Khronicheskiy endometrit: sovremennye‌‌ vzglyady na problemu

Full Text

Ч астота воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) остается стабильно высокой, при этом четко выявляется тенденция к малои бессимптомному течению, изменению этиологической структуры, высокому проценту нарушений репродуктивной функции на фоне воспалительного процесса. Хронический эндометрит (ХЭ) – это клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани. ХЭ выделен как отдельная нозологическая форма с 1975 г. после внесения его в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти IХ пересмотра. Частота заболевания варьирует от нескольких до 70–80%, что связано с трудностями морфологической верификации диагноза, с различиями в исходно анализируемом материале и контингенте больных, а также значительной вариабельностью в числе наблюдений. Высокие показатели частоты выявлены при наличии трубно-перитонеальной формы бесплодия, при повторных неудачах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) маточного генеза – до 60%, привычном невынашивании беременности – более 70% [1–3]. Факторы риска Факторами риска развития ХЭ признаны все инвазивные вмешательства в полости матки (гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание, биопсия эндометрия, гистеросальпингография, ВРТ), воспалительные осложнения беременностей и родов, использование внутриматочных спиралей, вирусные и бактериальные инфекции влагалища и шейки матки, бактериальный вагиноз, стеноз шейки матки, деформации полости матки, лучевая терапия в области органов малого таза. Современная общепризнанная классификация ХЭ, выстроенная по этиологическому фактору, претерпела в последнее десятилетие значительные изменения в сторону расширения перечня специфических форм заболевания. Существуют вирусные (вирус простого герпеса – ВПГ , цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека), хламидийные, микоплазменные, грибковые, протозойные и паразитарные специфические эндометриты, отдельно выделен саркоидоз эндометрия [4]. Клинико-диагностические особенности Клиническая картина заболевания в значительной степени отражает глубину структурных и функциональных изменений в ткани эндометрия и зависит от этиологического фактора, длительности заболевания и наличия сопутствующей патологии матки. За последние 20 лет анализ клинических данных изменил традиционный взгляд на симптоматику ХЭ: лидирующими проявлениями заболевания признаны прежде всего нарушения репродуктивной функции в виде невынашивания беременности и бесплодия, отмечаемые у 80% и более больных. Важными клиническими признаками ХЭ также являются перименструальные кровяные выделения из половых путей, дисменорея, менометроррагии и стойкий болевой синдром в малом тазу [5]. Клиническая картина заболевания в целом неспецифична и, как правило, складывается из совокупности нескольких клинических симптомов, поэтому ХЭ следует рассматривать как клинико-морфологический синдром, при котором обе составляющие части диагноза (клинические симптомы и морфологическая картина) одинаково важны и существенно дополняют друг друга. Аспекты диагностического процесса Проблемы диагностики ХЭ связаны, с одной стороны, с отсутствием ключевых клинических симптомов, с другой – с неадекватностью диагностических мероприятий, что приводит к отсроченному началу лечения, необоснованному назначению многократных курсов антибактериальной терапии и формированию резистентной флоры. На первом этапе диагностики важны анализ жалоб больного и клинико-анемнестических данных, выявление групп риска по развитию ВЗОМТ. На втором этапе диагностики могут быть использованы минимальные критерии, определенные Центром по контролю и профилактике заболеваний США для ВЗОМТ [6], также проводятся общеклиническое обследование, бимануальное исследование и оценка микроциноза влагалища. Важным методом диагностики заболевания является эхография органов малого таза. С целью выявления признаков хронического воспалительного процесса в эндометрии проводят детальную оценку состояния срединного маточного эха (М-эхо) – толщины эндометрия, эхоморфологии, эхогенности. Для диагностики используют эхографические критерии ХЭ, разработанные В.Н.