Vozmozhnosti spiramitsina v lechenii urogenital'nykh infektsiy u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta: vzglyad klinicheskogo farmakologa

Full Text

У рогенитальные инфекции являются серьезной медико-социальной проблемой, что связано с их широким распространением, тяжестью вызываемых последствий и влиянием на репродуктивное здоровье населения [1–3]. Причем реальные цифры заболеваемости значительно превышают данные официальной статистики. Во многом это связано с распространением самолечения и невключением в официальную статистику данных о пациентах большинства коммерческих лечебно-диагностических центров или частнопрактикующих врачей [4]. Эпидемиология По данным ВОЗ, в 1989 г. в мире было зарегистрировано 50 млн случаев урогенитальных инфекций, в 1995 г. – уже 89 млн, а в 1999 г. – 92 млн [4, 5]. В США ежегодно регистрируется примерно 500 тыс. новых случаев этих заболеваний, однако, по оценке Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), истинная частота урогенитальных инфекций в стране составляет 3–4 млн случаев [6]. Это связано с тем, что у 75–80% инфицированных женщин и 50% мужчин наблюдается бессимптомное течение заболевания [3, 4, 7, 8]. По данным эпидемиологических исследований в России, 5–10% сексуально активных взрослых людей инфицированы хламидиями, при этом в дерматовенерологических учреждениях случаи хламидийной инфекции наблюдают в 2–3 раза чаще гонореи [8]. Медико-социальная значимость этого заболевания подчеркнута тем, что хламидиоз с 1994 г. включен в ряд инфекционных заболеваний, подлежащих обязательному статистическому учету. В конце прошлого века, по данным В.А.Аковбян и соавт. [9], частота урогенитального хламидиоза в России неуклонно возрастала: в 1993 г. – 35,2 случая на 100 тыс. населения; в 1994 г. – 61,8 случая и в 1995 г. – 90,2 случая на 100 тыс. населения. Анализируя эти данные, нельзя не учитывать, что за последние годы расширились диагностические возможности лабораторий амбулаторно-поликлинических и стационарных учреждений, т.е. число обследованных возросло. В практическом аспекте следует учитывать, что по данным литературы частота выявления хламидий у гинекологических больных составляет 23–40% [8, 10, 11]. В 2009 г. в Российской Федерации выявлено 113 796 новых случаев хламидийной инфекции, причем ее доля среди всех инфекций, передающихся половым путем (ИППП), составила 21,0% [12], что значительно выше аналогичного показателя в США и странах Европы, где он не превышает 5% [ 2, 3, 13–15]. Влияние на течение беременности Особую озабоченность специалистов вызывает проблема хламидийной инфекции в период беременности. Частота инфицирования хламидиями беременных колеблется от 3 до 40%, достигая 70% при хронических воспалительных урогенитальных заболеваниях и отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе [7]. Беременность у женщин с урогенитальным хламидиозом нередко протекает с осложнениями, такими как многоводие, поражение плаценты и ее оболочек, преждевременные роды, угроза прерывания или спонтанное прерывание беременности, мертворождение. В ходе проспективного исследования, проведенного в США, показано, что инфицирование Chlamydia trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития ребенка [отношение шансов (ОШ) – 2,4; 95% доверительный интервал (ДИ) – 1,3–4,2], а также повышает риск преждевременных родов (ОШ – 1,6; 95% ДИ – 1–2,5) [6, 13]. Инфицирование плода и новорожденного Заражение плода может происходить антенатально и интранатально в результате аспирации инфицированных околоплодных вод. Вероятность антенатального инфицирования составляет, по данным различных источников, от 60 до 70%; даже при бессимптомном течении инфекции у матери интранатально поражаются 6–7% новорожденных [7, 16, 17]. Перинатальная смертность при хламидиозе достигает 15,5%, причем доля новорожденных, погибших в постнатальном периоде, составляет более 50% всех перинатальных потерь [18]. Хламидийная инфекция новорожденных может протекать бессимптомно или проявляться конъюнктивитом, поражениями верхних и нижних дыхательных путей, гениталий, центральной нервной системы и др. По данным зарубежных авторов, относительный риск развития конъюнктивита у новорожденных, инфицированных хламидиями, колеблется от 20 до 50%, пневмонии – от 5 до 20%. У недоношенных новорожденных могут развиваться респираторный