O nekotorykh vozmozhnostyakh povysheniya‌‌ effektivnosti peroral'noy sistemnoy antibakterial'noy terapii bol'nykh ostrym rinosinusitom

Full Text

Ф армацевтическая промышленность ХХ–XXI вв. добилась значительных успехов, предоставив практикующим врачам широкий спектр эффективных антибактериальных препаратов. Наличие исчерпывающей информации о чувствительности и природной резистентности к ним микроорганизмов, с определенной частотой ассоциированных с тем или иным заболеванием, а также отсутствие надежных методов ускоренной бактериологической диагностики превращают эмпирическую антибактериальную терапию в наиболее рациональную стратегию этиотропной терапии острых и обострений хронических воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух. Бактериальный риносинусит является распространенным инфекционным заболеванием верхних дыхательных путей. Уровень заболеваемости подвержен определенным сезонным колебаниям, пик обращаемости больных приходится на холодное время года. Известно, что это заболевание чревато орбитальными и мозговыми осложнениями, но, пожалуй, большее значение с точки зрения частоты встречаемости имеет то, что при неадекватном лечении синусит может принимать хроническую форму с обострениями, снижающую работоспособность, способствующую возникновению и прогрессированию бронхиальной астмы, а также влияющую на иммунную систему. Такие больные очень часто обращаются к терапевтам, невропатологам и другим специалистам по поводу повышенной утомляемости, головной боли, субфебрилитета. Своевременная и рациональная антибиотикотерапия синусита, вызванного бактериями, является исключительно важным фактором, лимитирующим как появление его осложнений, так и хронизацию процесса. Лечение острой формы этого заболевания, как правило, эмпирическое и базируется на знании преобладающей при болезни микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам. Этиология Основными бактериальными возбудителями синусита являются пневмококк, гемофильная палочка, реже выделяют моракселлу, стафилококки и анаэробные бактерии. В последнее время активно обсуждается проблема так называемых пенициллин-резистентных пневмококков. Устойчивость к пенициллину в России не превышает 2%, но штаммы с умеренной чувствительностью составляют 10–20%. β-Лактамы сохраняют полную клиническую эффективность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков, но определяется снижение эффективности цефалоспоринов I–II поколения. Обнаружено, что частота резистентности этих микроорганизмов к пенициллинам в разных странах колеблется от 10 до 80%. Следует учесть, что увеличилась частота резистентности пневмококков к макролидным антибиотикам, для которых четко прослеживается закономерность: чем больше частота назначений антибиотиков, тем чаще появляются устойчивые к ним формы бактерий. Haemophilus influenzae чувствительна к ингибиторзащищенным пенициллинам, азалидам, цефалоспоринам последних поколений и фторхинолонам. Она нечувствительна к бензилпенициллину, а ампициллин и амоксициллин часто оказываются неактивными из-за инактивирующего их действие β-лактамаз, образуемых этими микроорганизмами. Установлено, что их выработка происходит довольно быстро после начала лечения и встречается у 20–40% штаммов. Тот же механизм устойчивости отмечается и в отношении цефалоспоринов I поколения. Гемофильная палочка с большей частотой встречается у больных пожилого возраста, курящих, при сахарном диабете. Staphylococcus spp. представлены, в основном, штаммами золотистого стафилококка, чувствительными к ингибиторзащищенным пенициллинам, азалидам, макролидам, а также цефалоспоринам и фторхинолонам. Безусловным эталоном антистафилококкового антибиотика считается ванкомицин (Эдицин), который применяется только в стационарных условиях для лечения осложненных, генерализованных форм синусита установленной стафилококковой этиологии, при обнаружении метициллинорезистентных штаммов этого возбудителя. Во внебольничных условиях у больных острым синуситом метициллинорезистентные стафилококки практически не встречаются. Риск стафилококковой инфекции возрастает после перенесенного гриппа, у больных пожилого возраста, а также у наркоманов. Антибиотикотерапия Огромный арсенал современных антибиотиков, безусловно, расширяет возможности клинициста. Успешной реализации указанных задач способствует хорошая ориентированность в спектре действия, фармакокинетике, микробиологическом влиянии препарата, а также его доказанная эффективность и безопасность. