Primenenie antidepressantov v sostave kombinirovannoy terapii bolevoy formy diabeticheskoy polineyropatii

Full Text

Р аспространенность сахарного диабета (СД) во всем мире достигла эпидемических уровней и продолжает неуклонно возрастать. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2000 г. в мире насчитывалось около 160 млн больных СД. Эпидемиологи ВОЗ прогнозируют, что к 2025 г. численность больных СД превысит 400 млн человек, из которых 80–90% составят больные СД типа 2 [1]. Увеличение распространенности СД сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, являющихся причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, периферической полинейропатии и тяжелых нарушений функционирования центральной нервной системы, приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности таких пациентов. Отмечается повышение риска развития СД типа 2 у подростков и детей [2]. Исследования показали, что в дебюте СД типа 2 около 50% больных уже имеют макрои микрососудистые осложнения. Диабетическая полинейропатия (ДП) – самое частое осложнение СД. В среднем частота нейропатии среди пациентов с СД составляет 25%, при углубленном неврологическом исследовании она возрастает до 50%, при электрофизиологических методах исследования, исследовании вегетативных функций и количественной оценки чувствительности – до 90%. Нейропатия – обычно позднее осложнение у пациентов с СД типа 1, однако в случае пациента с СД типа 2 нейропатия может быть диагностирована первой [3]. Учитывая длительный латентный период СД типа 2, частой клинической ситуацией может быть выявление признаков полинейропатии, предшествующих появлению признаков самого СД. У многих пациентов неврологические нарушения являются первыми симптомами заболевания даже на этапе начальных нарушений углеводного обмена – нарушенных толерантности к глюкозе и гликемии натощак, что позволяет в последующем, при своевременном проведении лечебно-профилактических мероприятий предотвратить развитие СД. Приблизительно у 50% пациентов с длительностью СД типа 1 более 25 лет, разовьется полинейропатия [4]. ДП может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полинейропатии – это самые частые варианты ДП. Этот тип нейропатии, как правило, отражает длительность и тяжесть гипергликемии и зависит от продолжительности диабета и эффективности проводимой гипогликемической терапии [5, 6]. Полинейропатия обычно начинается исподволь, иногда асимметрично, медленно прогрессирует, со временем всегда становясь симметричной. В клинической картине доминируют нарушения чувствительности в виде ощущений боли, онемения, парестезий в нижних конечностях. У 50% пациентов с полинейропатией боль – единственное проявление полинейропатии [7, 8]. Боль может быть жгучей, режущей, рвущей, пронизывающей, реже – тупой. Появление боли связывают с генерацией тонких немиелинизированных волокон или гипергликемией. Известно, что гипергликемия может снижать болевой порог и уменьшать эффект анальгетиков, поэтому нормализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса. Болевой синдром при ДП чаще всего развивается у пациентов с дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией. Лечение Первый шаг в терапии болевой формы ДП – контроль гликемии и исправление других метаболических расстройств. В исследовании DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) улучшенный гликемический контроль у пациентов с СД типа 1, достигнутый в результате интенсивной инсулинотерапии, привел не только к снижению уровня нейропатии, но и замедлил ее прогрессию на 57% [9]. Следует отметить, что было достигнуто замедление прогрессирования, а не обратное развитие нейропатии. Сходные выводы были сделаны в исследовании Thе UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), включавшем более 5 тыс. больных с СД типа 2. При этом было показано, что интенсивная терапия привела к снижению частоты полинейропатии к концу пятнадцатого года наблюдения на 40%, по сравнению с той группой, где концентрация глюкозы поддерживалась на более высоком уровне [10]. Патогенетически ориентированное лечение может замедлять, останавливать или даже менять направление развития нейропатии. Показана четкая корреляция между уровнем гипергликемии, развитием и прогрессией ДП и нейропатий, включая болевые формы [11]. После улучшения контроля гликемии могут отмечаться замедление прогрессирования, стабилизация и частичный регресс симптомов на фоне развившийся полинейропатии. В среднем проявления полинейропатии начинают уменьшаться через 6 мес после достижения оптимального контроля гипергликемии. При этом ослабляются не только субъективные сенсорные симптомы, но и проявления вегетативной дисфункции, а также увеличивается скорость проведения импульсов по нервам. Однако даже у пациентов с долгосрочным превосходным гликемическим контролем при уровне гликозилированного гемоглобина (HbA1C) менее 8% пожизненный уровень болевой формы ДП остается более 20% [12]. Стабилизация уровня глюкозы в крови позволяет уменьшать выраженность болевого синдрома, тогда как резкие колебания уровня гликемии способствуют усилению боли, поэтому в терапии следует избегать эпизодов гипогликемии, которая может усугублять повреждение периферических нервных волокон. Фармакотерапия Фармакотерапия ДП предусматривает несколько направлений: восстановление пораженных нервов, профилактика новых нарушений – патогенетическая | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 | 35 терапия и уменьшение выраженности болевого синдрома – симптоматическая терапия. В первом случае используются a-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, ацетил-L-карнитин, сосудистая терапия [13]. Это направление терапии является важным и во многом определяет прогноз, в том числе и в отношении болевого синдрома. