Sosudistye kognitivnye rasstroystva i dementsiya: faktory riska i podkhody k terapii

Full Text

С осудистые когнитивные расстройства (СКР) представляют собой нарушения высших мозговых функций, обусловленные цереброваскулярной патологией. Это понятие объединяет как сосудистую деменцию, так и менее тяжелые когнитивные нарушения сосудистой этиологии [1]. Под когнитивными расстройствами понимается субъективное и/или объективно выявляемое ухудшение познавательных функций (внимания, памяти, гнозиса, праксиса, речи, мышления и др.) по сравнению с исходным индивидуальным или средним возрастным и образовательным уровнями, влияющими на эффективность обучения, профессиональную, бытовую социальную деятельность. СКР имеют характерные особенности патогенеза, клинической картины и течения, которые позволяют отличать данный вид расстройств когнитивного статуса от также весьма распространенных когнитивных нарушений нейродегенеративной, токсической или смешанной природы (болезнь Альцгеймера, алкогольная деменция и др.). Современная классификация когнитивных расстройств подразделяет их на легкие, умеренные и выраженные (деменцию). Критериями диагностики той или иной стадии заболевания служат нарушения профессиональной, бытовой и социальной адаптации пациента. Кроме того, принимают во внимание возраст, социальный статус больного, его образовательный уровень и наличие состояний, которые могут имитировать познавательные затруднения, в частности, депрессивные расстройства. Клиническая картина и диагноз Сосудистая деменция. В течение длительного времени среди когнитивных нарушений основным предметом изучения была деменция, которую определяют как диффузное расстройство психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими нарушениями. При этом нарушения памяти и других когнитивных функций выражены настолько, что препятствуют осуществлению профессиональной и социальной деятельности в прежнем объеме и качестве [2]. Деменция является крайней степенью снижения высших психических функций. Ее частота составляет 5–20% у лиц старше 60 лет, а в старческом возрасте (старше 85 лет) достигает 50% [2]. Появление деменции значительно снижает качество жизни больных, их социальную активность, существенно увеличивает затраты на лечение и почти в 3 раза повышает смертность больных пожилого возраста. Так, летальность в течение 3 лет среди больных с сосудистой деменцией составляет 66,7%, тогда как среди пробандов без деменции – 23,2%. Известно свыше 100 различных заболеваний, которые могут сопровождаться развитием деменции, что демонстрирует значимость разработки четких алгоритмов дифференциальной диагностики этого состояния. Ведущими причинами деменции в современном обществе являются нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и др.) и сосудистые заболевания головного мозга. Цереброваскулярные заболевания (включая инсульт) являются второй по значимости причиной деменции после болезни Альцгеймера. Около 25% всех случаев деменции имеют сосудистое происхождение, а после инсульта деменция развивается у каждого третьего больного. Кроме того, острый сосудистый церебральный эпизод может спровоцировать развитие когнитивных расстройств в рамках дебюта болезни Альцгеймера. Поэтому нередко происхождение деменции определяют как смешанное. Сосудистые когнитивные расстройства. В настоящее время благодаря развитию превентивной медицины акцент внимания смещается в сторону менее тяжелых нарушений когнитивных функций, не препятствующих профессиональной деятельности и/или не вызывающих дезадаптации пациента в быту. Легкая степень когнитивных расстройств определяется, если у пациента с жалобами на снижение внимания и памяти выявляются нарушения, превышающие возрастную норму. Умеренные когнитивные расстройства характеризуются более выраженными мнестическими трудностями, эмоционально-волевыми нарушениями и сопровождаются профессиональной дезадаптацией больного, однако бытовые навыки остаются сохранными. Важность изучения этой проблемы определяется тем, что умеренные когнитивные расстройства часто встречаются в клинической практике и могут предшествовать развитию деменции. Нельзя исключить, что модификация факторов риска и лечение, начатые на более раннем этапе, могут оказаться эффективными и позволят задержать дальнейшее ухудшение когнитивной функции. Факторы риска сосудистых когнитивных расстройств По результатам анализа клинических исследований, в которых изучались возможные причины ухудшения когнитивной функции, к числу основных факторов риска были отнесены артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), кардиальная патология, метаболический синдром, депрессия и курение [3]. Артериальная гипертония рассматривается в настоящее время как ведущий фактор риска СКР. Когнитивные нарушения при АГ могут быть обусловлены обширным ишемическим поражением мозга, мультиинфарктным состоянием и даже ограниченным повреждением по типу лакунарного инфаркта в стратегически важной зоне. К функционально значимым для когнитивных функций относят следующие регионы головного мозга: лобные доли; теменно-височно-затылочные области; медиобазальные отделы височной доли; передние и средние отделы зрительных бугров, связанные с лобными долями мозга и лимбической