Podkhod k vyboru‌‌ protivoastmaticheskoy terapii

Full Text

А декватное лечение бронхиальной астмы (БА) является одной из наиболее острых проблем всемирного здравоохранения. Эпидемиологические данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) относительно БА настораживают. Несмотря на появление новых препаратов и постоянное совершенствование лечебных стратегий и профилактических мероприятий, ВОЗ приводит следующие данные: более 300 млн человек в мире страдают БА; продолжается рост заболеваемости БА во всем мире; астма становится одним из наиболее распространенных заболеваний в детской популяции; 255 тыс. человек в 2005 г. умерли от БА (по данным официальной статистики); более 80% смертных случаев от БА приходится на страны с низким экономическим положением; во всем мире данные официальной статистики БА не соответствуют реальным цифрам заболеваемости, а большая часть пациентов не получает адекватного лечения [1]. По данным Bateman достичь оптимального контроля во времени над симптомами БА удается только в 30% случаев [2], по данным других исследований эта цифра снижается до 5% [3]. Контролем БА, согласно определению GINA 2009, является: отсутствие ночных симптомов, возникновение дневных симптомов не чаще 2 раз в неделю, отсутствие ограничения физической и социальной активности, нормальные показатели функции внешнего дыхания, потребность в короткодействующих β2-агонистах (КДБА) менее 2 раз в неделю. Целью контроля является снижение ожидаемых рисков для пациента, таких как возникновение обострений и ухудшение показателей функции легких. Ингаляционная терапия В настоящее время ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами 1-й линии в лечении среднетяжелой и тяжелой БА. Современные ИГКС, применяемые для лечения БА, обладают хорошим профилем эффективности и безопасности и в большинстве случаев позволяют эффективно контролировать состояние пациентов, однако достичь оптимального контроля над заболеванием удается не всегда. Увеличение дозы ИГКС до определенного уровня приводит к усилению противовоспалительного эффекта, однако при достижении высоких доз кривая «доза/эффект» приобретает вид плато, эффективность терапии не возрастает, но отмечается появление побочных эффектов, характерных для системных ГКС. Повысить ответ на терапию ИГКС позволило появление ингаляционных длительно действующих β2-агонистов (ДДБА). Использование ДДБА позволило существенно повысить эффективность и безопасность противоастматической терапии. Кроме длительного бронхорасширяющего эффекта, ДДБА обладают выраженной способностью уменьшать гиперреактивность бронхов, проницаемость сосудов, адгезию нейтрофилов на поверхности респираторного эпителия, высвобождение воспалительных медиаторов из тучных клеток и эозинофилов [4]. Комбинация ИГКС с ДДБА синергично усиливает действие каждого из компонентов в отдельности, позволяя добиться контроля БА у тех пациентов, у которых монотерапия ИГКС не дала желаемого результата [5–13]. Немаловажную роль в эффективности ингаляционной терапии играет способ доставки. Большинство пациентов, страдающих БА в течение многих лет, используют ингаляторы технически не верно. С другой стороны, при обострении БА создать необходимую скорость инспираторного потока не всегда возможно. Для уменьшения количества ошибок, влекущих за собой снижение эффективности лечения, происходит постоянное усовершенствование способов доставки лекарственных средств. Так были созданы такие системы, как небулайзер, аэролайзер, турбухалер, аутохалер, дисковый порошковый ингалятор и др. Аэролайзер – ингалятор со средним уровнем сопротивления, позволяющий даже при слабом инспираторном потоке осуществлять эффективную доставку препарата [14]. Кроме того, это единственная система доставки, при использовании которой достигается полный контроль ингаляции по принципу «слышу, чувствую, вижу». При проведении ингаляции больной слышит, как вращается капсула, чувствует сладковатый вкус препарата и видит, насколько опорожнилась капсула после вдоха. Форадил Комби Форадил Комби является свободной комбинацией ИГКС (будесонида 200 или 400 мкг) и ДДБА (формотерола 12 мкг) с возможностью независимого гибкого дозирования обоих компонентов с системой доставки Аэролайзер. Свободная комбинация позволяет учитыТаблица 1. Уровни контроля БА (GINA 2009) Характеристики Контролируемая БА (все перечисленное)Частично контролируемая БА (наличие любого проявления в течение 1 нед) Неконтролируемая БА Дневные симптомыНет (≤2 в