Bakterial'nyy vaginoz.Vsegda li i tol'ko li antibiotiki?

Full Text

В последнее время большое внимание уделяется микроэкологии мочеполовой системы, содержащей около 10% микрофлоры здоровой женщины. Повышенный интерес к данной микроэкосистеме в значительной степени объясняется тем, что роль эволюционно сформировавшихся микробных популяций влагалищного биотопа состоит не только в поддержании колонизационной резистентности мочеполовой системы, но и в формировании микроэкологического здоровья новорожденных и человеческой популяции в целом. Состав миклофлоры Формирование качественного и количественного состава микрофлоры регулируется сложным механизмом межмикробных взаимодействий внутри каждой микроэкосистемы, а также контролируется физиологическими факторами организма хозяина в динамике его жизни. Микробные биоценозы являются чрезвычайно чувствительными биологическими индикаторами, реагирующими на многие воздействия. Их состав и функции зависят от возраста, пола человека, особенностей питания, климата, экологических условий и огромного количества других факторов. В состав нормального вагинального содержимого входят различные анаэробные или аэробные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, суммарный титр которых составляет 108–1012 КОЕ/мл. Среди них факультативно-анаэробные бактерии встречаются в концентрации 103–105 КОЕ/мл, в то время как анаэробные – в концентрации 105–109 КОЕ/мл. Важным компонентом влагалищной нормальной микрофлоры являются лактобациллы, бифидобактерии и пропионовокислые бактерии. Эволюция влагалищного биотопа обусловила развитие адаптационных механизмов, позволяющих активно развиваться этим микроорганизмам во влагалищной среде и адгезировать на эпителии, образуя с ним прочные симбиотические связи, и успешно конкурировать с факультативной и транзиторной микрофлорой. Основное место среди влагалищных бактерий, постоянно присутствующих в организме человека, занимает род Lactobacillus, среди которых наиболее часто выделяют L. fermentum, L. acidophilus, L. casei, plantarum, L. brevis, L. jensenss. Благодаря способности активно размножаться во влагалищной среде, адгезировать на поверхности эпителиоцитов, ферментировать гликоген с накоплением органических кислот, Рис. 1. Состав микрофлоры влагалища женщин с БВ (S.Srinivasan, D.Fredricks, 2008), определяемый с помощью ПЦР секвенирования гена 16S rРНК. синтезировать перекись водорода, лизоцим, бактериоцины и стимулировать местный иммунитет лактобациллы наиболее приспособлены к колонизации влагалища и защите его от заселения условно-патогенными микроорганизмами. Об этом свидетельствует высокая концентрация их во влагалищном секрете здоровых женщин (до 109 КОЕ/мл). Перекись водорода, синтезируемая вагинальными лактобактериями, подавляет рост облигатных анаэробов родов Mobiluncus, Bacteroides, Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium и др. Токсичность перекиси водорода значительно возрастает в кислой среде и в присутствии ионов хлора, в результате чего спектр ингибируемых микроорганизмов значительно увеличивается и распространяется на многие факультативно-анаэробные и аэробные микроорганизмы (G. vaginalis, S. aureus, E. colli, Pseudomonas spp., C. albicans и др.). Во влагалищной экосистеме из бифидобактерий наиболее часто встречаются B. bifidum, B. longum, B. infantis, B. breve, B. adolescentis. Влагалищные бифидобактерии, как и лактобациллы, способны сбраживать гликоген с образованием органических кислот, адгезировать на поверхности эпителия, синтезировать антимикробные метаболиты, стимулировать местный иммунитет. Они эффективно подавляют рост гарднерелл, стафилококков, эшерихий, клебсиелл, грибов и других условно-патогенных микроорганизмов. У здоровых женщин бифидобактерии содержатся в меньших концентрациях, чем лактобациллы (до 107 КОЕ/мл), однако во время беременности и особенно в предродовой период популяционный уровень их резко возрастает, что является мощным фактором