системой; задне-нижне-боковой отдел и зубчатое ядро полушария мозжечка, контралатерального доминантному полушарию головного мозга; бледные шары [4]. Другим морфологическим субстратом когнитивных расстройств при АГ может быть диффузное поражение белого вещества, кортикальная атрофия и мозговая гипоперфузия вследствие специфических структурных изменений мелких интрацеребральных артериол. Кортикальная (гранулярная) атрофия полушарий развивается вследствие гибели нейронов коркового вещества мозга, что и объясняет возникающие при этом функциональные нарушения. В случае множественного мелкоочагового поражения глубоких отделов мозга, спонгиоза белого вещества, нарушения высших психических функций обусловлены разобщением структур головного мозга, в частности, повреждением связей лобных отделов с височными, теменными, а также структурами лимбико-ретикулярного комплекса [4]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Состоянию когнитивных функций, нарушение которых может выступать в качестве первого и основного проявления церебрального поражения у кардиологических больных, уделяется особое внимание [5]. Одним из основных гемодинамических механизмов хронического кардиогенного поражения головного мозга считается церебральная ишемия, обусловленная персистирующим уменьшением сердечного выброса [6]. Не менее значимым фактором служит атеросклеротическое поражение артерий головы, часто сопутствующее ИБС, что также приводит к ухудшению церебральной гемодинамики, нарушению сосудистого мозгового резерва и, как следствие, формированию хронической ишемии мозга. Так, даже невыраженное атеросклеротическое поражение сонных и позвоночных артерий (утолщение комплекса интима–медиа, плоские атеросклеротические бляшки) является маркером вовлечения в патологических процесс интрацеребральных артерий. В их просвете могут обнаруживаться структуры, напоминающие атеросклеротические бляшки и представляющие собой скопления макрофагов, содержащих липиды, среди которых иногда видны гомогенные эозинофильные массы и пустоты. При этом просвет сосуда может быть резко уменьшен или облитерирован. Изменения микроциркуляторного русла при таком поражении артерий мозга складываются из двух компонентов: редукции русла как следствия гипоксии и микрососудистых конволютов, компенсирующих эту гипоксию. Сужение просвета интракраниальных артерий наряду с нарушением функции эндотелия и ригидностью сосудистой стенки вызывает хроническую редукцию мозгового кровотока, появление диффузных или очаговых изменений вещества головного мозга [4]. Фибрилляция предсердий (ФП) считается фактором, сопряженным с когнитивными нарушениями, развивающимися как в результате перенесенного инсульта, так и не связанными с ним. В ряде исследований продемонстрирована прямая корреляция между ФП и риском деменции. Показано, что наличие постоянной ФП достоверно ассоциировалось со снижением когнитивных функций независимо от образовательного уровня, социального статуса, наличия АГ и показателей суточного мониторирования артериального давления (АД), наличия СД, предшествующего инсульта и состояния сократимости левого желудочка [7]. Существует несколько предположений о причинах нарушения когнитивных функций у больных с ФП при отсутствии явной цереброваскулярной патологии: наличие асимптомных эмболических инфарктов мозга, нарушений в системе гемостаза, периодическое снижение мозгового кровотока вследствие миокардиальной дисфункции, низкий сердечный выброс, транзиторные падения АД, в том числе ортостатические [8]. Каждый из этих механизмов способен негативно влиять на деятельность мозга и приводить к когнитивной дисфункции. При ФП прежде всего страдают способность к обучению, память, внимание и исполнительские функции, тогда как оптико-пространственные и познавательные навыки, нарушающиеся в первую очередь при сосудистой деменции, остаются более сохранными. Это различие отражает особенности патофизиологических механизмов церебрального повреждения при ФП, где доминирует субклиническая кардиогенная микроэмболизация, в отличие от пациентов с АГ и СД (перестройка артерий микроциркуляторного русла). Гипотрофия гиппокампа (по данным магнитно-резонансной томографии) и нарушение его функций при ФП определяются наибольшей чувствительностью и уязвимостью данного отдела мозга к многофакторному кардиогенному поражению. Лечение и профилактика сосудистых когнитивных расстройств Терапевтические мероприятия при СКР должны быть направлены на лечение основного сосудистого заболевания, а также на улучшение микроциркуляции и церебрального метаболизма. Поражение головного мозга, приводящее к формированию СКР, всегда является осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому в первую очередь необходимо осуществлять коррекцию сосудистых факторов риска. Во главу угла должна быть поставлена антигипертензивная, антитромботическая и гиполипидемическая терапия с достижением целевых значений АД и показателей липидного обмена. Немаловажное значение имеет поддержание нормального ритма сердца, лечение СД, устранение симптомов сердечной недостаточности, отказ от курения, нормализация массы тела, увеличение физической активности. Когнитивный тренинг и физическая активность По данным систематизированного