дистресс-синдром и сепсис [4, 8, 18, 19]. Особенности течения Опасностями урогенитального хламидиоза являются малосимптомный характер течения, поздняя диагностика и развитие осложнений, главное из которых бесплодие. До 30–40% женщин с этим заболеванием на момент обращения уже имеют осложнения, диагностируемые впервые. Данная патология может встречаться в виде моноинфекции либо в комбинации с другими ИППП. Длительно протекающий урогенитальный хламидиоз у женщин приводит к серьезным хроническим воспалительным заболеваниям органов малого таза – сальпингиту, сальпингоофориту, пельвиоперитониту, эндометриту [19]. Хроническое течение урогенитального хламидиоза может привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла и перинатальному инфицированию плода, преждевременным родам, мертворождению [1]. Возможности терапии Для лечения урогенитального хламидиоза используют три класса антимикробных препаратов – тетрациклины, фторхинолоны и макролиды. Однако тетрациклины и фторхинолоны противопоказаны при беременности, кроме того, при их использовании возможны нежелательные лекарственные реакции – тошнота, рвота, фотодерматиты и др. [4]. Проведенное в России многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование показало, что при лечении урогенитальной хламидийной инфекции врачи отдают предпочтение таким антимикробным препаратам, как азитромицин (28,2%), доксициклин (22,2%), кларитромицин (14,9%), джозамицин (11,1%) и офлоксацин (7,9%) [20]. Макролидные антибиотики, используемые в клинической практике более 50 лет, можно применять для лечения урогенитальных инфекций у женщин репродуктивного возраста. Сегодня новые макролидные антибиотики практически вытеснили эритромицин из врачебной практики. Появление и быстрое внедрение отдельных макролидов с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин) привело к тому, что остальные препараты этого класса субъективно и неоправданно рассматривают как уступающие по эффективности и безопасности. Ярким примером такого отношения врачей является спирамицин. Однако его уникальные свойства и большой опыт клинического использования требуют переоценки места этого препарата среди других макролидов. Спирамицин – природный 16-членный макролид, синтезированный в 1954 г. По химической структуре он состоит из трех соединений: спирамицин I, спирамицин II и спирамицин III, главным из которых является спирамицин I (63%) [21]. Основу его молекулы составляет лактонное кольцо из 16 атомов углерода, к которым присоединены три углеродных остатка: форозамин, микаминоза и микароза. Особенности химической структуры обеспечивают некоторые нюансы его механизма действия и спектра активности. В отличие от 14-членных макролидов (эритромицин, кларитромицин) спирамицин способен присоединяться не к одному, а сразу к трем доменам (I–III) 50S субъединицы рибосомы, что обеспечивает более стойкое связывание и длительный антибактериальный эффект [22]. Спектр природной антимикробной активности спирамицина, типичный для макролидных антибиотиков, включает грамположительные микроорганизмы Streptococcus pyogenes (b-гемолитический стрептококк серогруппы А – БГСА), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Corynebacterium diphtheriae, метициллиночувствительные штаммы Staphylococcus aureus. Спирамицин активен в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Helicobacter pylori. Около 50% штаммов influenzae чувствительны к спирамицину in vitro. Данные об относительной активности спирамицина in vitro (значения МПК) в сравнении с другими макролидами малопригодны для прогнозирования его активности in vivo и эффективности в клинической практике. Исследования, проведенные in vivo, и клинические данные свидетельствуют о его высокой эффективности в том числе при инфекциях, вызванных слабочувствительными микроорганизмами H. influenzae, L. pneumophila. Причины этого феномена заключаются в особых биологических и фармакокинетических свойствах препарата. Выделяют ряд факторов, объясняющих его высокую клиническую эффективность [21, 23, 24]: создание высоких и длительно сохраняющихся концентраций в тканях и внутриклеточное накопление, обеспечивающее бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей. Накапливаясь в макрофагах и нейтрофилах, спирамицин поступает в очаг воспаления, где создает высокие концентрации. Кроме того, он усиливает собственные механизмы клеточной защиты (хемотаксис, фагоцитоз, киллинг), обладает выраженным постантибиотическим эффектом, т.