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при нетяжелой полинейропатии могут иметь место выраженные боли, которые часто являются ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге, социальной дезадаптации и являются единственными жалобами у пациента. Именно поэтому важно проводить своевременную симптоматическую терапию, направленную на устранение болевого синдрома, параллельно с патогенетической терапией. При хронической боли лечение должно включать комплекс медикаментозных средств, физических и психотерапевтических методов. Следует помнить, что нейропатическая боль, в отличие от ноцицептивной, плохо поддается лечению обычными анальгетиками и нестероидными противоспалительными средствами, а их длительный прием у больных СД, нефропатией и сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть опасен [6]. Основными группами препаратов для лечения болевой формы ДП являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоидные анальгетики и местные анестетики. Основные препараты для лечения нейропатической боли представлены в таблице. Выбор препарата проводится с учетом особенностей его терапевтического эффекта, побочного действия, имеющихся сопутствующих заболеваний, а также индивидуальной переносимости. Антидепрессанты Антидепрессанты дают положительный эффект в терапии хронической боли любого происхождения, но особо важное место занимают в лечении нейропатической боли. Противоболевой эффект антидепрессантов не связан непосредственно с их антидепрессивным действием: часто проявляется при применении более низких доз; обычно развивается быстрее; проявляется как у пациентов с депрессией, так и у пациентов, не страдающих аффективными расстройствами. Терапевтическая эффективность препаратов, назначаемых для облегчения нейропатической боли, была продемонстрирована при метаанализе нескольких плацебо-контролируемых исследований [22]. Предполагают, что она связана с усилением активности норадренергических и в меньшей степени – серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям центральной нервной системы. Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают концентрацию медиаторов в синапсах антиноцицептивной системы, активируют ее и подавляют проведение боли. Из них наименее селективны трициклические антидепрессанты [8]. Трициклические антидепрессанты блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. Трициклические антидепрессанты – амитриптилин и имипрамин – обладают наибольшей анальгетической способностью уже в первые дни лечения (амитриптилин в дозе 50–75, 150 мг и выше), в то время как антидепрессивный эффект возникает спустя лишь несколько недель или месяцев [14]. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут), постепенно титруя. Помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, трициклические антидепрессанты в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинэргические, a1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухостью во рту, синусовой тахикардией, запором, задержкой мочи, спутанностью сознания, нарушением памяти, седативным эффектом, сонливостью, головокружением, ортостатической гипотензией. Также трициклические антидепрессанты могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста, а так как метаболизируются эти препараты при участии ферментов системы цитохрома Р-450, то они могут вступать во взаимодействие с другими лекарствами, которые также метаболизируются этими ферментами. Таким образом, несмотря на эффективность относительно низких доз трициклических антидепрессантов, спектр их побочных действий весьма широк (сухость во рту, тошнота, рвота, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочеиспускания; обусловленные адренергическим действием препаратов тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия, а также выраженные седативный эффект и головокружение), что ограничивает их применение, особенно у лиц пожилого возраста. Ингибиторы обратного захвата серотонина Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) по сравнению с трициклическими антидепрессантами имеют более безопасный и благоприятный профиль переносимости, однако блокируют обратный захват только серотонина, но не норадреналина. СИОЗС показаны в основном в тех случаях, когда хроническая боль связана с депрессией, а больной плохо переносит трициклические антидепрессанты. СИОЗС оказывают менее отчетливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Исследования применения препарата этой группы – флуоксетина – у пациентов с нейропатической болью при ДП демонстрировали лишь его ограниченную эффективность, поэтому для лечения боли у пациентов с ДП он практически не используется [15]. Другой представитель группы СИОЗС – пароксетин (Плизил) – может обладать и самостоятельным противоболевым действием при нескольких вариантах нейропатической боли, в том числе и при ДП, что и было подтверждено клиническими исследованиями [16]. Стартовая доза препарата Плизил для купирования болевого синдрома при ДП – 20 мг/сут, затем при необходимости происходит ее титрование в зависимости от выраженности симптоматики и переносимости препарата до 40 мг/сут, разделенных на 2 приема. Средняя терапевтическая суточная доза составляет 20–40 мг. О поливалентности клинического действия препарата, а также о его хорошей переносимости свидетельствуют результаты многочисленных исследований [17]. По данным ряда исследований, пароксетин