защиты организма новорожденного от колонизации потенциальными патогенами. Пропионовокислые бактерии, присутствующие во влагалищном биоценозе, представляют собой грамположительные, аспорогенные, полиморфные, мелкие палочки со строгим анаэробиозом. Они активно сбраживают гликоген с образованием пропионовой и уксусной кислот, подавляющих рост условно-патогенных бактерий и грибов. Кроме этого, пропионовокислые бактерии обладают антиоксидантными, антимутагенными, антиканцерогенными и иммуностимулирующими свойствами. Важным защитным фактором влагалищной индигенной микрофлоры является ее способность синтезировать лизоцим и бактериоцины. Бактериальный вагиноз Сегодня бактериальный вагиноз (БВ) считается синергетическим полимикробным синдромом, который характеризуется снижением концентрации или полным отсутствием Lactobacillus spp., преимущественно перекись-продуцирующих, и интенсивным ростом облигатнои факультативно-анаэробных условнопатогенных микроорганизмов (в 100–1000 раз выше нормального уровня). Это заболевание сравнительно недавно выделено в самостоятельную нозологическую форму и определяется как дисбиотическое состояние влагалищного биотопа. БВ – одно из самых распространенных заболеваний женских половых органов, однако определить истинную Таблица 1. Видовой и количественный состав микрофлоры влагалища женщин с БВ Микроорганизм Частота выделения, % Количество, КОЕ/мл Микроаэрофильные бактерии Lactobacillus spp. 0–11 до 104 G. vaginalis 90–100 107–109 Облигатно-анаэробные грамположительные бактерии Lactobacillus spp. 0–35 до 104 Mobiluncus spp. 8–35 и до 50 1010 и более Peptostreptococcus spp. 29–95 105 и более Облигатно-анаэробные грамотрицательные бактерии Prevotella spp. до 80 105 и более Bacteroides spp. 53–97 105 и более Fusobacterium spp. 104 и более Факультативно-анаэробные грамположительные бактерии E. coli 15–25 более 104 Staphylococcus spp. 45–65 Streptococcus spp. 5–25 более 105 Enterococcus fecalis Enterococcus faecium M. hominis 50–80 104 и более U. urealyticum 10–30 104 и более Рис. 2. Биопленки Gardnerella vaginalis (желтый цвет) при БВ расположены по краю эпителия влагалища. Рис. 3. Эпителиальные клетки с Gardnerella vaginalis при десквамации с формированием «ключевых клеток». частоту его встречаемости не представляется возможным в связи с тем, что БВ статистически не регистрируется и у половины пациенток протекает бессимптомно. В то же время в амбулаторной гинекологической практике БВ обнаруживают у 15–19% пациенток, среди беременных женщин заболевание встречается в 10–30% наблюдений, у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) – в 35%. Осложнения Безусловно, БВ сам по себе является значимой проблемой, но его осложнения – развитие хориоамнионита, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод (возрастает в 2,6–3,8 раза), эндометрит, послеродовый сепсис, перикультит – еще более опасны и грозны. БВ служит кофактором развития папилломавирусной инфекции, активации скрыто протекающей вирусной инфекции (низкий редокспотенциал и гипоксия тканей влагалища при высоком значении рН), условием для колонизации мочеполовых органов возбудителями инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). В 32% БВ встречается при трубном бесплодии, в 35% становится причиной ВЗОМТ. Доказано также, что БВ является фактором риска заражения ВИЧ-инфекцией. Особенности проблемы Полимикробная причина развития БВ выделяет эту патологию из обширного ряда инфекционных заболе| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 6 Перед применением 1 таблетки препарата Вагинорм-С® pH 5,4 КОН тест положительный Присутствие огромного количества ассоциированных с БВ бактерий Gardnerella vaginalis, Bacteroides, начинается адгезия бактерий на поверхность вагинального эпителия Через 2 ч после применения pH 4,0 КОН тест отрицательный Заметно снизилась концентрация Gardnerella vaginalis Некоторое количество бактерий уже адгезировалось на поверхности эпителия