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано именно с неправильным выбором препарата. Спектр значимых возбудителей и характер резистентности в отношении антибактериальных препаратов в настоящее время таковы, что для терапии гнойных синуситов на современном этапе используют β-лактамы, фторхинолоны и макролиды. β-Лактамы Среди пенициллинов на данном этапе сохраняют свое значение полусинтетические представители, в частности амоксициллин, который широко используется при терапии синуситов. В настоящее время он не рекомендован в странах с высокой распространенностью микроорганизмов, вырабатывающих β-лактамазы. В России число резистентных штаммов influenzae не превышает 10%, что позволяет по-прежнему рекомендовать амоксициллин при синуситах. Альтернативой амоксициллину, особенно при рецидивирующих процессах, является амоксициллин/клавуланат – комбинированный препарат, состоящий из амоксициллина и ингибитора β-лактамаз клавулановой кислоты. Антимикробная активность всех β-лактамов связана с наличием в их химической структуре β-лактамного кольца. Мишенью действия амоксициллина, так же как и других β-лактамных антибиотиков, служат пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) – ферменты транси карбоксипептидазы, участвующие в образовании пептидогликановых цепей клеточной стенки. Результатом взаимодействия β-лактама и ПСБ является угнетение синтеза пептидогликана, прекращение деления, а затем и гибель бактериальной клетки. Обязательным условием достижения антимикробного эффекта является интактность β-лактамного кольца, обладающего сродством к активному центру ПСБ. Гидролиз β-лактамного кольца β-лактамазами микробной клетки приводит к невозможности взаимодействия с ПСБ и, следовательно, инактивации антибиотика. Важно помнить, что воспалительная патология слизистой оболочки носа и околоносовых пазух часто имеет коморбидное течение с заболеваниями бронхолегочной системы. Это обстоятельство вносит определенные особенности в структуру обследования и лечения таких пациентов. Недостатком всего класса аминопенициллинов является их достаточно высокий аллергенный потенциал и ряд фармакокинетических свойств, из которых главным является наличие сопутствующих диспептических расстройств (диарея регистрируется у 24% больных), а также невысокий комплаент, связанный с определенными неудобствами традиционной таблетированной формы. Приверженность терапии В настоящее время приверженность антибактериальной терапии у взрослых в России составляет около 45%. А это означает, что назначения врача полностью выполняют меньше половины пациентов. Следствием недостаточной приверженности терапии становятся рецидивы инфекции, развитие осложнений, возникновение резистентных штаммов возбудителей и многое другое. Среди причин низкой приверженности важное место занимают трудности с приемом препарата, вызванные его лекарственной формой (например, слишком большая таблетка), неудобным режимом приема и развитием побочных эффектов. Причем, хотя трудности с приемом таблеток и капсул испытывают около 30% пациентов, лишь каждый третий из них сообщает об этом врачу. Многие пациенты, вынужденные принимать таблетки, для облегчения проглатывания предпочитают их раздробить на части или измельчить в порошок. То же самое происходит и при приеме капсул: большинство пациентов просто открывают их и употребляют без оболочки. Первое место в списке причин, вызывающих «нелюбовь» к таблеткам, занимает физическая неспособность проглотить таблетку, которая может быть вызвана механической обструкцией пищеварительного тракта в верхнем отделе или нарушением функционирования нервномышечного аппарата, принимающего участие в акте глотания. Физическая неспособность может быть вызвана неврологическими нарушениями (последствия перенесенного инсульта, прогрессирующее неврологическое заболевание), онкологическими заболеваниями, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной системы и т.д. Психическая неспособность сознательно принять лекарственный препарат, обусловленная умственной отсталостью пациента, деменцией, также ограничивает область применения таблеток. В таких ситуациях необходим постоянный контроль приема препарата или поиск альтернативных лекарственных форм. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 3 Алгоритм обследования и лечения больных острым риносинуситом. Больной с типичными для острого или обострения хронического риносинусита (гайморита) жалобами Обследование у оториноларинголога Основные методы: Стандартное оториноларингологическое обследование Эндоскопия полости носа Рентгенография околоносовых пазух или Компьютерная томография Микробиологическое исследование: Бактериологическое исследование ПЦР-диагностика атипичной микрофлоры Вспомогательные методы: УЗ-сканирование околоносовых пазух Ринопневмоманометрия Исследование мукоцилиарного клиренса Наличие или подозрение на сопутствующую патологию легких (бронхиальную астму, ХОБЛ) нет да Консультация пульмонолога