Демидовым [7], которые периодически пополняются. При эхографии важно учитывать наличие сочетанной гинекологической патологии (миомы матки, аденомиоз, патология маточных труб), которая во многом влияет на выраженность клинической симптоматики, тактику терапии и прогноз в отношении восстановления репродуктивной функции. Чувствительность метода составляет, по нашим данным, 78,1%, специфичность – 82,2%. Допплерометрия сосудов матки имеет особое значение при динамическом наблюдении с целью оценки эффективности терапевтических воздействий. Нарушение кровотока в сосудах матки с преобладанием повреждений преимущественно на уровне базальных и спиральных артерий, а также сложности визуализации концевых артерий свидетельствуют о значительном нарушении перфузии ткани на фоне хронического воспалительного процесса. Заключительный этап диагностики является инвазивным и обязательным при верификации диагноза. Это прежде всего визуализация полости матки с помощью гистероскопии и биопсия эндометрия с последующим микробиологическим исследованием ткани. Визуализация полости матки позволяет выявить весь спектр внутриматочной патологии, оценить распространенность патологического процесса, а также производить удаление измененной ткани или инородных тел под непосредственным оптическим контролем. Наиболее частыми признаками воспалительного процесса в эндометрии являются неравномерные толщина эндометрия и окраска слизистой оболочки, гиперемия, точечные кровоизлияния, полиповидные нарастания, очаговая гипертрофия слизистой оболочки и как возможный исход – синдром Ашермана [5]. Трудности гистероскопической интерпретации данных связаны с отсутствием типичных макроскопических признаков заболевания и зависимости выраженности изменений ткани от особенностей и фазы воспалительного процесса. Поскольку с патофизиологической точки зрения ХЭ имеет волнообразно-прогрессирующий характер, вариабельность данных литературы о диагностической ценности гистероскопии и многообразие предложенных макроскопических вариантов заболевания связаны с фазой патологического процесса, в которую проводится исследование: при обострении изменения слизистой оболочки будут более яркими и макроскопически выраженными, при ремиссии – близкими к нормальным показателям. Чувствительность гистероскопии, по нашим данным, составляет не более 60%, специфичность – около 90%. Важно отметить, что применение офисной гистероскопии может значительно расширить возможности метода и сделать его на практике более доступным. Многие клиницисты считают необходимым производить офисную гистероскопию и биопсию эндометрия всем пациенткам перед ВРТ. «Золотым стандартом» диагностики заболевания является морфологическое исследование эндометрия, которое в настоящее время предлагается производить путем аспирационной биопсии в амбулаторных условиях. Для исключения ошибочных морфологических заключений биопсию эндометрия следует производить только на 7–10-й день менструального цикла, т.е. в среднюю и позднюю фазы пролиферации по классификации Noyes [8] при 28-дневном менструальном цикле. Морфологическими признаками ХЭ являются: наличие в базальном и функциональном слоях эндометрия очаговых или диффузных перигландулярных и периваскулярных лимфогистиоцитарных воспалительных инфильтратов; наличие в инфильтратах плазматических клеток; очаговое фиброзирование стромы и склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия [9]. Для идентификации инфекционного агента важно проведение комплексного микробиологического исследования микроценоза влагалища, цервикального канала и полости матки (биоптата эндометрия) с определением чувствительности флоры к антимикробным препаратам. Особенно важно выявление вирусных агентов, которые нередко вызывают развитие атипичных или субклинических вариантов заболевания и крайне сложны для лабораторной верификации ввиду волнообразного течения вирусных инфекций. Среди патогенов особенно важна идентификация в эндометрии Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, ВПГ , а также облигатно-анаэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов. В последнее время особое внимание уделяется не менее актуальному, чем C. trachomatis, возбудителю – Mycoplasma genitalium, роль которого при ВЗОМТ подтверждена в ходе исследований последних лет [1, 2, 7]. Терапевтический подход Вопросы лечения заболевания на сегодняшний день требуют особого рассмотрения. Несмотря на прогресс фармакотерапии, имеются значительные методические и практические трудности. Важно отметить, что неадекватные терапевтические мероприятия сами могут приводить к трансформации клинической картины заболевания в латентную, персистирующую форму. Сложности ведения больных с данной патологией, на наш взгляд, связаны с рядом причин: 1) преобладание стертых форм заболевания, отсутствие специфических клинических симптомов, недооценка клинических