стерильны). В настоящее время для понимания патогенеза обострений ХБ/ХОБЛ привлекается гипотеза порочного круга, объясняющая связь между периодически возрастающей «микробной нагрузкой» и преходящим усугублением клинических проявлений заболевания [32]. Отталкиваясь от этой гипотезы, можно предположить, что уменьшение 5Классическими признаками обострения ХБ/ХОБЛ являются появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех признаков описывается как I тип, двух из них – как II тип, одного – как III тип обострения заболевания [21]. 6A multicentre, multinational, prospective, randomized, double-blind study to compare the effectiveness of Moxifloxacin Oral tablets to Standard oral antibiotic regimen given as first-lane therapy in out-patients with Acute Infective exacerbations of Chronic bronchitis. 7Временной интервал между двумя последовательными обострениями ХБ/ХОБЛ. Таблица 7. Антибактериальная терапия при обострении ХБ/ХОБЛ [35, с изменениями] Фенотип обострения ХБ/ХОБЛВероятные бактериальные возбудителиАнтибиотики выбора Простое обострениеHaemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniaeАмоксициллин Макролиды**Цефалоспорины (пероральные) II–III поколения (в алфавитном порядке) Осложненное обострение*+Klebsiella spp. Другие Enterobacteriaceae Повышение устойчивости возбудителей к b-лактамамPseudomonas spp. «Респираторные» фторхинолоны b-лактамы/ингибиторы b-лактамаз (в порядке предпочтения) *Наличие у больного ≥1 признака (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду <50% от должных значений; 4 обострения в год и более; сопутствующая ишемическая болезнь сердца; кислородотерапия на дому; длительный прием глюкокортикостероидов внутрь); **азитромицин, кларитромицин. «микробной нагрузки» и/или предотвращение появления новых штаммов возбудителей, достигаемое при назначении антибиотиков, будет способствовать ограничению числа обострений заболевания и степени их выраженности. Однако, как показали результаты систематического обзора ряда исследований, выполненных в 60–70-х годах XX в., эффективность профилактического применения антибиотиков является статистически достоверной, но невысокой преимущественно у больных с частыми обострениями (примерно 4 в год) [33]. Эти данные, свидетельствующие о недостаточной эффективности в сочетании с риском развития нежелательных явлений и антибиотикорезистентности, по мнению большинства экспертов, не позволяли широко рекомендовать профилактическое применение антибиотиков у больных ХБ/ХОБЛ. Впрочем, упомянутые исследования характеризовались ограниченным числом пациентов, назначением небольших доз антибиотиков узкого спектра действия, выбором неадекватных «конечных точек» оценки эффективности химиопрофилактики. В этой связи особый интерес вызывают результаты недавно опубликованного исследования PULSE8, в ходе которого с профилактической целью применялся моксифлоксацин, выгодно отличающийся от своих «предшественников», а именно: активный в отношении практически всех потенциальных возбудителей обострения ХБ/ХОБЛ, демонстрирующий прекрасную пенетрацию в стенку воздухоносных путей, характеризующийся высокой биодоступностью и доказанной эффективностью в лечении обострений заболевания, в том числе способный удлинять «безынфекционный» период [34]. Дизайн исследования предполагал повторное назначение моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней каждые 8 нед на протяжении 48-недельного лечебного периода (всего 6 курсов). Главной «конечной точкой» являлась частота обострений, развившихся во время приема препарата (48 нед) и в ходе последующего проспективного наблюдения (24 нед). Авторами было показано, что профилактическое применение моксифлоксацина (по сравнению с плацебо) характеризуется достоверным уменьшением частоты обострений ХБ/ХОБЛ в группе больных, выполнивших все условиях протокола (на 25%). Еще более демонстративной оказалась эффективность химиопрофилактики у больных с отделением гнойной/слизисто-гнойной мокроты (снижение частоты обострений на 45%). Прием антибиотика в течение длительного времени не сопровождался значимыми изменениями структуры лекарственной устойчивости выделяемых из мокроты