е. сохранением подавляющего действия на размножение ряда бактерий даже после снижения концентрации препарата ниже МПК, а также иммуномодулирующим эффектом, основанным на способности снижать образование интерлейкина-2 и стимулировать фагоцитоз (табл. 1). В свете рассматриваемой нами тематики особый интерес представляет то, что спирамицин действует на ряд клинически значимых возбудителей урогенитальных инфекций: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Toxoplasma gondii [25–27]. Фармакокинетические характеристики спирамицина Спирамицин под действием соляной кислоты в желудке частично ионизируется, что замедляет всасывание препарата. Абсорбция спирамицина происходит не только в проксимальных, но и в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта [22]. Его биодоступность составляет 30–40% и не зависит от приема пищи. Пиковая концентрация (Cmax) в крови создается в среднем через 3–4 ч после приема внутрь и зависит от дозы: при приеме 1 г она составляет 0,39–1,38 мг/л; 2 г – 0,89–3,38 мг/л. При внутривенном введении 0,5 г препарата пиковая концентрация в конце инфузии составляет около 2,14 мг/л (1,54–2,88 мг/л); ПФК – 6,19 мг×ч/л, плазменный клиренс – 84 л/ч [28]. Для спирамицина характерна минимальная степень связывания с белками плазмы крови (15–18%), причем это связывание непрочное, что обеспечивает хорошее проникновение препарата в ткани и минимальные лекарственные взаимодействия [22]. Важным фактором, обеспечивающим хорошее проникновение препарата во многие ткани и среды, является высокая липофильность, что проявляется большим объемом распределения – 383 л. Спирамицин создает высокие и стабильные концентрации в органах и тканях малого таза (фаллопиевы трубы, яичники, миометрий), слизистых оболочках наружных половых органов (табл. 2, 3). Исследование фармакокинетики при беременности показало, что препарат создает высокие концентрации в плаценте (в 5 раз выше, чем в сыворотке крови) и амниотической жидкости, в связи с чем включен в рекомендации по лечению токсоплазмоза у беременных с целью профилактики инфицирования плода [29]. Спирамицин практически не метаболизируется [23, 28], выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15% препарата. При нарушении функции почек период полувыведения (T1/2) спирамицина не увеличивается, поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р-450 печени, в связи с чем отсутствует риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. Описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и с комбинацией леводопа/карбидопа [30]. Длительный T1/2 (6–12 ч) обеспечивает меньшую по сравнению с рядом других макролидов кратность применения. При тяжелой печеночной недостаточности возможно его увеличение. Особенностью препарата является проникновение в грудное молоко. При этом информации о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, нет, поэтому следует по возможности не применять спирамицин женщинам, кормящим грудью. Приведенные фармакодинамические и фармакокинетические особенности спирамицина служат обоснованием возможности его клинического применения при урогенитальном хламидиозе и ряде других инфекций, вызванных чувствительными штаммами типичных и атипичных бактерий. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 6 Таблица 1. Факторы эффективности спирамицина in vivo [1, 14, 18, 19] Факторы Обеспечиваемый эффект Высокие тканевые концентрации Высокий ингибирующий коэффициент – тканевая концентрация/МПК Действие на возбудителя при высокой МПК in vitro Высокие внутриклеточные концентрации «Цидное» действие на внутриклеточные возбудители Высокие концентрации в нейтрофилах и макрофагах Транспорт в очаг воспаления.