неделю)>2 в неделю Наличие ≥3 признаков частично контролируемой БА в течение любой недели Ограничение активности Нет (≤2 в неделю)Есть – любой выраженности Ночные симптомыНетЕсть – любой выраженности Показатели функции легких (ПСВ или ОФВ1) Норма<80% от должного или от наилучшего показателя для данного пациента ОбостренияНет≥1 в год1 в течение любой недели вать индивидуальные особенности пациента, сопутствующую патологию, менять терапию согласно требованиям и условиям клинической ситуации. Например, при массивном контакте с аллергеном (сезон цветения, ОРВИ) – увеличить только дозу ИГКС (будесонида), а при остром бронхоспазме (например, во время физиВсегоСредней тяжестиТяжелое течение абс.%абс.%абс.% 201001470630 Таблица 2. Распределение пациентов по степени тяжести БА ческой нагрузки) – использовать только дополнительную ингаляцию ДДБА (формотерола). Это дает дополнительные возможности адаптации терапии к меняющимся условиям жизни пациента. Исследование В свете сказанного нам представилось интересным провести наблюдательное исследование препарата Форадил Комби (будесонид + формотерол) у больных персистирующей БА тяжелого и среднетяжелого течения, имеющих необходимость коррекции проводимой базисной терапии. Цель исследования – оценить эффективность, безопасность и удобство применения препарата Форадил Комби Аэролайзер у больных персистирующей БА тяжелого и среднетяжелого течения. Материалы и методы В исследование были включены 20 пациентов – 4 (20%) мужчин и 16 (80%) женщин, – страдающих неконтролируемой персистирующей БА среднетяжелого и тяжелого течения (отсутствие контроля БА по критериям GINA 2009; табл. 1). Средний возраст больных составил 47,0±3,2 года. Средняя продолжительность заболевания – 16,5±3,2 года (от 2 до 38 лет). Активный период наблюдения – 6 мес, в течение которого больные принимали Форадил Комби Аэролайзер ежедневно. Режим дозирования (по 200, 400 или 800 мкг будесонида и 12–24 мкг формотерола в 1 или 2 приема в сутки) определялся индивидуально лечащим врачом. До лечения проводилась оценка исходного состояния (визит 0), в течение всего исследования пациенты самостоятельно оценивали свое состояние с помощью пикфлоуметрии и вели дневники самонаблюдения. На обязательных контрольных визитах к врачу через 2 нед, 1, 3 и 6 мес от начала лечения (визиты 1–4) и экстренных визитах (по мере необходимости) проводилась оценка эффективности и безопасности выбранного режима дозирования Форадила Комби, при необходимости проводилось изменение режима дозирования или дополнительное назначение других противовоспалительных лекарственных средств. Применение КДБА по потребности регистрировалось в дневниках самонаблюдения пациента. Таблица 3. Частота встречаемости сопутствующей патологии у больных БА Хронические заболеванияВсего (n=20 из 20) абс.% Органов верхних дыхательных путей1575 Органов нижних дыхательных путей525 Сердечно-сосудистой системы630 Желудочно-кишечного тракта945 Мочеполовой системы630 Эндокринной системы315 Сопутствующая аллергопатология1365 Другие630 Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет; наличие персистирующей БА среднетяжелого и тяжелого течения не менее 2 лет; отсутствие контроля БА; способность к адекватному сотрудничеству. Критерии исключения пациентов из исследования: беременность, лактация; гиперчувствительность к любому из компонентов изучаемого препарата; заболевания, способные повлиять на результат исследования (туберкулез легких, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет тяжелого течения и др.); наличие сопутствующей патологии в стадии декомпенсации, способной повлиять на результат исследования; участие в любом другом клиническом испытании в течение последних 28 дней; параллельное применение препаратов, которые могут оказать влияние на динамику показателей, использующихся для оценки эффективности терапии (β-адреноблокаторы, другие ГКС и ДДБА). Оценка эффективности и безопасности Контроль эффективности лечения проводился через Таблица 4. Динамика симптомов БА на фоне терапии Форадилом Комби № визита0(на фоне предшествующей терапии) 1(2 нед) 2(1 мес) 3(3 мес) 4(6 мес) Симптом Одышка1,8±0,80,8±1,0*0,7±0,9*0,6±1,0*0,5±0,9* Свистящее дыхание1,8±0,70,8±0,8*0,6±0,8*0,5±0,7*0,3±0,6* Приступы удушья1,2±0,90,4±0,7*0,4±0,8*0,2±0,5*0,2±0,7* Кашель1,7±0,80,7±0,8*0,5±0,8*0,2±0,4*0,3±0,6* Нарушение сна1,2±0,90,4±0,8*0,4±0,8*0,2±0,5*0,2±0,7* Нарушение трудоспособности или способности к обучению1,7±0,60,7±1,0*0,5±0,9*0,3±0,6*0,2±0,7* Нарушение