проявлений; | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 6 волнообразно-прогрессирующий характер воспалительного процесса, при котором повреждение ткани (первичное и вторичное) всегда имеет нарастающий характер во времени; сложности идентификации микробных агентов в эндометрии, особенно при вирусной инвазии, что приводит к проблеме выбора этиотропных препаратов; смена ведущего микробного фактора в ходе антимикробной терапии со специфической на условнопатогенную флору; элиминация повреждающего агента из эндометрия часто не приводит к самовосстановлению всех параметров рецептивности ткани, особенно при длительности заболевания более 2 лет, что требует проведения целенаправленных терапевтических мероприятий; контроль за эффективностью лечебных мероприятий на основании только динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия. Алгоритм лечения ХЭ должен учитывать этиологический фактор и все звенья патогенеза заболевания. Первый этап На первом этапе лечения необходимо элиминировать повреждающий агент или в случае вирусной инвазии снизить его активность; с этой целью используют этиотропные препараты. Принимая во внимание, что почти в 70% случаев ВЗОМТ применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить этиологический фактор, эмпирическая антимикробная терапия всегда оправдана и приводит к достоверному уменьшению частоты клинических симптомов; при этом она должна обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных патогенных микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, трихомонады, грамотрицательные факультативные бактерии, анаэробы. Согласно международным протоколам лечения ВЗОМТ классические парентеральные (внутримышечный и внутривенный) и пероральные пути введения антибактериальных препаратов обеспечивают их достаточную концентрацию в очаге воспаления [6, 10]. Основу базовой антибактериальной терапии должны составлять препараты, активные против анаэробов (возбудители бактериального вагиноза или вагинального дисбиоза), энтеробактерий (Escherichia coli) и так называемых атипичных бактерий – хламидий и микоплазм, в том числе уреаплазм. Поскольку большинство случаев ВЗОМТ характеризуется нетяжелым течением, пациентки могут получать терапию в амбулаторных условиях. Это подразумевает применение препаратов для перорального применения. Учитывая этиологическую структуру ВЗОМТ, резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам, последствия, которые влечет за собой широкое применение ряда антибиотиков (например, относительно быстрое формирование резистентности характерно для фторхинолонов, медленное – для аминопенициллинов), наиболее удачным выбором для лечения бактериального эндометрита и других ВЗОМТ является комбинация ингибиторзащищенного аминопенициллина (амоксициллин/клавуланат), высокоактивного против энтеробактерий и анаэробов, и доксициклина/макролида, активных против атипичных микроорганизмов. Применение новых фторхинолонов в рутинной практике не оправдано. При подтвержденной гонококковой этиологии заболевания обязательно применение цефалоспоринов III поколения (цефиксим, цефтриаксон, цефотаксим) в сочетании с макролидом (джозамицин) и/или доксициклином. Только в случае наличия бактериального вагиноза или трихомонадной инфекции показано дополнительное назначение нитроимидазолов. При наличии вирусной инфекции в зависимости от клинической картины применяют современные аналоги нуклеозидов – ацикловир и валацикловир, как правило, в супрессивном режиме в течение 3–4 мес. Зарекомендовавший себя как наиболее эффективный и безопасный из макролидов в России, Франции, Германии, других европейских государствах и странах Юго-Восточной Азии джозамицин (Вильпрафен®) – препарат выбора для лечения хламидийной и микоплазменной инфекции. Джозамицин обладает уникальными фармакодинамическими характеристиками, определяющими минимальную устойчивость возбудителей, а также низкий потенциал развития и селекции устойчивых мутантов. Последнее замечание крайне важно. Например, имеются сообщения о невозможности излечения антибактериальными препаратами урогенитальных инфекций (УГИ), вызванных устойчивыми штаммами хламидии [3, 11]. По данным исследования A.Bhengraj и соавт., обследовавших женщин с рецидивирующей Chlamydia trachomatis УГИ (21 изолят), зафиксировано повышение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в 38% (8/21) случаев, причем в 2 – минимальная цидная концентрация достигнута быть не могла, МПК – 8 мкг/мл [3]. Неэффективность антибактериальной терапии хламидиоза (например, 15-членным макролидом) приводит