Усиление функций фагоцитарных клеток: хемотаксиса, фагоцитоза, киллинга Синергизм антибактериального действия спирамицина и фагоцитов Постантибиотический эффект Повышение активности против S. aureus, S. pneumoniae Постантибиотический суб-МПК эффект Снижение адгезивных свойств стрептококков и стафилококков Иммуномодулирующее действие Супрессия Т-лимфоцитов Торможение образования интерлейкина-2 Снижение риска аутоиммунных поражений Повышение активности в присутствии сыворотки крови Действие на возбудителя при высокой МПК in vitro Таблица 2. Антимикробная активность и концентрации спирамицина в тканях и клетках (средние сывороточные концентрации 1,5 мг/л) [19] Микроорганизмы МПК90, мг/л Биологический материал Средние концентрации, мг/л или мг/кг Урогенитальные инфекции [20] S. agalactiae 0,06 Слизистая влагалища 5,9–15,7 S. aureus 1–2 Шейка матки 4,2–12,1 Enterococcus spp. 1,2–40 Миометрий 12,3–30,8 N. gonorrhoeae 0,25–2 Яичники 14,7–19,2 C. trachomatis 0,5 Фаллопиевы трубы 13,3–33,3 U. urealyticum 3–15 Предстательная железа 21,0 B. fragilis 8–16 Палочкоядерные нейтрофилы В 10 раз больше сывороточных Таблица 3. Концентрация спирамицина в тканях репродуктивных органов у женщин [20] Ткань Диапазон концентраций, мг/кг Фаллопиевы трубы 13,3–33,3 Яичники 14,72–19,12 Слизистая влагалища 5,9–15,73 Миометрий 12,3–30,8 Шейка матки 4,2–12,1 Примечание. Пациентки получали спирамицин внутрь: по 2 млн МЕ 3 раза (всего 6 млн МЕ) в течение суток перед вмешательством. Последняя доза (2 млн МЕ) принималась за 4–9 ч до операции, во время которой получали биоптаты тканей для определения в них концентрации антибиотика. Профиль безопасности спирамицина значительно лучше, чем эритромицина и ряда других 14-членных макролидов. Спирамицин не обладает прокинетической активностью и значительно реже вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Диспептические и диспепсические расстройства кратковременны и, как правило, слабо выражены. В некоторых случаях может отмечаться слабо выраженная транзиторная эритема. Очень редко возникают аллергические реакции в виде сыпи, васкулита, эозинофилии, тромбоцитопении. По данным многоцентрового отечественного исследования безопасности спирамицина у 2,9% пациентов наблюдались парестезии пальцев рук, у 1,9% – кожный зуд, у 1,4% – боли в эпигастрии и диарея, у 0,5% – металлический вкус во рту [31, 32]. Применение в акушерско-гинекологической практике Спирамицин зарегистрирован для применения в рассматриваемом нами контексте по следующим показаниям: инфекционные заболевания органов половой системы (негонорейной природы), вызванные чувствительными к этому препарату микроорганизмами; токсоплазмоз, в том числе у беременных. Препарат успешно применяют в России с 1994 г. С учетом его высокой активности в отношении широкого спектра возбудителей ИППП, способности создавать высокие тканевые концентрации в органах репродуктивной системы женщин, возможности использования при беременности препарат включен в клинические рекомендации по лечению социально значимых заболеваний в акушерско-гинекологической практике [14]. Отечественные исследователи показали высокую эффективность спирамицина при лечении урогенитального хламидиоза у небеременных женщин в возрасте 16–39 лет, включая случаи неэффективного лечения другими антибиотиками, в том числе азитромицином, джозамицином и доксициклином. Спирамицин применяли в дозе 3 млн МЕ 3 раза в сутки в течение 10 дней. Если после завершения курса терапии были выделены хламидии, то назначали повторный курс спирамицина по той же схеме. Элиминация Chlamydia trachomatis после начального курса терапии зафиксирована в 88% случаев. После повторных курсов была отмечена 96% эрадикация возбудителя (хламидий и микоплазмы при их ассоциации). Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения спирамицина для лечения хламидийной и микоплазменной инфекции [33]. Продемонстрирована высокая эффективность спирамицина при лечении беременных с урогенитальныР а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я ми воспалительными заболеваниями хламидийной и микоплазменной этиологии: при применении препарата в дозе 3 млн ЕД 2–3 раза в день в течение 10 дней выздоровление достигнуто у 92,8% женщин, что привело к уменьшению частоты осложнений беременности и преждевременных родов [4]. В другом исследовании эффективность спирамицина (Ровамицина) была продемонстрирована в терапии урогенитальной хламидийной инфекции беременных [10, 34]. Под наблюдением находились 99 беременных женщин с хламидийной инфекцией, у большинства которых (74,7%) преобладала смешанная этиология: грибковая (20,2%), уреаплазменная (30,3%), цитомегаловирус и вирус простого герпеса (25,3%). Клиническими проявлениями инфекции были эндоцервицит, скудные слизистые выделения из цервикса, контактная кровоточивость при отсутствии субъективных жалоб. Все женщины имели различную патологию