Исследование функции внешнего дыхания Лечение у оториноларинголога + Лечение у пульмонолога Больные с полиаллергией к антибиотикам нет да Больные, не принимавшие ранее антибактериальные средства Больные с предшествующей антибиотикотерапией Больные с непереносимостью только пенициллинов Больные с выделенной атипичной микрофлорой из полости носа Альтернативное лечение Фитотерапия, секретолитики, антигистаминные средства, топические глюкокортикостероиды Антибактериальные препараты 1-го ряда Амоксициллин/клавуланат, макролиды. Антигистаминные средства, топические глюкокортикостероиды, мукорегуляторы деконгестанты Антибактериальные препараты 2-го ряда Макролиды, фторхинолоны + антигистаминные средства, топические глюкокортикостероиды, мукорегуляторы деконгестанты Положительная динамика Отсутствие эффекта от лечения в течение 3 сут Нарастание клинической симптоматики Диагностическая пункция + антибиотики 1-го ряда и продолжение комплексной медикаментозной терапии, в дальнейшем коррекция в соответствии с антибиотикограммой Диагностическая пункция + антибиотики 2-го ряда или резерва; в дальнейшем коррекция в соответствии с антибиотикограммой Отсутствие клинической симптоматики после окончания лечения (10 сут), отсутствие персистенции возбудителя и нормализация рентгенологической картины (30-е сутки) Наличие клинической симптоматики да нет Повторное микробиологическое исследование и повторный курс лечения в соответствии с антибиотикограммой Отсутствие эффекта после повторного курса лечения нет да Хирургическое санирующее лечение Динамическое наблюдение в ЛОР-клинике, плановая коррекция внутриносовых структур; наблюдение аллерголога и пульмонолога Примечание. ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких, ПЦР – полимеразная цепная реакция. В других случаях имеет место личное негативное отношение к таблетированным формам лекарственных препаратов, которое часто наблюдается у детей и пожилых людей, боязнь проглатывать слишком большие или слишком маленькие таблетки, неудовлетворенность их формой, цветом, оболочкой и т.д. В литературе описаны случаи развития невротических состояний, вызванных боязнью проглатывания таблеток. В тяжело запущенных ситуациях пациентов не пугает тяжесть основного заболевания, которое необходимо лечить таблетированными лекарственными формами. Их основное внимание сосредоточено на неприятных ощущениях, испытываемых при проглатывании таблетки. При выборе препарата врачи должны быть ориентированы на возможные проблемы пациента с глотанием. Следует обратить особое внимание на следующие жалобы пациентов: болезненные ощущения при жевании и глотании; ксеростомию (сухость во рту); кашель непосредственно перед глотанием, во время и после глотания; изменение голоса (охриплость); ощущение «комка» в горле; регургитацию непереваренной пищи; повторные аспирационные пневмонии; необъяснимую быструю потерю веса. Проблемы Согласно исследованию UK Study by Community Pharmasists, неудобства, связанные с принятием таблеток, испытывают 60% из 792 опрошенных пациентов старше 60 лет. Такое же количество респондентов предпочитают раздробить и измельчить таблетки или открыть капсулы. Согласно данным анкетирования 90% из них даже не подозревают, что таким образом нарушают целостность определенной лекарственной формы и что это может иметь значительные негативные последствия. Более утешительны результаты при опросе молодых пациентов (приблизительно 46%), но многие отмечают, что прием таблетированных форм доставляет ряд неприятных ощущений, и 26% согласились бы на замену перорального приема таблетки или капсулы на внутримышечное введение. Измельчение медикаментов персоналом геронтологических учреждений тоже является обычным делом. По данным исследования Aged Care, проведенного в Южной Австралии, в различных медицинских учреждениях для пожилых пациентов процент случаев дробления таблетированных лекарственных форм колебался от 2 до 46%. Часто происходит одновременное дробление и смешивание нескольких таблеток, которые необходимо принять за один раз. При этом (59% случаев одновременного измельчения нескольких таблеток) посуда, в которой проводилось измельчение, не менялась после использования одним пациентом и передавалась другому! В следующем исследовании, Queensland Research, в ходе проведения анкетирования 75% пациентов признались, что проводили измельчение таблеток, 17% – открывали капсулы и 70% – после измельчения смешивали несколько препаратов. Для улучшения вкуса пациенты часто смешивают полученный порошок с джемом, медом, фруктовыми пюре, некоторые посыпают порошком пищу перед употреблением, мотивируя это слишком горьким вкусом препарата. В отчете PSA QLD Pharmacy Research Trust указано, что измельчение и