обзора исследований, в которых изучались различные групповые и индивидуальные программы когнитивного тренинга у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами амнестического типа, обнаружено статистически значимое улучшение объективных и субъективных показателей памяти, качества жизни и настроения [9]. Повышение физической активности также оказывало благоприятное влияние на когнитивную функцию. Антигипертензивная терапия. Эффективным способом предупреждения развития и прогрессирования СКР является адекватная антигипертензивная терапия. Впервые возможность профилактики развития деменции в процессе лечения АГ была убедительно продемонстрирована в исследовании Syst-Eur. Длительное применение дигидропиридинового антагониста кальция нитрендипина у очень пожилых больных с изолированной систолической АГ привело к снижению риска деменции Альцгеймеровского типа на 50%, хотя общее количество случаев деменции, зарегистрированных в этом исследовании, было весьма небольшим – всего у 32 пациентов [10]. В широкомасштабном обсервационном исследовании когнитивной функции и снижения систолического АД (OSCAR) лечение эпросартаном сопровождалось нормализацией повышенного АД и положительной динамикой когнитивных функций [11]. В Российском многоцентровом рандомизированном исследовании ДОМИНАНТА у больных АГ было отмечено улучшение когнитивных функций в течение 1 мес антигипертензивного лечения периндоприлом: увеличился объем слухо-речевой памяти, возросла точность запоминания, улучшилась способность к концентрации внимания [12]. Сходные тенденции были зафиксированы и в других испытаниях, основанных на применении различных антигипертензивных препаратов [12]. Через 24 нед гипотензивная терапия приводила к улучшению интеллектуальной деятельности: внимания, слухо-речевой памяти, наглядно-образного мышления. Эта благоприятная динамика обнаруживалась не только у лиц среднего, но и пожилого возраста. У больных, ранее перенесших нарушения мозгового кровообращения, превентивная эффективность лечения антигипертензивными препаратами с целью снижения риска когнитивных расстройств впервые была продемонстрирована в исследовании PROGRESS. При включении пациентов в испытание оценка их когнитивных функций составила 29 (от 27 до 30) баллов по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), причем максимальную оценку (30 баллов) из них имели 41% больных. В итоге лечения в общей популяции наблюдавшихся больных достигнуто значимое уменьшение риска когнитивных нарушений – на 19% и менее отчетливое снижение риска деменции – на 12%. При этом у пациентов с повторным инсультом риск развития деменции снизился на 34%, а выраженных когнитивных нарушений – на 45%. В испытании MOSES, посвященном вторичной профилактике инсульта у больных АГ, когнитивные нарушения были более выраженными, чем в исследовании PROGRESS, и составили 25,6 балла. Кроме того, средний возраст пациентов MOSES был старше – в среднем 68 лет. Тем не менее, в исследовании MOSES на протяжении 4 лет наблюдения, несмотря на постарение группы наблюдения, не зарегистрировано заметного прогрессирования когнитивных расстройств: счет по шкале MMSE в сравниваемых когортах практически не изменился, что можно расценить как сопоставимый положительный эффект лечения эпросартаном и нитрендипином [11]. Гиполипидемическая терапия. В эпидемиологических исследованиях было выявлено, что употребление в пищу рыбы с большим содержанием монои полиненасыщенных жирных кислот ассоциируется с пониженным риском ухудшения когнитивной функции. В двух проспективных исследованиях у пожилых американцев и французов (65 лет и старше) строгое соблюдение средиземноморской диеты привело к замедлению снижения когнитивной функции и уменьшению частоты трансформации умеренных когнитивных расстройств в болезнь Альцгеймера [13]. В клини| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 ческих исследованиях препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот оказывали благоприятное воздействие на когнитивную функцию у пациентов с начальными стадиями болезни Альцгеймера и умеренными когнитивными расстройствами [14]. Подобные сведения были получены и в отношении больных гиперлипидемией, получавших статины. Риск развития деменции среди этих пациентов был самым низким и достоверно отличался от показателей больных, лечившихся фибратами или никотиновой кислотой, или вообще не лечившихся гиполипидемическими препаратами. Аналогичные данные о роли статинов получены и в отношении болезни Альцгеймера. Улучшение церебрального метаболизма Для коррекции когнитивных расстройств предложено большое количество лекарственных препаратов, традиционно обозначаемых как ноотропы [2]. Улучшение когнитивных функций возможно при применении средств, усиливающих активность холинергических, норадренергических, дофаминергических, серотонинергических систем, а также средств, блокирующих глутаматные рецепторы. Можно говорить о том, что каждая система воздействует на определенный спектр когнитивных функций, а каждая функция зависит от взаимодействия нескольких систем, что следует учитывать при выборе лекарственных средств. На сегодняшний день широко применяются препараты с воздействием на различные специфические нейромедиаторные