Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh pri defitsite a1-antitripsina‌‌ (sindrom Laurella–Erikssona)

Full Text

П роблема своевременной диагностики и адекватного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на сегодняшний день представляет собой одну из актуальных задач внутренней медицины в целом и пульмонологии в частности. Это обусловлено прежде всего социально-экономической значимостью этого заболевания. В настоящее время ХОБЛ уже является четвертой причиной смертности в мире [1], и в ближайшие десятилетия прогнозируется ее увеличение [2]. В настоящее время ХОБЛ рассматривается как полигенное заболевание и служит классическим примером взаимодействия генов и окружающей среды [1], при этом особое место уделяется изучению многообразия фенотипов ХОБЛ, которые различаются между собой не только по клинической картине, но и по прогнозу. Если роль экзогенных факторов развития ХОБЛ, таких как табакокурение, вдыхание аэрополлютантов, а также продуктов сжигания биоорганических видов топлива, на сегодняшний день доказана, то данные о генетической предрасположенности к ХОБЛ пока нуждаются в более пристальном изучении [3]. Результаты некоторых исследований позволяют подозревать в причастности к развитию ХОБЛ гены, кодирующие синтез фактора некроза опухоли (ФНО)-a [4], микросомальной эпоксидгидролазы 1 [5], а также трансформирующего фактора роста b1 [6], однако наиболее известным документированным генетическим фактором риска развития этого заболевания служит наследственная недостаточность a1-антитрипсина (ААТ) [7]. Синдром Лаурелла–Эрикссона Впервые дефицит ААТ у больного с эмфиземой легких был описан в 1963 г. C.Laurell и S.Eriksson [8]. Таким образом, эмфизема легких, развившаяся вследствие недостаточности ААТ, получила название синдрома Лаурелла–Эрикссона, и в настоящее время этот фенотип является наиболее убедительной иллюстрацией взаимодействия между генами и факторами внешней среды. Дефицит ААТ – распространенная генетически обусловленная моногенная энзимопатия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, причиной которой являются мутации в гене «Protease inhibitor» (PI). Ген PI кодирует синтез ААТ – гликопротеина, состоящего из Рис. 1. Пациент Т., 38 лет. Рентгенография органов грудной клетки: а – в прямой проекции; б – в боковой проекции. а б 418 аминокислот с молекулярной массой 52 кД, синтезирующегося преимущественно в печени. По химическому строению ААТ близок к антитромбину, ингибиторам плазминогена, транскортину, транстиретину и т.д., которые так же, как и он, содержат в своем активном центре аминокислоту серин и относятся к семейству сериновых протеаз (сокращенно – серпинов). Физиологическая роль ААТ заключается в ингибировании активности многих протеолитических ферментов, таких как нейтрофильная эластаза, трипсин, химотрипсин, плазмин и т.д. Кроме этого, ААТ является острофазовым белком, уровень которого при воспалении повышается в 3 раза и более [9]. С точки зрения биохимии ААТ входит в состав глобулиновой фракции белков сыворотки крови, и при электрофоретическом исследовании он вместе с орозомукоидом, С-реактивным белком, серомукоидом, транскортином, транстиретином и др. образует пик a1-глобулинов, причем представительство ААТ в этой фракции самое большое. Мутации в гене PI приводят либо к снижению концентрации ААТ в сыворотке, либо, что бывает значительно реже, к изменению его свойств, т.е. возникает количественный или качественный дефицит ААТ. В подавляющем большинстве случаев клинически генетический дефицит ААТ проявляется тремя фенотипическими вариантами течения заболевания или их сочетаниями. К наиболее распространенным вариантам течения ААТ-недостаточности относятся: хроническое неспецифическое поражение легких с формированием эмфиземы – собственно синдром Лаурелла–Эрикссона; поражение печени с развитием в финале заболевания цирроза; поражение сосудов, которое проявляется клинической картиной панникулита (воспалительно-некротического поражения кожи бедер и ягодиц). Снижение в крови уровня ААТ менее чем 0,8 г/л, или 11 ммоль/л (при норме 2–4 г/л), приводит к неконтролируемому повышению активности сывороточных протеолитических ферментов, и в первую очередь эластазы нейтрофилов, с деструкцией эластического каркаса легких и формированием эмфиземы, т.