дробление таблеток и капсул делает их непригодными для лечения. Таким образом, изменение лекарственной формы препарата влечет потерю всех присущих ему фармакологических свойств и делает его потенциально опасным для использования. Терапевтический эффект препарата после подобных изменений становится неожиданным. Для пациента опасным является вдыхание содержимого капсул или проглатывание частей таблетки. Возникает угроза попадания кусочков препарата в трахею или пищевод с последующей травматизацией слизистых оболочек. Доказано, что при нарушении целостности около 17% таблетированных лекарственных форм возникает: повышение их токсичности, снижение эффективности препарата, снижение его биодоступности, безопасности, а также присущих ему фармакологических свойств. В 70% случаев происходит уменьшение необходимой дозы действующего вещества лекарственного препарата, что ставит под сомнение целесообразность проведения терапии. При совместном измельчении нескольких лекарственных препаратов риск развития побочных эффектов возрастает в несколько раз, такие «комбинации» обладают непрогнозированными фармакокинетикой и фармакодинамикой. Нарушение целостности оболочек не просто изменяет внешний вид таблетки или капсулы, оно полностью изменяет абсорбционные характеристики препарата. Предназначение оболочки состоит не в косметическом эффекте и изменении внешнего вида препарата на более привлекательный, а в улучшении вкуса действующего вещества, защиты его от воздействия солнечных лучей, температуры и влажности. Во многих современных препаратах оболочка играет важную роль в контроле скорости высвобождения лекарственного вещества, часто важным является его высвобождение в определенном отделе желудочнокишечного тракта. Именно оболочка защищает таблетку от агрессивного воздействия кислого желудочного содержимого, что имеет значение при необходимости «доставки» препарата в тонкий или толстый кишечник. При нарушении целостности оболочки существенно нарушается высвобождение действующего вещества, что может привести к локальному выделению слишком большого его количества и оказанию раздражающего и ульцерогенного воздействия на пищевод или желудок. Слишком быстрое выделение и всасывание действующего вещества опасно для препаратов с узким терапевтическим профилем, это может нарушить заданное сочетание «доза–эффект» и привести к неконтролируемым побочным реакциям. Кроме того, в состав многих препаратов входят специальные ингредиенты для улучшения вкуса, нарушение целостности препарата может вызвать его изменение. В таком случае пациенты предпочитают смешать препарат с каким-нибудь пищевым продуктом, что также негативно сказывается на его фармакологических свойствах. Амоксиклав® Квиктаб Учитывая существующую проблему снижения приверженности терапии при приеме таблетированных форм амоксициллина/клавуланата (проблема проглатывания таблеток), создана специальная форма в виде диспергируемых таблеток (Амоксиклав® Квиктаб). Эта форма имеет следующие преимущества: Быстрое всасывание. Назначение растворимых таблеток позволяет добиться улучшения абсорбционных свойств препарата. Твердые формы гораздо медленнее растворяются в желудке. Кроме того, после приготовления суспензия обладает приятным тропическим вкусом. Оптимальная скорость всасывания. После проглатывания обычной таблетки или капсулы для ее растворения в желудке или кишечнике требуется более длительное время, которое зависит как от фармакологических свойств препарата, так и от анатомических и физиологических особенностей организма. При длительном продвижении препарата по пищеварительному тракту может произойти частичное растворение препарата в неоптимальном для этого месте, вслед| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 3 | 65 ствие чего может возникнуть повреждение слизистой оболочки. Таким образом, травматизация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в случае приема диспергированных таблеток отсутствует.‌‌ Простота использования. Диспергированная форма создана с учетом эквивалентной дозы действующего вещества и не требует коррекции. Для получения суспензии достаточно растворить таблетку в 1/2 стакана воды. Таблетки можно просто рассасывать в ротовой полости без предварительного растворения в стакане. Неопровержимый факт: новые привлекательные продукты вызывают интерес у людей. Им нравится компактность и удобство, а также новый способ употребления необходимых лекарственных препаратов. А индивидуальный подход к каждому конкретному больному позволяет в значительной мере оптимизировать результаты лечения и избежать частых обострений и рецидивов со стороны слизистой оболочки носа и околоносовых пазух.

About the authors

A. Yu Ovchinnikov

References

Supplementary files