Dostizhenie kontrolya nad astmoy pri terapii Simbikortom v rezhime edinogo ingalyatora

Full Text

Важность оценки контроля над бронхиальной астмой Бронхиальная астма (БА) представляет глобальную проблему здравоохранения – согласно обобщенным данным распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1, 2]. У многих больных БА отмечается персистирование симптомов заболевания, которые препятствуют выполнению повседневной активности, являются причиной низкого качества жизни в целом и могут впоследствии приводить к снижению производительности труда и увеличению расходов на здравоохранение [3]. Согласно недавно опубликованным данным перекрестного опроса 2500 больных БА доля пациентов, кому потребовалось неотложное лечение в связи с БА за последние 12 мес, в 2009 г. практически не отличалась от ситуации в 1998 г. (34% против 36%) [4, 5]. БА является причиной 250 тыс. смертей в год, при этом показатели смертности слабо коррелируют с распространенностью заболевания [1, 2]. Важность достижения хорошего контроля над астмой, включающего подбор противоастматической терапии для предотвращения симптомов заболевания и развития обострений, подчеркивается в последней версии руководства Global Initiative for Asthma (GINA) [1, 6]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) по-прежнему являются базисной терапией БА. К настоящему времени накоплено достаточно данных, согласно которым добавление длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) к терапии ИГКС позволяет обеспечить лучший контроль БА и снизить риск развития обострений по сравнению с монотерапией ИГКС [7]. Подобные данные привели к широкому использованию фиксированных комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА, таких как будесонид/формотерол (Симбикорт) и флутиказон/салметерол (Серетид). Эти два препарата являются на сегодня наиболее эффективными лекарственными средствами, способными обеспечить хороший контроль БА. Недавние масштабные опросы в различных регионах мира показали, что у 51–59% больных течение БА не удается контролировать даже при использовании современных противоастматических препаратов [5, 8, 9]. В исследовании GOAL, посвященном достижению оптимального контроля над больными БА, было выявлено, что полный контроль БА (т.е. отсутствие дневных симптомов, необходимости использования бронхолитиков по потребности и оптимальные функциональные показатели) достигался менее чем у 45% пациентов, несмотря на интенсивную терапию и постепенное повышение дозы ИГКС и комбинированных препаратов [10]. Симбикорт в качестве поддерживающей терапии и терапии по потребности Рутинная клиническая практика ведения больных БА обычно включает назначение ИГКС или комбинированных препаратов 2 раза в сутки в качестве поддерживающей терапии и использование по потребности короткодействующих β2-агонистов (КДБА), таких как сальбутамол (или фенотерол). Относительно новой терапевтической стратегией ведения БА является назначение Симбикорта в качестве поддерживающей терапии и в качестве терапии по потребности, данная стратегия терапии известна как режим единого ингалятора или стратегия SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy) [11] (рис. 1). Хорошо спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингаРис. 1. Традиционный подход к терапии астмы обычно включает комбинированные препараты ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии и КДБА – по потребности. Стратегия режима единого ингалятора состоит в назначении будесонида/формотерола в качестве поддерживающей терапии и в качестве терапии по потребности. Ежедневное использование препаратов (поддерживающая терапия + купирование симптомов) Несмотря на доказанную высокую клиническую эффективность стратегии единого ингалятора [19, 20], особого внимания заслуживает рассмотрение положения о высоком уровне контроля над астмой при использовании данной стратегии. Необходимо подчеркнуть, что небольшое число дополнительных ингаляций будесонида/формотерола (около одной в сутки) является особенностью терапии в режиме единого ингалятора и не должно рассматриваться как признак неконтролируемой БА. В то же время некоторые спеКДБА по потребности ИГКС + ДДБА ежедневно ИГКС + ДДБА + КДБА по потребности Симбикорт по потребности Симбикорт ежедневно в фиксированной