системы: холина альфосцерат (глиатилин), пирибедил, акатинола мемантин, предшественник фосфотидилхолина (цераксон), ривастигмин и другие. Имеется положительный клинический опыт применения таких ноотропов, как пирацетам, церебролизин и пикамилон [15]. Существующие в настоящее время подходы в лечении СКР и деменции также основаны на улучшении использования кислорода и глюкозы. Которые необходимы клеткам мозга для осуществления аэробного гликолиза, в процессе которого вырабатывается 38 молекул аденозинтрифосфата, что в свою очередь обеспечивает клеткам адекватный уровень функционирования. О значимости кислорода и глюкозы для поддержания нормального функционирования клеток головного мозга свидетельствует тот факт, что для жизнедеятельности головного мозга (вес которого составляет 2% от массы тела) из протекающей крови при нормальном объеме тотального кровотока экстрагируется 50% кислорода и 10% глюкозы. В условиях дефицита этих веществ происходят процессы не аэробного, а анаэробного гликолиза, в результате чего образуются лишь 2 молекулы аденозинтрифосфорной кислоты. При этом нормальное функционирование клеток мозга становится невозможным и происходит их гибель. Для улучшения метаболизма тканей мозга длительное время в клинической практике применяют препарат Актовегин®, представляющий собой высокоочищенный гемодиализат. Препарат содержит органические низкомолекулярные соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, олигосахариды и гликолипиды, а также электролиты (натрий, кальций, фосфор, магний). Технология получения гемодиализата исключает наличие белковых и других компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Основой фармакологического действия Актовегина® является его влияние на процессы внутриклеточного метаболизма. Под влиянием препарата улучшается транспорт глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Поступление в клетку большого количества кислорода приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал клетки. Благодаря наличию гликолипидов в составе Актовегина® активируются переносчики глюкозы, причем отмечено усиление транспорта глюкозы до 50% от максимального эффекта инсулина. При этом перенос глюкозы в головной мозг происходит независимо от инсулина и инсулиновых рецепторов [16]. Существует большое количество исследований, которые свидетельствуют об улучшении когнитивных процессов на фоне лечения Актовегином®. Применение препарата у пациентов в возрасте от 50 до 80 лет с умеренным снижением памяти обеспечивает достоверное по сравнению с плацебо улучшение памяти, внимания и некоторых параметров мышления [17]. В другом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов с болезнью Альцгеймера и мультиинфарктной деменцией, уже на 3-й неделе активного лечения отмечено повышение когнитивных функций, улучшение общего самочувствия, уменьшение выраженности симптомов деменции и потребности в уходе [18]. Продемонстрировано также, что терапия препаратом Актовегин® повышала скорость когнитивных процессов у больных с синдромом органического поражения головного мозга легкой и средней тяжести [19], а также сопровождалась улучшением нейрофизиологических когнитивных тестов [20]. Заместительная нейротрансмиттерная терапия На стадии выраженных СКР патогенетически оправданно применение ацетилхолинергических и глутаматергических препаратов. В настоящее время имеются клинические доказательства эффективности ингибиторов ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин) [21]. В то же время при легких и умеренных СКР терапия указанными средствами не снижала риск развития деменции, хотя и задерживала их прогрессирование при сочетании с депрессией. В последние десятилетия получены доказательства эффективности применения цитиколина в терапии когнитивных нарушений у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями [22]. Продемонстрировано, что цитиколин может устранять возрастные изменения в мембране нейронов, восстанавливая таким образом функцию памяти. Установленное влияние цитиколина на отложение b-амилоида, играющего важную роль в развитии болезни Альцгеймера, позволяет ожидать положительный эффект при использовании препарата у пациентов с хроническим поражением мозга смешанного (сосудисто-дегенеративного) генеза. Таким образом, СКР являются распространенной патологией в неврологической практике, часто встречаются у людей пожилого возраста, постепенно прогрессируют и в среднем у 1/3 больных трансформируются в деменцию. Важную роль в патогенезе деменции играют сердечно-сосудистые нарушения, такие как АГ, перенесенный инсульт, хронические прогрессирующие цереброваскулярные заболевания, кардиальная патология. Терапия СКР, направленная как на лечение основного заболевания, так и на нейрохимические механизмы когнитивных нарушений, способствует улучшению качества жизни при любой выраженности нарушений. К эффективным методам профилактики сосудистой деменции относят модификацию факторов риска и применение средств, улучшающих церебральный метаболизм. Наибольшего эффекта терапии следует ожидать при ее начале на этапе легких и умеренных когнитивных расстройств, не достигающих стадии деменции.

About the authors

A. V Fonyakin

L. A Geraskina

References

Supplementary files