микроорганизмов (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa). В группе больных, принимавших моксифлоксацин, достоверно чаще встречались нежелательные явления главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (4,7% vs 0,7%). Но если еще предстоит объективно взвесить все pro и contra в отношении профилактического применения антибиотиков у больных ХБ/ХОБЛ, то значение антибиотикотерапии (в том числе и «респираторных» фторхинолонов) в комплексном лечении обострений заболевания сомнений не вызывает (табл. 7). Безопасность применения Характерные для некоторых фторхинолонов серьезные нежелательные реакции являются их существенным недостатком, причем этот тезис наиболее актуален для антибиотиков с относительно непродолжительным опытом клинического применения. Здесь уместно напомнить, что от появления антибиотика на фармацевтическом рынке и до установления факта серьезных лекарственно-зависимых нежелательных явлений могут проходить многие месяцы, а то и годы. Так, например, от выпуска на рынок тровафлоксацина и до установления факта выраженной гепатотоксичности препарата прошло 16 мес, а кардиотоксичность грепафлоксацина (удлинение интервала QT, риск развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца) была подтверждена лишь спустя 2 года его широкого клинического применения [36]. Профиль безопасности моксифлоксацина характеризуют, в частности, обобщенные результаты ряда клинических исследований, в ходе которых суммарно 6270 больных получали моксифлоксацин, а 5961 больной – антибиотики сравнения (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, цефалексин, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, тровафлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол). Различий в частоте выявленных нежелательных явлений (в том числе и вероятно вызванных приемом того или иного лекарственного средства) установлено не было [37–39]. Сходные данные были представлены и по результатам масштабного постмаркетингового исследования, включавшего 46 130 пациентов, принимавших моксифлоксацин [40]. В ряду известных нежелательных явлений, наблюдаемых при приеме фторхинолонов, традиционно упоминаются артрои тендинопатия, дополнительными факторами риска для развития которых является пожилой возраст и прием системных глюкокортикостероидов. Анализ спонтанных сообщений об указанных нежелательных явлениях свидетельствует, что они встречаются существенно выше при приеме левофлоксацина и пефлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином и моксифлоксацином [41]. В общем виде риск тенденита при лечении моксифлоксацином оценивается как низкий, а риск разрыва сухожилия – как очень низкий [42]. 8Pulsed Moxifloxacin Usage and its Long-term Impact on the Reduction of Subsequent Exacerbations. Хотя моксифлоксацин удлиняет интервал QT на 4–7 мсек, по имеющимся данным (анализ безопасности более 54 000 пациентов) это не приводит к повышению риска кардиологических нежелательных явлений (прежде всего, пируэтной желудочковой тахикардии) [37, 41]. В частности, в проспективном исследовании 13 578 больных, получавших моксифлоксацин по поводу инфекций дыхательных путей, случаев пируэтной тахикардии зарегистрировано не было [43]. В настоящее время в инструкции по применению моксифлоксацина в США сообщается, что согласно проведенным исследованиям, в том числе и у больных с гипогликемией, антибиотик не увеличивает заболеваемость и смертность, которые могли бы быть связаны с удлинением QT [44]. Нарушения обмена глюкозы считаются побочным эффектом, свойственным всему классу фторхинолонов, однако по имеющимся данным моксифлоксацин не вызывает клинически значимой гипоили гипергликемии [31]. Аллергические реакции при приеме моксифлоксацина встречаются редко. Частота развития аллергических реакций в течение 14 сут на 10 000 назначений у моксифлоксацина (4,3) оказалась ниже, чем у левофлоксацина (8,7) и цефалоспоринов (7,5). При этом частота развития анафилактических реакций для фторхинолонов оказалась сходной – 0,3–0,5/10 000 [45]. Как и при приеме большинства других антибиотиков, моксифлоксацин может способствовать росту Clostridium difficile у больных, уже имеющих колонизацию кишки