дозе Симбикорт в фиксированной дозе + Симбикорт по потребности циалисты, забывая (или сознательно игнорируя) факт, что будесонид/формотерол является противовоспалительной терапией, пытаются трактовать дополнительные ингаляции комбинированного препарата как признак недостаточного контроля астмы [21]. Просто схема оценки контроля над БА, предложенная экспертами GINA, не учитывает специфики режима единого ингалятора и не должна применяться для оценки больных, использующих эту стратегию терапии. Измерение контроля астмы В настоящее время контроль БА определяется как степень уменьшения или устранения различных проявлений БА с помощью лечения [22]. Общий контроль астмы слагается из двух компонентов – текущего контРис. 2. Концепция общего контроля БА: достижение контроля «сегодня» и снижение риска «завтра» [22]. Общий контроль астмы роля и долговременных составляющих – «будущего риска». Текущий контроль представляет собой выраженность симптомов и функциональный статус больного в данный момент времени, а под «будущим риском» понимают риск развития обострений, нестабильКонтроль сейчас Снижение риска в будущем ность (повторяющиеся эпизоды утраты контроля), перманентное ухудшение легочной функции и нежелательные эффекты лечения (рис. 2) [22]. Симптомы Потребность в КДБА Прогрессирование Обострения Любое измерение контроля симптомов должно быть многоплановым для того, чтобы преодолеть эффекты Активность Показатели спирометрии НЛР Ремоделирование бронхов недооценки больным своих симптомов. Как показали опросы, проведенные в США и Европе, многие пациенПримечание. НЛР – нежелательные лекарственные реакции. лятора по сравнению с традиционной терапией (при которой в качестве базисной терапии использовалась комбинация ИГКС/ДДБА или высокие дозы ИГКС, а в качестве терапии по потребности – КДБА) приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов, улучшению функциональных показателей и улучшению качества жизни у больных БА [12–18]. Кроме того, режим терапии единого ингалятора приводит к впечатляющему снижению обострений астмы и госпитализаций; так, число тяжелых обострений (определяемых как необходимость использования системных ГКС) уменьшается на 50% [19]. Для предотвращения одного обострения БА в течение 1 года необходимо лечить будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора 5 больных БА (т.е. Number needed to treat – NNT равно 5 больным). При этом, несмотря на весомые клинические преимущества, терапия в режиме единого ингалятора требует меньшие дозы ИГКС. Среднее число дополнительных вдохов Симбикорта (т.е. по потребности) в проведенных исследованиях составило около одной ингаляции в сутки [11]. Подход с использованием одного ингалятора оказался эффективным у больных с астмой любой степени тяжести – от легкой до тяжелой персистирующей; его относительно просто внедрить в клиническую практику – достаточно заменить КДБА, использующийся по потребности, на будесонид/формотерол. Поддерживающая терапия будесонидом/формотеролом проводится 2 раза в сутки или даже 1 раз в сутки, как при легкой астме [16]. Новая стратегия терапии БА может значительно улучшить комплаенс пациентов к терапии, что часто является основным барьером эффективной терапии БА в реальной клинической практике [11]. ты с БА, которые считали, что их заболевание хорошо контролируется, при дальнейшем анкетировании отмечали, что имели достаточно выраженные симптомы астмы [23–25]. К настоящему времени для оценки контроля астмы разработано и валидизировано несколько многофункциональных инструментов [25–28]. Шкалы оценки контроля астмы можно разделить на категориальные и ординарные. Примером категориальных шкал являются шкалы, предложенные в руководстве GINA (категории контроля БА: контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая астма) [6] и в исследовании GOAL (категории: полностью контролируемая, хорошо контролируемая и неконтролируемая астма) [10]. Однако такой подход оставляет пробел, или нейтральную зону, в которую входят пациенты, у которых контроль БА не является ни хорошим, ни плохим [22]. Некоторых из этих проблем можно избежать, если выражать контроль в виде непрерывной числовой переменной, что и позволяют делать ординарные шкалы. Явными преимуществами числового смешанного показателя является