Opyt primeneniya preparata Izoprinozin v lechenii patologii sheyki matki vospalitel'noy etiologii

Full Text

В оспалительные заболевания репродуктивной системы у женщин занимают ведущее место в структуре гинекологической патологии. Среди них воспалительные заболевания шейки матки встречаются в 82% случаев. Как правило, в патологический процесс вовлекается слизистая оболочка цервикального канала, с развитием эндоцервицита и наружная часть шейки матки (экзоцервицит) [1–3]. В результате воспалительного процесса нарушается местный иммунитет, ухудшается кровоснабжение подлежащей стромы и клеточное восстановление эпителиального пласта, что способствует рецидивирующему течению заболевания. Возбудители В настоящее время отмечено увеличение частоты поражений урогенитального тракта вирусом герпеса (от 10 до 80%), при этом основным резервуаром считают слизистую оболочку шейки матки, так как при отсутствии клинических проявлений вирус герпеса обнаруживают у 15% женщин [4, 5]. Немаловажную роль в развитии вульвовагинитов и хронических цервицитов играет неспецифическая условно-патогенная флора. Реже ведущим фактором являются золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк, грамотрицательные аэробы и неклостридиальные анаэробы. Вирус папилломы человека (ВПЧ) инициирует и поддерживает хронические воспалительные процессы нижнего отдела органов репродуктивной системы, и ему отводится ведущая роль в развитии патологических процессов шейки матки. При этом ВПЧ изменяет структуру эпителия и создает предпосылки для манифестации вирусных, бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций. Наличие тропности ВПЧ к клеткам, претерпевающим метаплазию, из-за их повышенной чувствительности к вирусной инфекции отягощает имеющуюся эктопию и другие заболевания на фоне вирусной инфекции, создавая условия для развития рака шейки [6, 9, 11]. ВПЧ индуцирует экзофитные кондиломы и субклинические или эндофитные формы, при которых поражение эпителия не сопровождается наружными разрастаниями, последние маскируются под видом других инфекций. Частота ВПЧ составляет 45%. Инфицированность папилломавирусом чаще встречается в группе женщин до 25 лет и уменьшается с возрастом. При этом элиминация ВПЧ во многом зависит от наличия сопутствующих воспалительных процессов и успешности их лечения. При хроническом воспалительном процессе в шейке матки не происходит полноценной регенерации, отмечается клеточная инфильтрация, полнокровность капилляров, с образованием кист, капсула которых уплотняется и фиброзируется, вследствие чего создаются значительные затруднения для попадания внутрь антибактериальных средств, что обусловливает неэффективность терапии. В этой связи возможно сочетание воспалительных процессов шейки матки и влагалища с эктопиями, полипами, участками гиперкератоза, дисплазиями и т.п. [6]. Клинико-диагностические особенности Диагностика хронических воспалительных процессов шейки матки осуществляется в несколько этапов. Для этиологической верификации используются бактериоскопический метод, микробиологический культуральный метод с подбором антибактериальных средств, серологический, ПЦР. Клинические проявления хронического цервицита, сопровождающегося наличием ВПЧ, характеризуются изменениями системного и локального иммунитета. При этом снижается выработка фактора некроза опухоли и повышается содержание IL-10 клетками эпителия, снижается индукция гамма-интерферона и повышается содержание сывороточного интерферона в периферической крови. При наличии высокоонкогенных типов ВПЧ отмечены более выраженные изменения, что повышает актуальность выявления последних, более углубленного исследования системы иммунитета с возможным подбором иммуномодуляторов по чувствительности клеток крови. Лечение Большинство исследователей отмечают низкую эффективность лечения патологии шейки матки при наличии ВПЧ-инфекции с помощью локальной деструкции. Возникающие при этом частые рецидивы ВПЧ-инфекции на фоне иммунодефицита являются основанием для проведения соответствующей иммунотерапии [1]. В.Н.Прилепская и С.И.Роговская предлагают проводить комбинированное деструктивное лечение папилломавирусных поражений шейки матки на фоне приема иммунопрепаратов, снижающих активность вируса и повышающих иммунитет, поскольку иммунокоррекция повышает эффективность терапии и снижает вероятность рецидива [3, 4, 7]. Е.Б.