е. к синдрому Лаурелла–Эрикссона. Особенности фенотипа Фенотип ХОБЛ при синдроме Лаурелла–Эрикссона имеет ряд характерных особенностей [10]: Развивается в молодом возрасте – от 45 лет и старше. Отсутствие факторов риска ХОБЛ (курение, пылевая экспозиция и т.д.). Локализация эмфиземы преимущественно в базальных отделах легких. Выявление бронхоэктазов без уточненной этиологии. Наличие у родственников больного эмфиземы, бронхоэктазов, заболеваний печени, панникулита. Исследования При подозрении на наличие у пациента синдрома Лаурелла–Эрикссона показано проведение анализа Рис. 2. Пациент Т., 38 лет. МСКТ органов грудной клетки в аксиальной проекции: а – в верхних долях обоих легких визуализируется сохранная легочная ткань; в остальных отделах визуализируется выраженная кистозная перестройка; пневматизация легочной ткани повышена (-878 Hu -980 Hu) за счет множественных фокальных зон пониженной плотности вследствие: б – центрилобулярной (проксимальной или центриацинарной) эмфиземы; в – парасептальной (сплошная стрелка) и панлобулярной (пунктирная стрелка) эмфиземы; г – рубцовой эмфиземы. а б в г крови на определение уровня ААТ. При выявлении ААТнедостаточности больному необходимо провести генетическое исследование для определения типа патологического аллеля/аллелей гена PI, что требуется для выбора дальнейшей тактики ведения пациента [10]. Терапия На сегодняшний день в России лечение таких пациентов состоит из поддерживающей и заместительной терапии, а в случае наличия показаний – хирургической помощи. В качестве поддерживающей терапии, направленной на улучшение качества жизни, назначаются бронходилататоры, ингаляционные и пероральные глюкокортикостероиды (ГКС), а также, при развитии дыхательной недостаточности, – кислородотерапия. При необходимости радикального лечения используется операция, направленная на редукцию объема легочной ткани у больных с тяжелой эмфиземой, а также трансплантация легких. Однако следует отметить, что в связи с появлением очищенных лиофилизатов ААТ из плазмы крови человека для внутривенного или ингаляционного введения (Prolastin, Aralast и Zemaira) при синдроме Лаурелла–Эрикссона открываются новые возможности в лечении этой группы пациентов с ХОБЛ [9]. Кроме этого, создаются рекомбинантный ААТ и синтетический ингибитор эластазы [10]. Ранняя диагностика и своевременно начатая заместительная терапия позволяют не только влиять на качество жизни таких пациентов с ХОБЛ, но и модифицировать течение и прогноз заболевания [10]. Таким образом, выявление больных, страдающих синдромом Лаурелла–Эрикссона на основании характерных фенотипических маркеров из всего многообразия пациентов с ХОБЛ, является одной из приоритетных задач при ведении больного с эмфиземой легких. Клинический случай Больной Т., 38 лет поступил в Клинику факультетской терапии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 07.10.2010 г. При поступлении предъявлял жалобы на выраженную одышку при физической нагрузке, которую вызывала даже беседа с врачом; сердцебиение при незначительных нагрузках (подъем на 1 лестничный пролет); выраженное снижение толерантности к физическим нагрузкам, а также малопродуктивный кашель со слизистой мокротой. В семейном анамнезе обращает на себя внимание упоминание о заболевании деда бронхиальной астмой. Из анамнеза жизни: пациент рос здоровым ребенком, в молодости активно занимался силовыми видами спорта. Имеет среднее техническое образование, детей нет. Среди вредных привычек – курение в течение 22 лет по 1 пачке в день (индекс курящего человека составляет 22 пачко-лет), в течение последнего года не курит. Употреблял алкоголь ранее в больших количествах, с эпизодами запоев; на протяжении последних нескольких лет алкоголь употребляет в небольших количествах. Профессиональные вредности: в течение 8 лет занимался газоэлектросваркой, 1 год работал на складе с гипсовой пылью. Перенесенные заболевания: в детстве аллергический ринит. С 26 до 29 лет проводилось лечение очаговой формы туберкулеза. В 2008 г. (в 36 лет) снят с учета в противотуберкулезном диспансере. Из анамнеза заболевания известно, что в 2002 г. в возрасте 32 лет пациент впервые стал отмечать одышку при значительных физических нагрузках, обратился по этому поводу к терапевту по месту жительства, где состояние было