беременности: хроническая плацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия плода, угроза прерывания беременности, умеренное многоводие во II триместре. Большинство женщин имели сопутствующую патологию в виде хронического пиелонефрита (82,8%). Спирамицин назначали по 3 млн ЕД 3 раза в день 10-дневным курсом женщинам с моноинфекций и 14-дневным курсом беременным со смешанной инфекцией с последующим назначением эубиотиков (14 дней). Клиническая эффективность отмечалась в обеих группах уже на 3–4-й день терапии. Критерием эффективности служило прекращение выделений из цервикального канала, однако практически у всех пациенток оставались рыхлость и цианоз слизистой оболочки цервикального канала, имела место контактная кровоточивость. Этиологическая эффективность в группе беременных женщин, получавших 10-дневный курс спирамицина, составила 88%, а на фоне 14-дневного курса – 98%. Проведенное исследование подтвердило хорошую переносимость спирамицина. Нежелательные реакции в виде кандидоза – 8 (32%) и дисбактериоза кишечника – 3 (12%) были выявлены у женщин, получавших 10-дневный курс препарата. Анализ исходов беременности показал, что из 99 беременностей одна закончилась самопроизвольным абортом в I триместре, одна – преждевременными родами на сроке 36 нед и 5 – кесаревым сечением по акушерским показаниям. У остальных беременность завершилась рождением доношенных детей с оценкой состояния по шкале Апгар 7–9 баллов [10]. Спирамицин не оказывает отрицательного влияния на плод, в связи с чем используется при терапии токсоплазмоза. Особое значение имеет доказанная более чем 50-летним опытом клинического применения безопасность терапии спирамицином инфекций на любых сроках беременности. Одной из самых обширных баз данных по безопасности макролидов у беременных, включая спирамицин, является Венгерская наблюдательная система по врожденным аномалиям развития (HCCSCA). При анализе данных HCCSCA в исследовании типа «случай–контроль» у женщин, получавших терапию спирамицином во время беременности, не было выявлено статистически значимого повышения частоты встречаемости аномалий развития [35]. Рекомендации Высокая активность спирамицина в отношении широкого спектра возбудителей ИППП и высокие концентрации в органах репродуктивной системы женщин позволяют использовать препарат в схемах терапии воспалительных заболеваний органов малого таза [14]. Оригинальный препарат спирамицина зарегистрирован под названием Ровамицин®, основной формой его выпуска являются таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 1,5 млн ME (0,5 г) и 3 млн ME (1 г). Дозы, рекомендуемые взрослым пациенткам, составляют 6–9 млн ME в день в 2–3 приема, а максимальная суточная доза – 9 млн МЕ. Назначение спирамицина для лечения токсоплазмоза у беременных в дозе 6–9 млн МЕ в день в виде 2–3-недельных курсов с интервалом в 2 нед значительно снижает риск внутриутробной инфекции [36]. В соответствии с современными рекомендациями при лечении токсоплазмоза у беременных спирамицин следует назначать в дозе 3 млн МЕ 3 раза в день на протяжении всей беременности. Вероятность инфицирования при этом снижается на 60% [29]. Ровамицин® противопоказан при повышенной чувствительности к действующему веществу и другим компонентам препарата, в период лактации, при наличии дефицита фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск возникновения острого гемолиза). С осторожностью применяется при обструкции желчных протоков и печеночной недостаточности. Ровамицин® можно назначать при необходимости во время беременности. Заключение Профиль микробиологической активности спирамицина, его фармакокинетические параметры, особенности фармакодинамики препарата in vivo («феномен спирамицина»), данные о клинической эффективности и безопасности, в частности опыт применения для лечения токсоплазмоза у беременных женщин, подтверждены более чем полувековым опытом использования. Вышеперечисленные характеристики позволяют этому антибактериальному препарату занять достойное место в клинической практике акушера-гинеколога при лечении урогенитальных воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к спирамицину штаммами Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Toxoplasma gondii, в популяции женщин репродуктивного возраста.

About the authors

L. P Zharkova

References

Supplementary files