способствует снижению агрегации тромбоцитов, что препятствует тромбообразованию и оказывает протективное воздействие на эндотелий сосудов, что является важным аспектом терапии у пациентов с СД, имеющим высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина В течение длительного времени трициклические антидепрессанты применялись в качестве препаратов первой линии терапии у больных с болевой формой ДП, однако многими пациентами они плохо переносятся и являются причиной развития побочных эффектов. Разработка нового класса антидепрессантов, угнетающих обратный захват как серотонина, так и норадреналина, сделала прорыв в терапии болевой формы ДП. К этой группе препаратов относятся венлафаксин (Велафакс) и дулоксетин. Их эффективность основана на активации нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей [19]. В сравнительном исследовании при применении в течение 4-х недель имипрамина – одного из самых эффективных представителей группы трициклических антидепрессантов – и венлафаксина была показана одинаковая эффективность этих препаратов по снижению выраженности болей [20, 21]. Венлафаксин и его активные метаболиты являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Препарат обладает центральным эффектом за счет уменьшения восприятия боли. Схема титрования: на 1-й неделе терапии препарат применяется в дозе 37,5 мг/сут, со 2-й недели – 75 мг/сут, на 3-й неделе –150 мг/сут при необходимости дальнейшей титрации, на 4-й неделе – 225 мг/сут, разделенной на 3 приема. Быстрота обезболивающего эффекта отмечается к началу 4-й недели приема препарата. Число больных, которых необходимо пролечить венлафаксином для получения достоверного эффективного результата – снижения выраженности болевого синдрома на 50% за 4 нед терапии – составляет 5 пациентов (95% доверительный интервал 3,4–14), что является демонстрацией его высокой эффективности. Накоплен достаточный опыт эффективного клинического применения венлафаксина у пациентов с болевой формой диабетического поражения нервной системы. В клинических исследованиях препарат обеспечивал достоверное уменьшение боли по сравнению с плацебо у пациентов с СД. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, сухость во рту и сонливость. Помимо снижения выраженности боли в течение дня, прием препарата также приводит к уменьшению ночных болей и улучшению качества жизни. Эффективность венлафаксина в наибольшей степени связана с прямыми эффектами этого препарата и не зависит от возраста, пола, типа СД и длительности диабетической нейропатии [23–26]. Появилась новая, пролонгированная форма Велафакса – Велафакс МВ – капсулы, которые показывают лучшую переносимость по сравнению с другими формами. Антиконвульсанты Антиконвульсанты наиболее эффективны при острой и пароксизмальной боли. Особый интерес представляют данные о том, что антиконвульсанты, уменьшая импульсную активность мембран аксонов, не только снижают выраженность сенсорной симптоматики, но также улучшают функцию нерва и уменьшают выраженность апоптоза [27], что позволяет предположить патогенетический механизм их действия при ДП. По данным контролируемых исследований, антиконвульсанты уменьшают интенсивность болевых ощущений не менее чем наполовину более чем у 50% пациентов с нейропатической болью. В клинической практике чаще всего применяют карбамазепин (Финлепсин), особенно при наличии тригеминальной и постгерпетической невралгии, а также для терапии болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии [28]. Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приема карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58–90%, а при диабетической нейропатии достигает 63%, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях [29]. Механизм его действия, возможно, связан с блокадой натриевых каналов. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 Таблица. Средства лечения невропатической боли Группа Препараты Суточная доза Антиконвульсанты Габапентин 900–3600 мг Карбамазепин 200–800 мг Ламотриджин 200–400 мг Клоназепам 1–6 мг Трициклические антидепресанты Амитриптилин 25–150 мг Имипрамин 25–250 мг СИОЗС Пароксетин 20–40 мг Циталопрам 20–40 мг Сертралин 50–200 мг Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина Венлафаксин 37,5–150 мг Антиаритмические средства (мембраностабилизаторы) Лидокаин 5 мг/кг внутривенно Мексилетин 225–675 мг Опиоидные анальгетики Трамадол 50–400 мг Антагонисты NDMA-рецепторов Амантадин 200–400 мг Мемантин 20–40 мг Карбамазепин первоначально назначают в дозе 100 мг 2 раза в сутки, а затем ее повышают до 200 мг 3–4 раза в сутки. Максимальная доза составляет 1200 мг/сут. Побочные эффекты менее вероятны при медленном увеличении дозы. Предпочтительнее использовать препараты с замедленным высвобождением (например, Финлепсин ретард), которые достаточно принимать 2 раза в сутки. Они обеспечивают более стабильную концентрацию препарата в течение суток, что снижает вероятность побочного эффекта. Таким образом, для успешной терапии нейропатической боли, являющейся проявлением диабетической дистальной полинейропатии, необходима максимально ранняя диагностика этого осложнения. Безусловно, ранняя комбинированная терапия является наиболее перспективной в лечении болевой формы ДП и оптимальным будет сочетание препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. Наиболее приемлемой может быть комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант карбамазепин (Финлепсин, Финлепсин ретард) и антидепрессанты (Велафакс, Плизил).

About the authors

V. N Shishkova

References

Supplementary files