расценено как бронхиальная астма, назначены ингаляции симбикорта 160/4,5 мкг по 2 вдоха 2 раза в сутки. Препарат пациент принимал только эпизодически, когда ему предстояла тяжелая работа. Постепенно одышка нарастала, толерантность к физическим нагрузкам снижалась. В 2006 г. присоединился малопродуктивный кашель, и с этого же времени пациент стал использовать симбикорт в указанной дозировке постоянно, однако улучшения не отмечалось, одышка нарастала. В феврале 2010 г. на фоне простуды пациент отметил усиление одышки вплоть до чувства удушья. Бригадой скорой медицинской помощи был госпитализирован в Клиническую больницу №23, где в диагнозе впервые упоминалась ХОБЛ. Постбронходилатационное отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)/форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) составляло 32%, а значение ОФВ1 – 31%. Больному были назначены системные ГКС, однако эффект от проводимой терапии был кратковременным, и одышка продолжала нарастать. В октябре 2010 г. больной был госпитализирован в факультетскую терапевтическую клинику. При поступлении состояние больного средней тяжести. Температура тела 36,4°С. Рост 185 см, вес 105 кг (индекс массы тела 30,7 кг/м2). Кожные покровы бледно-розовые, умеренной влажности, чистые. Акроцианоз. Мышечная система и суставы не изменены. Отеков нет. Лимфатические узлы, доступные пальпации, не увеличены, безболезненны. Выраженная одышка: в покое частота дыхания 20 в минуту и увеличивается до 26 в минуту при разговоре с врачом. При аускультации дыхание в легких ослаблено, над всеми отделами выслушивались в небольшом количестве сухие свистящие хрипы. Тоны сердца ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 70 уд/мин. Артериальное давление (АД) – 120 и 80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена. Дизурических расстройств нет. Отмечается тремор рук, по поводу чего больной осмотрен неврологом: грубой органической симптоматики специалистом отмечено не было. По результатам лабораторных методов исследования обращали на себя внимание пограничные значения уровня гемоглобина (160,2 г/л) и эритроцитов (4,982×1012/л), незначительное увеличение холестерина липопротеидов низкой плотности (до 0,41 ммоль/л), умеренное повышение уровня печеночных ферментов (g-глутамилтранспептидаза до 144 ед/л, аланинаминотрансфераза до 63 ед/л, щелочная фосфатаза до 118 ед/л). При электрофорезе белков сыворотки крови выявлено значительное снижение содержания фракции a1-глобулинов до 2,4% при норме от 3,1%. При иммунологическом исследовании отклонений от нормы обнаружено не было, включая содержание С-реактивного белка и иммуноглобулина Е. В общем анализе мокроты – лейкоциты до 30–50 в поле зрения, эозинофилы – до 40 клеток в поле зрения. Электрокардиография – ритм синусовый, правильный, ЧСС 77 уд/мин, нормальное положение электрической оси сердца, признаков гипертрофии отделов сердца и нарушений проводимости нет. При эхокардиографии каких-либо изменений не выявлено. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости – признаки жировой дистрофии печени, деформации желчного пузыря; по остальным органам грубых изменений не выявлено. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки обращал на себя внимание целый ряд изменений: эмфизема на фоне уплотнения интерстиция в базальных отделах, фиброз и плотные очаги в сегменте S2, а также невозможность исключения наличия буллы правого легкого (рис. 1). При исследовании функции внешнего дыхания выявлялись изменения обструктивного типа, после ингаляции бронхолитика ОФВ1/ФЖЕЛ 31%, ОФВ1 составлял 19% от должных значений. Значительно были снижены показатели бронхиальной проходимости на различных участках: МОС25 – 67%, МОС50 – 6%, МОС75 – 12%. При проведении бодиплетизмографии и исследовании диффузионной способности легких были получены следующие результаты: признаки статической гиперинфляции – общая емкость легких увеличена до 114%; структура легочных объемов изменена (RV/TLC=60%) за счет увеличения остаточного объема легких (до 24%) без изменения жизненной емкости легких. Кривая аэродинамического сопротивления характерна для обструктивной эмфиземы. Показатель DLCOsbp умеренно снижен (5,1 ммоль/кПа мин – 52%), в перерасчете на альвеолярные мембраны (DLCO/VA 0,53/л – 32%) – резко снижен. При проведении теста