относительная простота понимания и регистрации абсолютных значений и их изменений пациентами и ухаживающими за ними лицами. Примерами ординарных шкал являются тесты ACQ (Asthma Control Questionnaire) [25] и ACT [26]. Опросник по контролю над астмой (ACQ) был создан на основе листа симптомов астмы, предложенных 100 членами комитетов по разработке руководств по ведению астмы в 18 странах мира [25]. Первоначальный вариант ACQ был разработан на основе мнений ведущих мировых экспертов и содержал 7 вопросов, впоследствии был принят 5-вопросный вариант шкалы ACQ – ACQ-5, не включающий пункты по использованию КДБА (см. таблицу) [29]. В настоящее время ACQ является инструментом, Опросник ACQ-5 Баллы Вопросы0123456 Q1. В среднем за последнюю неделю как часто вы просыпались ночью из-за приступа БА? Никогда Почти никогда Очень редко Несколько раз Много раз Очень много раз Не могу спать из-за БА Q2. В среднем за последнюю неделю насколько выраженными были симптомы БА при пробуждении утром? Отсутствие симптомов Очень легкие симптомы Легкие симптомы Умеренные симптомы Достаточно тяжелые симптомы Тяжелые симптомы Очень тяжелые симптомы Q3. В общем за последнюю неделю насколько вы были ограничены в вашей повседневной деятельности из-за БА? Совсем не ограничены Ограничены совсем незначительно Слегка ограничены Ограничены умеренно Очень ограничены Чрезвычайно ограничены Полностью ограничены Q4. В общем за последнюю неделю опишите степень одышки, связанной с БА? Отсутствует Очень небольшая Небольшая Умеренная Достаточно выраженная Значительная Очень выраженная Q5. В общем за последнюю неделю сколько времени вы испытывали затруднение дыхания? Нисколько Практически не испытывал Небольшой период времени Умеренное количество времени Большое количество времени Большую часть времени Все время Все баллы суммируются, а затем сумма делится на число вопросов (5), таким образом общий индекс может быть от 0 до 6. Рис. 3. Доля больных, достигших контроля и частичного контроля над астмой [18]. + / + / + Симбикорт в режиме единого ингалятора Симбикорт в режиме единого ингалятора Симбикорт в режиме единого ингалятора + / + / + / 60 60 50 p<0,001* 50 40 40 % % 30 30 p<0,001* 20 20 10 10 / 60 50 p<0,076* 40 % 30 p<0,73* 20 10 / p<0,86* p<0,56* 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Нед Нед Нед который чаще всего используется в клинических исследованиях. Опросник ACQ был валидизирован в нескольких независимых исследованиях [25, 29–32]. Кроме того, для этого инструмента установлено минимальное клинически значимое различие – 0,5 балла [25]. Опросник ACQ-5 использовался для оценки контроля над астмой, в том числе и в нескольких сравнительных исследованиях, посвященных изучению эффективности стратегии SMART, что позволяет дать объективную оценку контроля над астмой у больных, получавших Симбикорт в режиме единого ингалятора. Сравнение контроля над астмой при использовании режима единого ингалятора и традиционных режимов противоастматической терапии Bateman и соавт. провели ретроспективный объединенный анализ исследований, в которых изучалась взаимосвязь между текущим контролем БА и «будущим риском» обострений у больных, получавших терапию фиксированной комбинацией будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора [18]. В данный анализ было включено 5 долгосрочных (длительность 6–12 мес) РКИ с параллельными группами [12, 13, 15–17]. В данных исследованиях изучали эффективность следующих режимов терапии: будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и по потребности (Симбикорт в режиме единого ингалятора); более высокие поддерживающие дозы будесонида плюс КДБА по потребности (режим более высоких доз ИГКС + КДБА); такие же поддерживающие дозы будесонида/формотерола плюс КДБА по потребности (режим аналогичных доз ИГКС/ДДБА + КДБА); более высокие поддерживающие дозы будесонида/формотерола или салметерола/флутиказона плюс Рис. 4. Изменение с течением времени контроля над астмой (по шкале ACQ-5) в исследовании COSMOS [Vogelmeier et al. Eur Respir J 2009]. ACQ-5 2.0 1.8 Салметерол/Флутиказон + КДБА Соотношение пациентов, у которых наблюдалась контролируемая или контролируемая/частично контролируемая астма было, по крайней мере, сходным в группах, получавших Симбикорт в режиме единого ингалятора и