Vliyanie nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov na sostoyanie verkhnikh otdelov zheludochno-kishechnogo trakta

Full Text

Введение Важнейшей группой лекарственных средств патогенетического воздействия на болевой синдром, воспаление являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые широко используются в лечении дегенеративных и воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Сочетание одновременно жаропонижающих, анальгетических, антитромботических и противовоспалительных свойств перекрывает широкий спектр основных симптомов целого ряда ревматических болезней. По данным Р.Emery (1996 г.), большинство западных ревматологов считают НПВП эффективными и необходимыми средствами терапии ревматических заболеваний. При ревматоидном артрите, остеоартрозе и анкилозирующем спондилоартрите применение НПВП позволяет добиться значительного уменьшения боли и признаков воспаления у 60–70% пациентов. Статистически доказано, что ежедневно около 30 млн людей принимают НПВП. На сегодняшний день эта группа препаратов представляют собой обширный класс, насчитывающий более 25 наименований. Классификация основных НПВП Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота (АСК), неацетилированные салицилаты (салицилат натрия, салициламид). Производные арилуксусной кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, толфенамовая кислота. Производные арилуксусной кислоты: диклофенак натрия и калия, фентиазак, лоназалак кальция. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен и натриевая соль напроксена, кетопрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, тиапрофеновая кислота. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак. Производные гетероарилуксусной кислоты: толметин. Пиразолоновые производные (пиразолидиндионы): азапропазон, клофезон. Оксикамы: пироксикам, теноксикам, мелоксикам. Производные других химических соединений: набуметон, проквуазон. Механизмы повреждения НПВП слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Прямое повреждение. Ультраструктурные повреждения выявляются уже через несколько минут. НПВП оказывают непосредственное воздействие на поверхностный эпителий и разрушают его, повышая проницаемость для ионов водорода. В кислой среде (HCl) прямое действие НПВП усиливается в несколько раз. НПВП вызывают обратную диффузию ионов водорода, нарушение качества желудочной слизи и снижение концентрации бикарбонатов, что приводит к повреждению слизистой оболочки желудка. Опосредованное действие. Ингибиция локальной продукции слизи, а также ПГЕ2 и ПГI2 – метаболитов арахидоновой кислоты, играющих важную роль в поддержании защиты слизистой оболочки. НПВП резко угнетают активность циклооксигеназы (ЦОГ)-1, что приводит к снижению синтеза тканевых простагландинов и их метаболитов – простациклина и тромбоксана А2 – в слизистой оболочке желудка, которые обладают цитопротективным эффектом в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). НПВП способны индуцировать образование свободных кислородных радикалов, влиять на внутриклеточную концентрацию кальция, снижать образование глутатиона, разобщать окислительное фосфорилирование в митохондриях, активировать нейтрофилы и стимулировать апоптоз клеток. НПВП могут переключать метаболизм арахидоновой кислоты с простагландинового на липооксигеназный путь, что приводит к синтезу лейкотриенов (в том числе лейкотриена B4), которые, стимулируя адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, токсически действуют на ЖКТ, индуцируют развитие локального воспаления. НПВП ингибируют образование супероксидных радикалов и оксида азота (NO), блокируют фосфолипазу С, подавляют активность фактора транскрипции (NFkB), участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии. Ослабление экспрессии и усиление сбрасывания молекул адгезии, угнетение синтеза провоспалительных цитокинов и комплемента при стимуляции повреждающего действия фактора некроза опухоли-a приводят к повреждению эндотелия сосудов, нарушению агрегации тромбоцитов, расстройству микроциркуляции, стазу крови и повышению риска развития желудочных кровотечений. НПВП-гастропатии Факторы риска развития НПВП-гастропатии Доказанные: пожилой возраст (больные старше 65 лет); наличие в анамнезе тяжелого поражения ЖКТ (язвы, кровотечения, перфорации); применение высоких доз НПВП; сочетанный прием 2 или более препаратов этой группы (включая низкие дозы АСК); одновременный прием глюкокортикостероидов и антикоагулянтов; коморбидные заболевания (сердечно-сосудистая патология и др.). Возможные: инфекция Helicobacter pylori; курение; злоупотребление алкоголем; женский пол. