Kvetiapin: osobennosti deystviya‌‌ i vozmozhnosti primeneniya v terapii endogennykh rasstroystv

Abstract

Препарат кветиапин довольно широко применяется для лечения больных шизофренией во всем мире, хорошо известен и отечественным психиатрам. В данной работе обзорного характера предпринята попытка дать клиницистам представление об особенностях его действия и круге показаний для назначения.

Full Text

П репарат кветиапин довольно широко применяется для лечения больных шизофренией во всем мире, хорошо известен и отечественным психиатрам. В данной работе обзорного характера предпринята попытка дать клиницистам представление об особенностях его действия и круге показаний для назначения. Структура и нейрорецепторные взаимодействия Кветиапин в химическом отношении является производным дибензотиазепина и по строению подобен клозапину. В фармакологическом плане препарат отличается мультирецепторным взаимодействием с рядом нейрорецепторов, что, вероятно, обусловливает разносторонние проявления его клинического эффекта. У препарата максимально выражены антигистаминные свойства, несколько меньше – способность блокировать a1-адренергические, 5-НТ2А-серотонинергические и a2-адренергические рецепторы, тогда как способность связываться с D2-дофаминергическими, 5-НТ1А-серотонинергическими и D1-дофаминергическими рецепторами выражена слабо. С холинергическими рецепторами типа М1 препарат практически не связывается. Кветиапин является атипичным нейролептиком, поскольку тропизм к серотонинергическим рецепторам типа 5-НТ2А у него преобладает над сродством к дофаминергическим рецепторам D2, что якобы является прерогативой именно новых нейролептиков. Относительно высокий тропизм к a1и a2-адренергическим рецепторам может предсказывать седативный эффект кветиапина за счет устранения возбуждения и тревожного аффекта. Относительно слабое сродство с D2-дофаминергическими рецепторами позволяет предсказать слабые экстрапирамидные побочные эффекты и отсутствие гиперпролактинемии. В то же время средневыраженный тропизм к серотонинергическим рецепторам, особенно типа 5-НТ2А, позволяет рассчитывать и на снижение явлений гипофронтальности, т.е. на антинегативный эффект препарата. С другой стороны, блокада H1-гистаминовых рецепторов указывает на неспецифический седативный эффект, тогда как отсутствие холинолитических свойств кветиапина дает возможность применять его для лечения психозов у лиц пожилого и старческого возраста. Профиль психотропной активности Исходя из предложенной схемы нейрорецепторного профиля связывания кветиапина следует, что препарат может применяться для терапии острых психотических состояний (за счет выраженного неспецифического седативного компонента), при наличии так называемой вторичной негативной симптоматики (за счет влияния на 5-НТ2А-рецепторы) и при непереносимости классических нейролептических препаратов (высокая выраженность экстрапирамидной симптоматики и гиперпролактинемия), а также у лиц пожилого и старческого возраста. В ряде зарубежных и отечественных публикаций эффективность и переносимость кветиапина подтверждена результатами многочисленных клинических исследований. Спектр психотропной активности в сравнении с другими препаратами В большинстве работ, выполненных во всем мире и отраженных в обзорах, посвященных препарату, показано, что общая его эффективность, равно как и спектр психотропной активности, изучались на выборках острых и подострых больных шизофренией. При этом эффективность препарата становилась значимой при условии использования его в суточной дозе не ниже 250 мг. Обычно применялись более высокие дозы. При этих условиях можно было рассчитывать на наступление антипсихотического эффекта. Существенно, что пороговый критерий эффективности в большинстве этих исследований составлял не менее 30% редукции суммарной симптоматики по шкале PANSS (Fleischhacker и соавт., 1996) либо даже 50% по шкале BPRS (Peuskens и Link, 1997). Из этого следует, что препарат действительно давал эффект при острых и подострых психозах. Следует подчеркнуть, что в 2-х последних упомянутых работах проводилось сравнение кветиапина с хлорпромазином (аминазином). Кветиапин (в средней дозе 407 мг/сут) несколько превосходил хлорпромазин (средняя доза 384 мг/сут). Соотношение респондеров было 65% против 53% (p=0,04). Кветиапин продемонстрировал преимущественно седативный антипсихотический эффект с учетом того, что хлорпромазин до сих пор остается эталоном седативного нейролептика. В тех работах, где препарат сравнивали с галоперидолом (Arvanitis и соавт., 1997) также имеются указания на сопоставимость и равный эффект препаратов по устранению продуктивной психотической симптоматики, в том числе психомоторного возбуждения и агрессивных действий. Клинические показания Изучение собственно антиагрессивного действия кветиапина было проведено Hellewell и соавт. (1999 г.) на основе данных исследования Arvanitis и Miller (1997 г.). При этом была показана достаточно высокая эффективность препарата, особенно в суточной дозе 600 мг