этим высокоустойчивым анаэробом, что в свою очередь может привести к подавлению нормальной микрофлоры и развитию С. difficile-ассоциированной диареи. Исследование «случай–контроль» с участием амбулаторных пациентов, получавших фторхинолоны, не выявило повышенного риска развития С. difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита при приеме моксифлоксацина по сравнению с левофлоксацином [46]. Особого внимания заслуживает обсуждение вопроса о гепатотоксичности моксифлоксацина, интерес к которому возник весьма неожиданно и был «спровоцирован» активностью Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов (EMEA). Для всесторонней оценки соотношения пользы и риска моксифлоксацина EMEA поручило органам здравоохранения Германии выполнить кумулятивный обзор всех поражений печени, зарегистрированных на 30 сентября 2007 г. Из 48 вероятно связанных с моксифлоксацином нарушений печени с летальным исходом (независимо от причины) 8 случаев, по мнению экспертов, могли быть расценены как фатальная гепатотоксичность антибиотика. При этом в 3 случаях моксифлоксацин применялся для лечения нетяжелых инфекций дыхательных путей в амбулаторных условиях (острый бактериальный риносинусит, фарингит, острый бронхит?). Это дало основание для принятия в странах Евросоюза поправки в информации о моксифлоксацине для приема внутрь – антибиотик предлагалось применять только у взрослых с острым бактериальным риносинуситом, обострением хронического бронхита и внебольничной пневмонией, у которых другие антибиотики либо неэффективны, либо неприменимы [47]. Однако даже после тщательного рассмотрения опубликованных данных трудно понять, почему эта проблема приписывается в основном моксифлоксацину. Так, анализ сообщений о нежелательных явлениях и исследований «случай–контроль» свидетельствует, что в целом гепатотоксичность чаще всего развивается при приеме амоксициллина/клавуланата, на долю которого приходится 10–13,5% всех случаев лекарственной гепатотоксичности, в том числе и потребовавших госпитализации пациентов [48]. Частота развития лекарственного гепатита при приеме амоксициллина/клавуланата в 9 раз выше, чем при приеме амоксициллина [49]; этот факт свидетельствует, что данное нежелательное явление связано в основном с ингибитором β-лактамаз – клавулановой кислотой. На долю же макролидов и фторхинолонов приходится 1–5% всех случаев лекарственной гепатотоксичности. Сводные литературные данные также указывают на минимальный риск гепатотоксичности моксифлоксацина (0,3 случая/100 000 больных) по сравнению с амоксициллином/клавуланатом (20 случаев/100 000 больных) [50]. Даже анализ частоты развития острой печеночной недостаточности и других тяжелых проявлений гепатотоксичности (данные получены на основании сообщений о побочных эффектах, поступающих в FDA9) свидетельствует о минимальном риске развития этого потенциально жизнеугрожающего осложнения при приеме моксифлоксацина (6,6 случая/10 000 000 назначений) по сравнению с другими антибиотиками – левофлоксацином (2,1/10 000 000), гатифлоксацином (6,0/10 000 000), тровафлоксацином (58/10 000 000), амоксициллином/клавуланатом (10/10 000 000) [50]. Эксперты EMEA полагают, что из-за гепатотоксичности соотношение риска и пользы моксифлоксацина при нетяжелых инфекциях вызывает сомнения. Однако при среднетяжелых обострениях ХБ/ХОБЛ и ВП летальность остается достаточно высокой, что может быть гораздо важнее небольшого числа случаев гепатотоксичности антибиотика. При этом, как уже говорилось, главный фактор, определяющий отдаленную выживаемость, – правильный выбор стартовой антибактериальной терапии. Вместо заключения Вскоре после регистрации в РФ лекарственной формы моксифлоксацина для приема внутрь был опубликован обзор литературы Л.С.Страчунского и В.А.Кречикова «Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности» [51], заключая который, авторы писали: «Респираторные фторхинолоны открывают новый путь терапии инфекций дыхательных путей». Десятилетний опыт успешного клинического применения одного из них – моксифлоксацина – убеждает нас в справедливости этого вывода.

About the authors

A. I Sinopal'nikov

References

Supplementary files