дневной активности1,8±0,80,8±1,0*0,5±0,8*0,6±0,9*0,3±0,6* Снижение толерантности к физической нагрузке2,1±1,01,2±1,1*0,6±1,0*0,6±0,9*0,4±1,0* Примечание. М ± s (0 – симптомы отсутствуют, 1 – легкие симптомы, 2 – симптомы средней силы, 3 – выраженные проявления); *р<0,001 в сравнении с исходной величиной. Таблица 5. Изменение показателей контроля БА, функциональных и лабораторных данных на фоне терапии Форадилом Комби (М ± m) № визита0(на фоне предшествующей терапии) 1(2 нед) 2(1 мес) 3(3 мес) 4(6 мес) Критерий АСТ11,9±2,117,8±2,5***20,0±2,2***21,3±2,3***23,0±1,9*** AQLQ2,5±0,9не определяли3,5±0,9***3,7±0,9***3,8±0,8*** ПСВ289,5±10,8319±10,4***340,5±10,1***371±11,2***380±10,9*** ОФВ162,7±3,970,1±4,3**78,2±4,0***80,3±4,3***80,0±4,1*** ФЖЕЛ75,2±4,678,3±4,287,5±3,7**86,2±4,2*87,8±4,3** ИТ67,1±3,674,1±3,6**76,6±3,8**79,5±3,6***78,5±3,2** Содержание эозинофилов в мокроте, %20,4±5,1не определяли6,2±3,810,6±4,60,2±0,8* Эозинофилия периферической крови, %3,4±2,0не определялине определяли3,7±1,83,4±1,7 Уровень ECP18,2±4,3не определяли15,0±2,813,6±2,69,5±1,6* Примечание. ИТ – индекс Тиффно; ЕСР – эозинофильный катионный белок; *р<0,05 в сравнении с исходной величиной; **р<0,01 в сравнении с исходной величиной; ***р<0,001 в сравнении с исходной величиной. Рис. 1. Изменение уровня контроля БА на фоне терапии Форадилом Комби по данным AСT (Asthma Control Test). Результат АСТ, баллы 25 20 Рис. 2. Динамика уровня контроля БА на фоне терапии Форадилом Комби в течение 6 мес. 100 Доля пациентов, % 80 15 10 5 0 Исходно 1 2 3 4 60 40 20 Визит (на фоне предшествующей (2 нед терапии) (1 мес терапии) (3 мес терапии) (6 мес терапии) терапии) Продолжительность терапии Форадилом Комби 0 Предшествующая 2 нед 1 мес 3 мес 6 мес терапия Полный контроль Частичный контроль Нет контроля 2 нед, 1, 3 и 6 мес терапии (визиты 1–3). Оценивали динамику симптомов БА (частота дневных и ночных приступов удушья/кашля), потребность в препаратах симптоматической терапии, показатели пикфлоуметрии и функции внешнего дыхания; количество обострений за период наблюдения, частота вызовов скорой помощи, количество и длительность госпитализаций в связи с тяжелым обострением основного заболевания (БА), динамика симптомов, характеризующих качество жизни (нарушение сна, нарушение дневной активности и нарушение трудоспособности или способности к обучению) по сравнению с исходными данными (визит 0). На контрольных визитах 0–3 пациенты заполняли опросники: Asthma Control Test (АСТ) и Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). Также оценивались комплаентность и удобство использования ингалятора Аэролайзер. Безопасность препарата оценивали на основании субъективных жалоб пациента, данных физикального и лабораторного обследования. Результаты В исследовании приняли участие 20 пациентов, 4 (20%) мужчин и 16 (80%) женщин, страдающих персистирующей БА среднетяжелого и тяжелого течения, нуждающихся в коррекции базисной терапии. Распределение пациентов по степени тяжести заболевания см. в табл. 2. Из сопутствующих заболеваний: 15 (75%) пациентов страдали хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей (хронический тонзиллит, аллергический ринит, риносинусит, полипоз носа); 5 (25%) пациентов имели сопутствующие хронические заболевания нижних дыхательных путей (хронический бронхит, эмфизема легких, пневмосклероз); 6 (30%) человек имели сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, контролируемая базисной гипотензивной терапией, исключая применение β-адреноблокаторов; ишемическая болезнь сердца); у 9 пациентов отмечалась патология органов желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистит, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит); у 6 пациентов имелись заболевания мочеполовой системы (хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, миома матки, хронический простатит), 3 больных были с эндокринной патологией (сахарный диабет типа 2), хронический аутоиммунный тиреоидит. Все сопутствующие заболевания контролировались соответствующей терапией (табл. 3). У всех (100%) больных исходно отмечалось отсутствие контроля БА (по критериям GINA 2009). Следует отметить, что 6 (30%) пациентов с неконтролируемым течением БА исходно не получали базисной терапии, у 3 (15%) проводилась монотерапия ИГКС, а 10% получали комбинированную терапию ИГКС и ДДБА. Эффективность и безопасность терапии Из 20 пациентов, закончивших исследование, эффективность терапии препаратом Форадилом Комби отмечена