ваний человека. По нашим данным, за 1998–2006 гг. видовой и количественный состав микрофлоры влагалища женщин с БВ выглядел следующим образом (табл. 1). Появление методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) позволило по-новому взглянуть на проблему БВ, поскольку стало возможным идентифицировать микроорганизмы, очень плохо поддающиеся культивированию. Достижения молекулярной биологии, связанные с разработкой метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), предоставили новые возможности в изучении микрофлоры человека. Помимо качественной идентификации возбудителей ИППП возможна точная количественная оценка микрофлоры. В исследованиях D.Fredricks (2005 г.) был выявлен еще ряд микроорганизмов, участвующих в формировании БВ: Sneathia sanguinegens, Porphyromonas asaccharolytica, Megasphera spp., Atopobium vaginae, а также вагиноз-ассоциированные бактерии, родственные Clostridium phylum, Megasphaera и/или Leptotrichia. Развитие БВ сопровождается ощелачиванием среды и снижением колонизационной резистентности нормальной микрофлоры влагалища. Колонизационные свойства нормальной микрофлоры в наибольшей степени зависят от ее адгезивных свойств. Прикрепление к поверхности эпителиоцитов и формирование на слизистой оболочке влагалища биопленки, состоящей из влагалищной слизи, колоний нормальной микрофлоры и ее метаболитов, служат мощными защитными факторами, предупреждающими адгезию и чрезмерное развитие условно-патогенных микроорганизмов, а также проникновение их клеток и продуктов обмена за пределы влагалищного биотопа. Однако важно учитывать, что практически все бактерии и одноклеточные грибы в организме человека при размножении образуют сообщества, защищенные от окружающей среды дополнительными оболочками – биопленки. Все описанные типы сообществ имеют ряд общих свойств, главными из которых являются изоляция сообщества оболочкой, содержащей внеклеточную мембрану, и накопление внеклеточного матрикса. В таких сообществах у бактерий проявляется дифференциация признаков, в результате чего они находятся в различных состояниях. При этом значительная часть имеет сниженную метаболическую активность. Микробы внутри сообществ соприкасаются друг с другом в разных плоскостях, имеют минимальную свободную поверхность для контакта с матриксом. Множество микроколоний и подобных им изолированных сообществ объединяются с помощью особого матрикса в общую структуру, получившую название биопленки. Биопленки Биопленки обеспечивают входящим в них бактериям значительное увеличение выживаемости в присутствии агрессивных веществ и антимикробных препаратов, что необходимо знать и учитывать при определении тактики ведения и лечения больных. Результатом образования сообществ и биопленок является выживание бактерий в присутствии антибиотиков в количествах, в 500–1000 раз больших, чем подавляющая концентрация лекарственных средств, что в современных условиях учитывается при разработке лекарственных средств. В бактериологических лабораториях разных стран уже начинают оценивать антибиотики не только по эффективности их действия на изолированные микроорганизмы, но и на находящиеся в составе биопленок. При развитии патогенных микроорганизмов также происходит формирование различных биопленок. Бактерии из этой пленки периодически освобождаются и мигрируют, способствуя распространению инфекции, вызывая ухудшение состояния больного. Микроорганизмы в сообществах практически недоступны для факторов иммунной защиты – клеток и антител. Использование антибиотиков в обычных и даже повышенных дозах оказывается недостаточным или неэффективным, поскольку в биопленку препараты не проникают в концентрации, способной справиться с находящимися в ней микроорганизмами. Выживаемость бактерий в составе биопленок значительно влияет на эффективность терапии. В этой связи существует еще ряд проблем, связанных с лечением БВ. По данным А.Swidsinski, В.Mendling, В.Loening-Baucke и соавт. (2005 г.), наличие