с 6-минутной ходьбой пройденное расстояние составило 340 м (при минимальном должном значении, соответствующем росту, весу, полу и возрасту пациента, 544 м). Сатурация кислорода 91%, что соответствовало дыхательной недостаточности 2-й степени. Максимальная одышка по шкале Borgе – 5 баллов. Отмечено резкое снижение сатурации кислорода на фоне нагрузки до 86%. По данным многоспиральной компьютерной томографии (МСКТ) – в верхней доле правого легкого крупный кальцинат (очаг Гона); пневматизация легочной ткани повышена из-за кистозной перестройки: во всех отделах легких визуализируются множественные тонкостенные кисты размером от 4 до 15 мм в диаметре; прослеживаются просветы бронхов до сегментарных разветвлений, стенки их утолщены, просветы цилиндрически расширены; листки плевры тонкие, жидкость в плевральных полостях не определяется; структуры средостения и корней легких дифференцированы; Рис. 3. Пациент Т., 38 лет. Рентгенография костей черепа: а – в прямой проекции; б – в боковой проекции. а б признаков лимфоаденопатии не выявлено. Более подробное описание характера эмфиземы представлено на подписи к рис. 2 (а, б, в, г). Дифференциальный диагноз По результатам МСКТ в связи с выявленным большим количеством тонкостенных кист рентгенологом высказано предположение о наличии у пациента гистиоцитоза Х, хотя для гистиоцитоза Х характерно преимущественно поражение верхней и средней долей легких, чего не отмечено у нашего больного. По рекомендации рентгенологов для исключения эозинофильной гранулемы была проведена рентгенография костей черепа, на которой отсутствовали указания на эозинофильные гранулемы и не обнаружено какихлибо изменений (рис. 3). Наряду с этим у нашего больного отсутствовали такие клинические симптомы гистиоцитоза Х, как несахарный диабет, шейная лимфоаденопатия, полиморфная сыпь, гепатоспленомегалия, увеличение щитовидной железы. Отвергнув предполагаемый диагноз гистиоцитоза Х, у данного больного речь могла идти об эмфизематозном варианте ХОБЛ в связи с тем, что у него были все факторы риска (курение, контакт с аэрополлютантами), способствующие развитию ХОБЛ. Однако смущал молодой возраст больного (выраженные симптомы болезни появились у него в 32 года) и значительное снижение a1-глобулинов в сыворотке крови. Известно, что большая часть a1-глобулинов представлена ААТ. Больному проведено исследование уровня ААТ, при котором выявлено значительное снижение его содержания в сыворотке крови до 0,19 г/л (при норме 0,90–2,00 г/л). Учитывая наследственный характер дефицита ААТ, пациент был направлен на консультацию клинического генетика. При генетическом исследовании в Медико-генетическом центре РАМН в гене ААТ обнаружена частая мутация E342K (Z-аллель) в гомозиготном состоянии (ZZ), и данное заболевание отнесено к моногенным аутосомно-рецессивным. Получив такие результаты, можно было говорить о формировании ХОБЛ у больного на фоне дефицита ААТ в варианте синдрома Лаурелла–Эрикссона, что и объясняет раннее развитие эмфиземы. Ведение пациента Пациент получает лечение, необходимое больным ХОБЛ крайне тяжелого течения, включающее ингаляции кислорода с помощью концентратора кислорода, лечебную физкультуру, ингаляционную кортикостероидную и бронхолитическую терапию (ингаляции раствора беродуала через небулайзер по 20 капель 2 раза в сутки, утром и вечером, за 30–40 мин до применения симбикорта турбухалера 160/4,5 мкг по 2 вдоха 2 раза в сутки; спириву – 18 мкг через хэндихалер 1 раз в сутки, днем). Пациент находится под динамическим наблюдением в клинике. Несмотря на проводимую терапию, ощутимого эффекта не наблюдается, сохраняется инвалидизирующая одышка. В то же время генотип PI ZZ (именно он выявлен у больного), проявляющийся фенотипически выраженным снижением уровня ААТ, служит показанием для проведения заместительной терапии препаратами ААТ (Prolastin, Aralast, Zemaira) [10]. Однако в связи с отсутствием зарегистрированных в Российской Федерации препаратов данное лечение может осуществляться только при содействии специализированных зарубежных фондов для пациентов с дефицитом ААТ, и мы приложим все усилия, для того чтобы наш больной вошел в реестры таких пациентов.

About the authors

S. I Ovcharenko

E. A Son

Ya. K Galetskayte

N. A Lakshina

I. M Koroleva

References

Supplementary files