при оценке его влияния на кластер симптоматики враждебности, напряжения, тревоги и возбуждения по шкале Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Кветиапин не отличался от галоперидола в дозе 12 мг/сут. Различия между препаратами выявились, когда для каждой из терапевтических групп были проанализированы связи между собственно симптоматикой враждебности и группой продуктивных признаков (дезорганизованное мышление, галлюцинаторная симптоматика, подозрительность и необычное содержание мышления). При этом оказалось, что если под влиянием галоперидола происходила сочетанная редукция собственно агрессивности и продуктивной симптоматики, то это не было характерным для кветиапина. Иными словами, редукция враждебности и агрессивности при применении препарата не зависит от редукции продуктивной симптоматики, тогда как в случае лечения галоперидолом собственно антиагрессивный, антибредовый и антигаллюцинаторный эффекты связаны между собой. На наш взгляд, данная интересная закономерность лишний раз подчеркивает своеобразие спектра психотропной активности кветиапина, который сводится к избирательному антиагрессивному эффекту, что может объясняться преимущественно тропизмом препарата к a1и a2-норадренергическим рецепторам при меньшем взаимодействии с D2-дофаминергическими рецепторами. Аналогично этому в исследовании Schneider и соавт. (1999 г.) указывается на выраженное антиагрессивное действие препарата при лечении 80 пациентов с болезнью Альцгеймера. Существенно, что по мере применения препарата на протяжении 13 мес удавалось добиться упомянутого эффекта и в наибольшей степени он был выражен у больных с изначально высокими показателями агрессивности и враждебности. В нескольких исследованиях также приведены данные о влиянии на аффективную симптоматику, включающую депрессию, чувство вины, тревогу и напряжение. Так, в упомянутых исследованиях Arvanitis и Miller (1997 г.) и Small и соавт. (1997 г.) указано, что препарат в отличие от плацебо приводил к статистически значимому снижению названой симптоматики. В исследовании Purdon и соавт. (2001 г.), которое продолжалось 6 мес, кветиапин в отличие от галоперидола вызывал статистически значимое снижение аффективной симптоматики, что позволяет рассматривать его как препарат выбора при лечении больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. В последние годы появился целый ряд работ, демонстрирующих эффективность кветиапина при биполярном расстройстве. Наряду с этим установлена эффективность кветиапина и при устранении симптоматики тревоги. Так, в исследовании Cutler (2001 г.) проведен метаанализ по изучению влияния препарата на симптоматику тревоги при рецидивах или обострениях психоза при шизофрении. О тревожной симптоматике судили на основании выраженности признака тревоги и фактора 1 шкалы BPRS (депрессивное настроение, идеи вины, соматическая озабоченность и тревога). Кветиапин превосходил как плацебо (0,59 против 0,29; p=0,0002), так и галоперидол (0,48 против 0,34, p=0,0035) в широком диапазоне доз. Таким образом, благотворное влияние препарата на депрессивное и тревожное настроение в структуре острых психозов у больных шизофренией можно считать доказанным, что также можно связать с блокирующим действием на a1и a2-норадренергические, а также Н1-гистаминергические рецепторы головного мозга, хотя это требует подтверждения в специальных исследованиях. Имеются данные и об антиманиакальном эффекте кветиапина. Так, в исследовании Dunayevich и соавт. (2001 г.) препарат применяли (средняя доза 421 мг/сут) у 7 пациентов с диагнозом биполярного расстройства в маниакальной фазе. В виде монотерапии препарат получал 1 больной, тогда как в комбинации с нормотимиками – 6 больных. Положительные результаты (очень хороший эффект и хороший эффект) отмечены у 5 человек. Можно считать, что кветиапин активно устраняет аффективную симптоматику, включающую не только депрессию, тревогу, растерянность, но и манию при условии их наличия в структуре более сложных психопатологических синдромов. Из этого вытекают определенные показания для его назначения, а именно: острые и подострые состояния с большим удельным весом аффективной симптоматики, агрессией и высокой представленностью переживаний острого чувственного и образного бреда у больных шизофренией и шизоаффективными психозами, а также при биполярном расстройстве. Данные расстройства характеризуются гармоничным единством собственно аффективной и чувственно-образной бредовой симптоматики. Поэтому наличие острой бредовой симптоматики чувственного характера должно косвенно указывать и на собственно аффективные переживания в структуре психоза. Это позволяет рассчитывать на положительный эффект препарата при лечении подобных состояний. Вопрос о влиянии препарата на бредовую симптоматику персекуторного круга, включающую идеи преследования, воздействия, а также явления психического автоматизма, галлюцинаторные и псевдогаллюцинаторные феномены пока не получил однозначного решения. В этой связи уместны ссылки на различные