высокие поддерживающие дозы ИГКС (52-я неделя: 56 и 45% соответственно, р=0,001), такие же дозы ИГКС/ДДБА (52-я неделя: 56 и 53% соответственно, р=0,076), высокие дозы ИГКС/ДДБА плюс 1.6 1.4 1.2 1.0 ингалятора 0 4 12 26 52 единого КДБА (25-я неделя: 54 и 54% соответственно, р=0,86) (рис. 3). При терапии Симбикортом в режиме единого ингалятора отмечалось уменьшение доли пациентов с неконтролируемой астмой (определяемой вопросником ACQ-5): у 26% больных в сравнении с 30% пациентов, получавших высокие дозы ИГКС/ДДБА плюс КДБА. При всех режимах терапии текущий уровень контроля астмы в любую неделю прогнозировал ее стабильное течение в последующую неделю (70% вероятноРис. 5. Контроль над астмой в конце исследования CHAMPION [33]. Симбикорт в режиме единого сти); чем лучше контроль, тем меньше риск проявления неконтролируемой астмы в течение недели. Терапия Симбикортом в режиме единого ингалятора 1,29; p < 0,01 50 29%; ингалятора (n=3569) « » (n=3564) была ассоциирована со снижением количества обострений у такого же или большего числа пациентов с 45 45 41 40 , % 35 30 25 20 15 10 5 0 * 0,81; p< 0,01 30 30 29 25 * 19%; * контролируемой и частично контролируемой астмой, количество которых увеличивалось на протяжении всего периода исследования, в отличие от сравниваемых режимов терапии. Из всех пациентов, получавших терапию в режиме единого ингалятора, 9% испытывало более одного обострения по сравнению с 12% пациентов, получавших более высокие дозы ИГКС/ДДБА плюс КДБА [18]. Таким образом, результаты проведенного анализа показали, что терапия Симбикортом в режиме единого ингалятора обеспечивала аналогичный или лучший * БА (ACQ-5): 0,75 = ; 0,76–1,49 = ; 1,5 = . Рис. 6. Изменение доли эозинофилов мокроты при терапии больных в режиме единого ингалятора и в режиме «лучшей терапии» [36]. 1,6 , % p=0.972 1,2 p=0.050 0,8 0,4 ежедневный контроль астмы по сравнению с другими общепринятыми схемами лечения, но с дополнительным преимуществом – дальнейшим сокращением риска обострений в будущем. Показательными являются результаты исследования COSMOS, в котором сравнивались эффективность терапии будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора и терапии салметеролом/флутиказоном в фиксированных дозах у больных тяжелой БА (n=2143) [14]. К концу исследования в обеих группах больных наблюдалось приблизительное одинаковое достижение текущего контроля, оцененного по ACQ-5 (снижение на 0,58 и 0,64 балла соответственно, р=0,069). Но в группе терапии единым ингалятором улучшение контроля астмы достигалось в более ранние сроки (рис. 4). Важно отметить, что в группе единого ингалятора общее число обострений было меньше на 22%, число дней приема ГКС внутрь – на 34%, госпитализаций по поводу тяжелого обострения БА – на 37%. Таким образом, терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора приводит к более быстрому достижению текущего контроля астмы и снижению «будущих рисков». 0,0 6 мес Cимбикорт в режиме единого ингалятора 6 мес « » Сравнение достижения контроля над астмой при использовании режима единого ингалятора и «лучшей традиционной практики» Очень важным и интересным является недавно выполненное многонациональное исследование КДБА по потребности (режим более высоких доз ИГКС/ДДБА + КДБА). Уровень контроля над БА оценивали по критериям шкал GINA и ACQ-5. Результаты ретроспективного анализа Bateman и соавт. показали, что терапия Симбикортом в режиме единого ингалятора по сравнению со всеми другими исследуемыми режимами терапии обеспечивала аналогичный или лучший уровень текущего контроля астмы, измеряемого по опроснику ACQ-5 (рис. 3). CHAMPION, в рамках которого проводилось сравнение эффективности терапии Симбикортом в режиме единого ингалятора и терапии в соответствии с «лучшей традиционной практикой» (conventional best practice), т.