к персистенции бессимптомной инфекции и развитию осложнений. Возможно, этот феномен обусловлен переходом внутриклеточно расположенных микроорганизмов в некультивируемое метаболически активное персистирующее состояние, аналогичное наблюдаемому при воздействии амоксициллина [5]. С точки зрения клинической практики джозамицин можно охарактеризовать как препарат, обеспечивающий не только высокую, но и стабильную клиникомикробиологическую эффективность при УГИ, ассоциированных с C. trachomatis, Mycoplasma genitalium, а также M. hominis и Ureaplasma spp. Джозамицин имеет высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. Исследования тератогенного и эмбриотоксического действия джозамицина указывают на отсутствие подобных нежелательных и потенциально небезопасных эффектов [4, 12], как и на отсутствие токсического действия сверхвысоких доз препарата [ 9, 10, 13]. В каталогах ENTIS [8] http://www.otispregnancy.org/search.php?keywords=josamycin джозамицин не фигурирует. Вполне вероятно, это означает отсутствие спонтанных сообщений о его эмбриотоксическом или тератогенном действии. В ряде исследований показано наличие противовоспалительной и иммунокорригирующей активности джозамицина, что делает его особенно привлекательным при лечении хронических воспалительных процессов [12, 13]. В комплексной терапии ХЭ джозамицин применяют по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7–14 дней, прием препарата разрешен во время беременности и не связан в отличие от некоторых 14и 15-членных макролидов с возможным повышением риска тяжелых осложнений, таких, например, как центролобулярный гепатонекроз, требующий трансплантации печени (www.fda.org). Второй этап Второй (восстановительный) этап лечения ХЭ направлен на восстановление морфофункционального потенциала ткани и устранение последствий вторичных повреждений: коррекция метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Данный этап лечения крайне важен, особенно при нарушениях репродуктивной функции, должен быть достаточно продолжительным и включает в себя метаболическую терапию и воздействие физическими факторами. Тактика терапии на восстановительном этапе определяется: особенностями морфологической картины эндометрия – интенсивностью воспалительных реакций, обширностью склеротических процессов, наличием редкой атрофической формы ХЭ; длительностью заболевания (более 2 лет свидетельствует о большой вероятности нарушения рецептивности эндометрия); наличием сочетанной гинекологической патологии (выбор физического фактора, необходимость проведения циклической гормональной терапии и подготовка к использованию ВРТ). Метаболическая терапия направлена на усиление тканевого обмена, активацию энергетических процессов в клетках, устранение последствий гипоксии ткани, в том числе угнетение анаэробного гликолиза. С этой целью используют комплексные метаболические препараты, витамины, аминокислоты; длительность метаболической терапии должна составлять не менее 3–4 нед. Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяют физические факторы, в частности преформированные. В.М.Стругацкий и соавт. [11] разработали дифференцированный подход к выбору оптимального физиотерапевтического средства с учетом возраста пациентки, длительности заболевания, сопутствующей патологии, эндокринной функции яичников, а также специфического действия самого фактора. В последние несколько лет значительно пересмотрены подходы к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в целом и при терапии ХЭ в частности. ЗГТ препаратами, содержащими 17b-эстрадиол, на восстановительном этапе лечения в настоящее время назначают исключительно при атрофической форме ХЭ, а также в комплексной терапии синдрома Ашермана. Контроль за эффективностью комплексных терапевтических мероприятий следует проводить не ранее чем через 2 мес после окончания всего курса лечения с учетом эффекта физиотерапии. При этом оценивают динамику клинических симптомов, эхографических и допплерометрических показателей, элиминацию микробных агентов, а также восстановление морфологической структуры ткани по данным контрольной аспирационной биопсии эндометрия. Таким образом, в настоящее время значительно пересмотрены позиции по клинической верификации ХЭ, роли хронического воспаления в нарушении рецептивности эндометрия, возможности применения аспирационной биопсии в амбулаторных условиях, а также необходимости проведения восстановительного этапа лечения заболевания.

About the authors

A. V Shurshalina

References

Supplementary files