у 20 (100%) человек, что проявилось улучшением функции внешнего дыхания, уменьшением выраженности симптомов, снижением потребности в симптоматической терапии по сравнению с исходным уровнем и улучшением контроля БА в целом (табл. 4, рис. 1). Из 20 больных с исходно неконтролируемым течением БА в 35% случаев удалось достичь частичного контроля, а в 60% – полного контроля над симптомами БА (рис. 2). У 1 пациентки 58 лет с тяжелым течением БА, в качестве базисной терапии получавшей ранее высокодозовые ИГКС+ДДБА (серетид 250/25 2 раза в сутки + пульмикорт 250 2 раза в сутки), на фоне терапии Форадилом Комби (400/12 2 раза в сутки) контроль над симптомами БА не был достигнут, хотя было отмечено улучшение индивидуальных показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ), объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и снижение потребности в препаратах симптоматической терапии (табл. 5). В дальнейшем этой пациентке дополнительно в качестве базисной терапии были назначены системные ГКС (метипред 2 таблетки в сутки). На фоне терапии Форадилом Комби отмечено радикальное снижение количества обострений БА. За 6-месячный период наблюдения в ходе исследования лишь у 1 (5%) пациентки с тяжелым течением БА было отмечено 2 обострения (на фоне острых респираторных заболеваний), для купирования которых потребовалась госпитализация для проведения короткого курса системных ГКС. Режим дозирования определялся индивидуально лечащим врачом с учетом уровня контроля заболевания и объема предшествующей терапии. Половина пациентов (11 человек) получали Форадил Комби в суточной дозе будесонид/формотерол 800/24 мкг, 9 пациентов – 400/24 мкг. После достижения контроля БА, но не ранее, чем через 3 мес от начала наблюдения, у 5 (25%) человек суточная доза препарата была снижена в 2 раза, при этом сохранился достигнутый уровень контроля БА. Безопасность. На протяжении всего периода наблюдения нежелательных явлений отмечено не было, переносимость препарата у всех пациентов была хорошей. Согласно мониторингу показателей электрокардиограммы (ЭКГ), параметров биохимического анализа крови статистически значимых изменений на фоне применения Форадила Комби не выявлено: не зарегистрировано существенной динамики ни в изменении частоты сердечных сокращений, ни в изменении продолжительности интервалов PR, QRS и QT. Личное мнение пациентов. Многие пациенты – 16 из 20 участников исследования (80%) – после завершения исследования пожелали продолжить прием препарата Форадил Комби в качестве базисной терапии. Большинство пациентов быстро обучились и отметили удобство применения Аэролайзера. Двое пациентов, не имевших ранее опыт применения каких-либо ингаляционных средств базисной терапии, отметили неудобство применения Аэролайзера, однако продолжали его использовать на протяжении 6 мес исследования. Заключение В ходе исследования была показана высокая эффективность Форадила Комби у больных персистирующей БА тяжелого и среднетяжелого течения, что проявилось улучшением функции внешнего дыхания, уменьшением выраженности симптомов, снижением потребности в симптоматической терапии по сравнению с исходным уровнем и улучшением контроля БА в целом. На протяжении всего периода наблюдения нежелательных явлений отмечено не было. Согласно мониторингу показателей ЭКГ, параметров биохимического анализа крови статистически значимых изменений на фоне применения Форадила Комби не выявлено. Подводя итог всему сказанному, хотелось бы отметить два основных преимущества препарата Форадил Комби. Первое – индивидуальный подбор оптимальных доз в различных клинических ситуациях, как ИГКС, так и ДДБА, позволяет адаптировать ингаляционную терапию к меняющимся условиям жизни пациента и минимизировать побочные эффекты. Например, не увеличивать дозу ДДБА в тех случаях, когда необходимо усилить противовоспалительный эффект (сезон цветения, острые респираторные вирусные инфекции), и, наоборот, иметь возможность сохранить базисную терапию ИГКС в прежнем объеме, когда ведущим механизмом развития симптомов является остро возникшая гиперреактивность бронхов. Вторым преимуществом является сама система доставки – Аэролайзер, обеспечивающий полный контроль техники ингаляции. Пациент может контролировать правильность приема полной терапевтической дозы препарата, что усиливает приверженность лечению и качество терапии.‌

About the authors

E. V Nazarova

E. A Latysheva

K. S Pavlova

O. M Kurbacheva

N. I Il'ina

References

Supplementary files