исследования, в которых указывается, что препарат по своей антипсихотической эффективности не уступает галоперидолу (Arvanitis и Miller, 1997; Copolov и соавт., 2000), либо даже превосходит его (Purdon и соавт., 2001). Галоперидол, как известно, является эталоном нейролептика с антибредовым и антигаллюцинаторным спектром (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988). В то же время следует иметь в виду, что в большинстве исследований нет данных о влиянии препаратов на отдельные подгруппы симптомов, указаны лишь обобщенные данные о влиянии на суммарную симптоматику по шкале Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Более информативными в этом отношении являются результаты работ Emsley и соавт. (2000 г.), которые рассматриваются ниже. Влияние на негативную симптоматику у больных шизофренией при применении кветиапина не вызывает сомнений. В то же время следует помнить, что основные выводы об этом в большинстве исследований были получены при исследовании пациентов с острой и подострой симптоматикой при разных типах течения шизофрении. Исходя из этого можно предположить, что в большинстве случаев речь шла о так называемой вторичной негативной симптоматике, обусловленной либо продуктивными симптомами, либо аффективными включениями, либо даже побочными экстрапирамидными эффектами классических нейролептиков. Вопрос о разграничении первичной и вторичной негативной симптоматики при шизофрении до сих пор окончательно не решен. Вместе с тем ответ на него имеет принципиальное значение, поскольку классические нейролептики, устраняя в первую очередь продуктивную симптоматику, будут способствовать и редукции вторичной, но не первичной негативной симптоматики. При этом если между атипичным и классическим нейролептиком нет различий по влиянию на негативную симптоматику, то скорее всего можно предполагать наличие именно вторичной симптоматики. С другой стороны, если атипичный нейролептик превосходит традиционный по влиянию на негативную симптоматику, то она, вероятно, первичная. Все сказанное применимо и к кветиапину. При изучении оптимального уровня дозы кветиапина для снижения негативной симптоматики в исследовании Arvanitis и Miller (1997 г.) показано, что она (суммарная оценка по шкале Scale for Assessment of Negative Symptoms – SANS) снижалась в большей мере под влиянием суточной дозы препарата в 300 мг. При этом различия достигали статистического уровня значимости при сравнении с плацебо, под влиянием которого происходило некоторое усиление негативных расстройств (-1,56±0,51 против 0,76±0,51; p<0,01). Существенно, что как низкие (75 и 150 мг/сут), так и более высокие дозы препарата (600 и 750 мг/сут) не приводили к статистически значимым изменениям в негативной симптоматике по сравнению с плацебо. С другой стороны, галоперидол в суточной дозе 12 мг к концу 6-й недели терапии также приводил к статистически значимому снижению выраженности негативной симптоматики по сравнению с плацебо (-1,83±0,51 против 0,76±0,51; p<0,01). Это говорит о том, что рассматриваемая негативная симптоматика была преимущественно вторичной. С другой стороны, в работе Small и соавт. (1997 г.), где о негативной симптоматике также судили на основании суммарной оценки по шкале SANS, наиболее выраженная ее динамика наблюдалась при лечении высокими дозами (менее 750 мг/сут). При этом наблюдались значимые различия с плацебо к концу 6-й недели терапии (-1,7±0,47 против -0,1±0,46; p<0,02), тогда как значимых различий между плацебо и кветиапином в низких дозах (до 250 мг/сут) установлено не было. Противоречивые на первый взгляд результаты двух упомянутых исследований влияния уровня доз кветиапина на негативную симптоматику могут быть объяснены тем, что оптимальная доза должна превышать 250 мг, но быть меньше 600 мг/сут. Однако в более поздних исследованиях (Emsley и соавт., 2000, Purdon и соавт., 2001) установлено, что по влиянию на негативную симптоматику кветиапин существенно превосходил галоперидол, что позволяет ее расценить как первичную. Авторы, исследующие влияние препарата на когнитивные функции, подчеркивают благотворный эффект кветиапина (Purdon и соавт., 2001). Это проявляется в нормализации внимания, о чем судили по тесту непрерывного исполнения – Continuous performance test (Sax и соавт., 1998), а также исполнительных функций и функции речи (Fleming и соавт., 1997, Velligan и соавт., 1999). В последней из работ кветиапин превосходил галоперидол. Это не зависело от влияния препарата на психопатологическую симптоматику и от выраженности побочных эффектов. Кветиапин оказывает глубинное влияние на протекание нейрокогнитивных процессов у больных шизофренией, что имеет значение для долгосрочной реабилитации и реадаптации, т.е. повышения качества жизни. Кветиапин при терапевтической резистентности Интересные данные в отношении влияния кветиапина на негативную симптоматику при сравнении с галоперидолом были получены в работе Emsley и соавт. (2000 г.), где изучали действие препаратов у пациентов с частичным эффектом предшествующей терапии флуфеназином, т.