е. терапии, которую лечащий врач считал наиболее подходящей для пациента и которая состояла из ИГКС или ИГКС/ДДБА, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, теофиллинов, антихолинергических препаратов в любой одобренной для лечения дозе. В ходе исследования разрешалось менять дозу и/или добавлять препараты в группе «лучшей практики» [33]. В обобщенном анализе 6 открытых РКИ у больных БА (n=7855, возраст старше 12 лет) с наличием симптомов на фоне приема ИГКС или ИГКС/ДДБА оценивали общий контроль БА путем сравнения частоты обострений и уровней текущего контроля с помощью ACQ-5 [33]. Все больные были разделены на две группы терапии: либо будесонид/формотерол в режиме единого ингалятора (160/4,5 мкг 2 раза в сутки плюс по потребности), либо терапия в соответствии с «лучшей традиционной практикой». Общий контроль БА оценивался путем сравнения частоты обострений и уровней текущего контроля БА с помощью ACQ-5. Вероятность сохранения хорошего контроля (ACQ менее 0,75) в течение 6 мес была выше при использовании будесонида/формотерола в режиме единого ингалятора по сравнению с «лучшей практикой» (45% против 41%, отношение шансов – ОШ 1,29; р<0,01), в то время как риск сохранения неконтролируемого течения БА снижался (25% против 29%, ОШ 0,81; р<0,01) (рис. 5). Однако у больных в группе терапии единого ингалятора возникало на 15% меньше обострений (0,20 против 0,24 на 1 пациента в год; р=0,021), они использовали на 27% меньше ИГКС (732 мкг в сутки против 1007 мкг в сутки в перерасчете на бекламетазон, р<0,0001). Таким образом, терапия Симбикортом в режиме единого ингалятора по сравнению с режимом «лучшей терапии», выбранной врачом, улучшала текущий контроль БА и снижала риск будущих обострений. Влияние терапии в режиме единого ингалятора на контроль воспаления дыхательных путей Вопрос о способности гибких режимов терапии адекватно контролировать воспаление дыхательных путей у больных БА заслуживает самого пристального внимания. Теоретически существует риск субклинического усиления эозинофильного воспаления дыхательных путей при снижении дозы ИГКС или ИГКС/ДДБА, даже при стабильном клиническом течении астмы, что было продемонстрировано в одном из исследований [34]. Более того, даже использование высоких фиксированных доз ИГКС (например, флутиказона 1000 мкг в сутки в течение 4 нед) не всегда приводит к уменьшению эозинофильного воспаления дыхательных путей [35]. Эффективность терапии в режиме единого ингалятора в отношении контроля воспаления дыхательных путей была изучена в недавно проведенном исследовании SOLO (Канадская часть исследования CHAMPION) [36]. В ходе данного 6-месячного исследования 1538 больных астмой были рандомизированы в две группы терапии: 1) терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора; 2) «лучшая практика», с точки зрения лечащего врача. Цитология адекватных образцов мокроты была проведена у 88 пациентов данного исследования в начале исследования и через 26 нед терапии. Среднее число эозинофилов находилось в пределах контролируемого воспаления, характерного для больных астмой, как вначале, так и в конце исследования. Среднее геометрическое число эозинофилов мокроты снизилось на фоне терапии будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора [от 0,99 (0,125–26,0) до 0,73 (0,125–19,75); p=0,050] и на фоне «лучшей терапии» [от 1,22 (0,125–51,5) до 1,16 (0,125–57,5); p=0,97] (рис. 6). Можно констатировать, что достоверное уменьшение выраженности воспаления дыхательных путей было достигнуто только на фоне терапии будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора. Интересно отметить, что у больных группы будесонида/формотерола в ходе исследования было отмечено существенное снижение числа визитов в отделения неотложной терапии и госпитализаций (4,4 против 7,5 события на 100 пациентов в год, т.е. снижение на 41%). Кроме того, у больных, получавших терапию в режиме единого ингалятора, средняя доза ИГКС, число ингаляций КДБА по потребности, стоимость лекарственной терапии и общая стоимость лечения астмы были существенно ниже по сравнению с больными группы сравнения. Заключение Достижение общего контроля над астмой является главной целью лечения больных БА. Терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора обеспечивает аналогичный или лучший уровень текущего контроля над астмой по сравнению с другими общепринятыми схемами лечения, но дополнительным преимуществом данной стратегии является снижение «будущих рисков», т.е. уменьшение риска развития обострений в будущем. Терапия будесонидом/формотеролом в режиме единого ингалятора приводит к достоверному уменьшению выраженности эозинофильного воспаления дыхательных путей.

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files