Рудаковой (2001 г.) была доказана роль местного иммунитета в защите от возникновения и прогрессирования рака шейки матки [3]. Терапия хронических цервицитов должна быть комплексной, поэтапной. Следует принимать во внимание возможность микстинфекции. Многообразие типов | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 6 вирусов, возможность вызывать как продуктивное, так и непродуктивное действие на эпителий, формирование различных патологических процессов на шейке матки и наружных половых органах, сочетание вирусов с другими инфекционными агентами требуют дифференцированного подхода к консервативному лечению и избирательной оценке необходимости инвазивных методик [5–8]. Первоочередным в терапии хронических цервицитов представляется этиотропное лечение, основанное на результатах обследования. Огромное значение имеет коррекция биоценоза влагалища и лечение сопутствующих бактериальных инфекций с учетом данных микробиологических исследований. Так как дисбаланс гормонов приводит к выраженным нарушениям в дифференцировке клеточных пластов и дистрофии эпителия, положительный эффект может дать коррекция гормональных нарушений. Иммунокоррекция В условиях хронического течения воспалительного процеесса, сопровождающегося общими нарушениями иммунного гомеостаза, истощением иммуно-компетентных клеток, снижением выработки гуморальных факторов, с целью повышения эффективности стандартной противомикробной терапии урогенитальной инфекции необходимо использовать различные иммунотропные препараты: интерферон и его индукторы, интерлейкины, различные иммуностимулирующие препараты, полученные путем химического синтеза или представляющие собой компоненты бактериальной стенки, и др. Наиболее широкое распространение в гинекологии получили препараты экзогенного интерферона, его индукторы, а также иммуностимуляторы. Данные препараты стимулируют неспецифический иммунитет, усиливают продукцию интерлейкинов, повышая синтез антител, стимулируют хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. При назначении препаратов указанных групп необходимо учитывать различия в механизмах действия и скорости наступления иммуномодулирующего/иммуностимулирующего эффекта. Так, в процессе иммунокоррекции часто используют как препараты, стимулирующие выработку эндогенного интерферона, так и сами цитокины. Также необходимо учитывать отсутствие препаратов, избирательно воздействующих на ВПЧ. Эффективность лечения напрямую зависит от уровня синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную активность интерферонов. Таким образом, в лечении хронического воспалительного процесса необходимо использовать методы комбинированного деструктивного лечения эндофитных папилломавирусных поражений шейки матки с одновременным назначением иммунопрепаратов, снижающих активность вируса и повышающих иммунитет. Исследование Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения Изопринозина в лечении воспалительных процессов шейки матки вирусной этиологии. Характеристика и состав противовирусного и иммуномодулирующего препарата Изопринозин фармацевтической компании «Тева» (Израиль) Препарат содержит активное вещество – инозин пранобекс, который подавляет репликацию ДНКи РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения, угнетает биосинтез вирусной РНК и трансляцию вирусных белков. Очень важно то, что, кроме противовирусного действия препарат обладает и иммуномодулирующим свойством за счет комплекса инозина, что повышает его доступность для лимфоцитов. Препарат стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышая синтез антител, стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Достаточно хорошо изучена фармакокинетика препарата. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через 1 ч после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 мин) связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения – 3–5 ч, при этом метаболиты выводятся почками. Во время его приема не рекомендуется применять иммунодепрессанты и аналогичные препараты, а также лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием. Показаниями для применения Изопринозина являются вирусные инфекции у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в том числе заболевания, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна–Барр; заболевания, вызванные ВПЧ (папилломы гортани/ голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин: бородавки, остроконечные кондиломы, вульвовагинальные и эндоцервикальные кондиломы). Материалы и методы Под наблюдением находились пациентки с цитологически подтвержденными субклиническими формами папилломавирусной инфекции на фоне хронического цервицита сочетанной этиологии (n=43). Все пациентки были разделены на 2 группы. В 1-й группе (n=20) после проведения противовирусной терапии средством растительного происхождения (экстракт побегов картофеля), внутривенно, числом 5 (3 инъекции через 48 ч и 2 – через 72 ч) применяли локальную деструкцию очагов субклинического проявления ПВИ на фоне хронического цервицита, без