е. резистентностью к классическим нейролептикам. Авторы показали, что как кветиапин, так и галоперидол приводят к сходному эффекту у изученной категории больных. При этом имелся тренд к преобладанию эффективности кветиапина (600 мг/сут) над галоперидолом (20 мг/сут), если в качестве результативного критерия эффективности использовали суммарную оценку по шкале PANSS. Однако различия не достигали статистически значимого уровня (p=0,06 и p=0,234) соответственно для 4 и 8 нед терапии. Прицельный анализ влияния препаратов на негативную и продуктивную симптоматику в отдельности также не позволил выявить статистически значимых различий между препаратами. Больший интерес для клиницистов представляет анализ влияния препаратов на отдельные показатели шкалы PANSS у больных с достигнутым улучшением состояния – оценка по шкале Clinical Global Impression Scale (CGI) при этом должна быть не более 3 баллов (Emsley и соавт., 2000). При этом оказалось, что для кветиапина была характерна тенденция к более сильному снижению выраженности ряда признаков по сравнению с галоперидолом. В особенности это касалось показателей нарушения мышления (53 и 45%), галлюцинаторной симптоматики (53 и 45%), возбуждения (69 и 54%), идей величия (55 и 39%), подозрительности и идей преследования (53 и 49%) и враждебности (94 и 60%). В отношении влияния на негативную симптоматику кветиапин также превосходил галоперидол. При этом наибольшие различия были характерны для показателя «притупленный аффект», что составило 50 и 27% соответственно, после чего следует эмоциональный аутизм (49 и 34%), отсутствие спонтанности в беседе (56 и 44%), стереотипное мышление (49 и 39%) и сни-‌‌ жение речевого контакта (52 и 43%). Таким образом, были продемонстрированы определенные преимущества кветиапина по сравнению с галоперидолом. Они затрагивали величины доли респондеров среди этой выборки резистентных больных, которые составили 52,2 и 38% соответственно (p=0,043). Можно считать, что с целью преодоления терапевтической резистентности кветиапин более предпочтителен, чем галоперидол, что, несомненно, расширяет круг показаний для его применения. Понятно, что благотворное воздействие на негативную симптоматику кветиапина сопровождается и преодолением терапевтической резистентности. Вероятно, что механизмы негативной симптоматики и резистентности к классическим нейролептикам имеют общие звенья. Кветиапин в сравнении с другими атипичными нейролептиками Наиболее интересным представляется вопрос о сравнении эффективности кветиапина с другими новыми нейролептиками. На сегодняшний день имеется ряд публикаций по сравнительному изучению препарата с другим атипичным нейролептиком рисперидоном, например QUEST (Reinstein и соавт., 1999, Mintzer и соавт., 2001, Tandon и соавт., 2001). Не вдаваясь в подробное изложение характера исследования, отметим, что оно было многоцентровым. Кветиапин применяли 553 человека, рисперидон – 175 человек (Mintzer и соавт., 2001). Препараты принимали в амбулаторных условиях в суточных дозах 254–346 мг и 4,4–5,4 мг соответственно. Результаты показали в целом равную эффективность препаратов при меньшей частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов на кветиапине, что снижало потребность в приеме корректоров холинолитического ряда. Наряду с этим было установлено, что под влиянием кветиапина происходило достоверно более выраженное снижение депрессивной симптоматики у больных шизофренией, чем под влиянием рисперидона. Это избавляло от дополнительного назначения антидепрессантов при лечении кветиапином. Иными словами, в очередной раз была продемонстрирована мягкая антидепрессивная активность препарата. Кветиапин с успехом может применяться для длительной поддерживающей противорецидивной терапии больных шизофренией во внебольничных условиях. Исследование Kasper (2001 г.) подтверждает его эффективность при применении в средней суточной дозе 472 мг на протяжении 130 нед. Таковы некоторые основные данные об общей эффективности и круге показаний для применения кветиапина. Из представленного обзора видно, что препарат обладает особым спектром психотропного действия, который сводится к бимодальному действию. Кветиапин, подобно классическим седативным нейролептикам, может оказывать седативное, антиагрессивное воздействие на больных, что позволяет его использовать для лечения острых и подострых состояний с явлениями острого чувственного бреда, инсценировкой, большим удельным весом аффективной симптоматики в виде тревоги, депрессии, растерянности и даже мании. С другой стороны, эффект препарата, направленный на редукцию персекуторных переживаний, разнообразных психических автоматизмов, галлюцинаций и псевдогаллюцинаций в спектре его действия играет меньшую роль. Кветиапин обладает несомненным антинегативным эффектом и практически не вызывает побочных эффектов в виде экстрапирамидного синдрома и гиперпролактинемии. Это позволяет использовать его в качестве поддерживающей противорецидивной терапии у больных шизофренией.