биопленки (biofilm) при БВ может иметь решающее значение в патогенезе этого заболевания. Авторы продемонстрировали наличие бактериальной биопленки у 90% пациенток с БВ, тогда как в отсутствие БВ только у 10%. Биопленки были плотно прикреплены к поверхности эпителия влагалища и содержали, как правило, 3 группы бактерий, основной из которых являлась Gardnerella vaginalis (от 60 до 90% массы биопленки). Данные N.Fredricks и соавт. (2005 г.) также указывают на наличие биопленки у пациентов с БВ (рис. 2, 3). Биопленки при БВ имеют высокую степень организации, плотно прикреплены к поверхности эпителия влагалища. Концентрация некоторых микроорганизмов в биопленке может достигать 1011 КОЕ/мл. Таким образом, определены вполне ясные причины рецидивов при БВ, первая из которых состоит в том, что флора БВ резистентна к метронидазолу – основному препарату, применяемому при лечении БВ (De E.Backer и соавт., 2007; J.Michael и соавт., 2004). Вторая причина заключается в образовании устойчивых ассоциаций гарднереллы с другими микроорганизмами в виде биопленки. Устойчивая к метронидазолу (основной стандартный препарат) биопленка защищает от его действия и гарднереллу, которая также оказывается устойчивой. При лечении БВ клиндамицином (второй стандартный препарат) имеет место резкое угнетение лактобацилл и другой физиологической флоры, и при их отсутствии через 3–4 мес снова наблюдаются рост условно-патогенных микроорганизмов и новый рецидив заболевания. Кроме этого, ряд исследователей предостерегают от назначения клиндамицина при первом эпизоде БВ, поскольку анаэробная флора быстрее формирует устойчивость к клиндамицину, чем к метронидазолу. Однако биопленки разрушаются гораздо быстрее при низком рН (Saunders, 2007; Swidsinski, 2008), а G. vaginalis генетически не приспособлена жить в кислой среде, поскольку у нее отсутствует ген ArsR, отвечающий за приспособляемость к кислой рН (J.Loh, 2010). Терапия и профилактика‌‌ В последнее время появился способ оптимизации лечения БВ и обеспечения профилактики дальнейших рецидивов. Это препарат Вагинорм-С®, который снижает рН влагалища, тем самым разрушает биопленки, ингибирует рост бактерий, которые не могут размножаться при рН, равном 4,3 и ниже. В то же время лактобактерии могут размножаться при подобном показателе рН. Таким образом, при снижении рН влагалища в течение нескольких дней происходит выраженное подавление роста анаэробных бактерий и восстановление нормальной флоры (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri). Вагинорм-С® начинает работать уже через 2 ч, надежно избавляя женщину от симптомов БВ. Для лечения легкой формы БВ достаточно всего 6 дней применения Вагинорма-С, а при тяжелых формах возможно его совместное использование с препаратами метронидазола и клиндамицина. При пероральном применении препаратов метронидазола (орнидазола) или клиндамицина целесообразно назначение Вагинорма-С одновременно с системной антибактериальной терапией. Например, Вагинорм-С® – 1 интравагинальная таблетка на ночь в день начала терапии, далее в течение 5 дней: орнидазол 0,5 г по 1 таблетке 2 раза в день + Вагинорм-С® во влагалище на ночь. При использовании интравагинальных форм метронидазола и клиндамицина Вагинорм-С® целесообразно применять до и после их применения: по 1 таблетке на ночь во влагалище за 3 дня до начала терапии вагинальными формами метронидазола или клиндамицина и 3–9 дней после местной антибиотикотерапии. Повторные курсы терапии повышают эффективность лечения. При рецидивирующем БВ Вагинорм-С® можно применять длительно, повторяя 6-дневные курсы лечения после каждой менструации. Ограничения по продолжительности применения препарата отсутствуют. Вагинорм-С® разрешен к применению на любом сроке беременности и во время лактации. Таким образом, Вагинорм-С® является средством безопасной самостоятельной и сочетанной патогенетической терапии БВ.

About the authors

A. L Tikhomirov

References

Supplementary files