использования Изопринозина. Деструкцию проводили, как правило, сразу после менструации, на 5–8-й день менструального цикла. Во 2-й группе (n=23) проводилось этиотропное лечение с использованием Изопринозина. Всем пациенткам Изопринозин был назначен по схеме: 1000 мг 3 раза в сутки на протяжении 10 дней. Деструкция не проводилась. Критериями включения в исследование являлось наличие субклинических форм папилломавирусной инфекции на фоне хронического цервицита, желание и возможность участвовать в исследовании и лечении. Критериями исключения являлись кольпиты установленной специфической этиологии (грибковой, хламидийной, уреоплазменной, трихомонадной и гонорейной) или вызванные «неспецифической» микрофлорой (стафилококком эпидермальным и золотистым, кишечной палочкой, стрептококком и т.д., выявленные в титрах 106 КОЕ и более) без диагностированной ВПЧ. Критериями эффективности являлись (в соответствии с картой наблюдения) удовлетворительное общее состояние женщин, а также результаты цитологического исследования, кольпоскопия и количественная ПЦР-диагностика. Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту. Средний возраст, соответственно, по группам составил 27,3±0,4 и 28,2±0,5 года. Возраст начала половой жизни был практически одинаковым и составил 20,1±3,6 и 21,3±4,5 года соответственно. В обеих группах в анамнезе были отмечены различные гинекологические заболевания: хронический аднексит у 40% в 1-й и у 37% во 2-й группе; дисфункция яичников у 26,3% 1-й и у 25,1% 2-й группы, бесплодие у 23% в 1-й и у 21% во 2-й группе. Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я До назначения терапии пациентки обеих групп отмечали жалобы на обильные желтовато-белые выделения из половых путей в 89% случаев в 1-й и в 84% во 2-й группе, пенистого характера у 10% в 1-й и 13% во 2-й группе, том числе с зудом во влагалище – у 63% в 1-й и у 61% во 2-й группе. Кольпоскопическая картина у пациенток обеих групп представляла собой хронический цервицит. У всех женщин в 100% случаев был воспалительный тип мазка (данные обследования продемонстрировали наличие микстинфекции, т.е. сочетание ВПЧ с другими инфекционными агентами). Этиотропная терапия базировалась на Европейских рекомендациях по лечению инфекций, передающихся половым путем, и не различалась у двух групп пациенток. При этом: уреамикоплазмоз выявлен в 1-й группе у 68,6% женщин, во 2-й у 66,1%, вирус простого герпеса с обострениями не менее 4 раз в год отмечен в 9% случаях в 1-й группе и у 11% во 2-й группе, хламидиоз – у 20% в 1-й группе и у 19% во 2-й группе, кандидоз – у 14% в 1-й и у 17% во 2-й группе. У всех пациенток обеих групп в анамнезе уже были курсы антибактериальной терапии с кратковременным эффектом не более 1 мес. Результаты и обсуждение После одного курса лечения Изопринозином патологические выделения из половых путей исчезли у 73% женщин, а тест на ВПЧ был отрицательным у 64% во 2-й группе. Терапия хорошо переносилась, клинически значимых побочных эффектов нами не наблюдалось. Дальнейшее наблюдение за пациентками и полученные нами данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина (2-я группа) была достоверно выше и составила 91,5%, в то время как при монодеструкции – 62,6% (1-я группа). Следует отметить, что частота рецидивирования папилломавирусной инфекции к 6-му месяцу наблюдения составила 29% в 1-й группе и 7,4% во 2-й группе соответственно. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧинфекции. Кроме того, при использовании комплексной схемы лечения, через 6 мес у пациенток 2-й группы реже выявляли ВПЧ (30,4%), тогда как в 1-й группе наличие вируса было отмечено в 60% наблюдений (по результатам цитологического исследования, кольпоскопии и количественной ПЦР-диагностики). Безусловно, локальная деструкция очагов субклинического проявления папилломавирусной инфекции на фоне хронического цервицита позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции, при этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ в латентном состоянии или других возбудителей, которые могут являться основой для дальнейшего рецидива цервицита и персистенции инфекции. Адекватная иммунотерапия способствует полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что и снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии. Таким образом, применение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин у пациенток с хроническим цервицитом, вульвовагинитом и папилломавирусной инфекцией является патогенетически обоснованным, безопасным и способствует существенному повышению эффективности проводимой комплексной терапии.

About the authors

I. O Makarov

T. V Shemanaeva

N. A Sheshukova

References

Supplementary files