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 8 Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, предменструальный синдром и т.д.). Риск развития желудочно-кишечных осложнений у пожилых людей (старше 65 лет) увеличивается в прямой зависимости от возраста. При сочетанном приеме НПВП и глюкокортикостероидов риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием глюкокортикостероидов: блокируя фермент фосфолипаза А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов. Роль инфекции H. pylori как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ неоднозначна и требует дальнейшего уточнения. H. pylori обнаруживаются у большей части больных с НПВП-индуцированными гастропатиями, однако отрицательное влияние их и НПВП на слизистую оболочку желудка не может рассматриваться как синергическое. Вопрос о необходимости проведения классической эрадикационной терапии у больных с «лекарственными» язвами остается открытым. При назначении НПВП в качестве обезболивающих средств надо иметь в виду, что источником хронических болей у пожилых людей обычно являются дистрофические изменения, а не воспалительные, как у лиц молодого возраста. Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует. Необходимо учитывать, что гастродуоденальные язвы и эрозии могут возникнуть даже при приеме небольших доз АСК (менее 300 мг в сутки), назначаемых, например, для профилактики осложнений при ишемической болезни сердца. НПВП-гастропатии чаще возникают на ранних сроках начала приема лекарственных средств (1–3 мес). При кратковременном применении НПВП развиваются изменения слизистой оболочки, которые носят дозозависимый характер с прямым механизмом повреждения. Они характеризуются ультраструктурным повреждением поверхностного эпителия через несколько минут и эндоскопически видимыми подслизистыми кровоизлияниями и эрозиями спустя несколько часов после их применения (острая НПВП-гастропатия). НПВП могут вызывать разные повреждения верхних отделов ЖКТ: подслизистые кровоизлияния, эрозии и язвы. В отличие от язвенной болезни, когда преобладающей локализацией язв является луковица двенадцатиперстной кишки, при НПВП-гастропатии язвы желудка выявляются чаще – в соотношении примерно 1:1,5. Хотя на фоне приема НПВП может быть поражен любой отдел слизистой оболочки всего ЖКТ, типичной локализацией НПВП-индуцированных язв и эрозий является антральный отдел желудка, при этом язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие, а эрозии часто множественные. Морфологическая картина при НПВП-гастропатии достаточно неспецифична. Истинное различие между эрозиями и язвами основывается на гистологических данных о глубине поражения. Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой оболочки, соответствующие гистологической картине «химического» гастрита, в большинстве случаев эта патология маскируется проявлениями гастрита, ассоциированного с pylori. В отличие от H. pylori-ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит, при НПВПгастропатии язвы могут выявляться при минимальных изменениях слизистой оболочки. Считается, что при НПВП-гастропатии отсутствует субъективная симптоматика (так называемые немые язвы). Это определяется не истинным отсутствием симптоматики, но ее умеренной выраженностью или тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, чем жалобы со стороны ЖКТ. НПВП-гастропатии могут проявляться болями или чувством тяжести в эпигастральной области, тошнотой, иногда рвотой, изжогой и другими диспепсическими расстройствами. Однако чаще всего НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным своевременным и точным методом диагностики НПВП-гастропатии. Диагностика НПВП-гастропатий Эзофагогастродуоденоскопия – основной метод диагностики НПВП-гастропатии. Вспомогательное значение имеет анализ кала на скрытую кровь. Эзофагогастродуоденоскопию необходимо проводить всем больным, принимающим НПВП, имеющим повышенный риск развития осложнений, независимо от наличия жалоб со стороны ЖКТ. Процедуру следует делать не реже 1 раза в 6 мес. Помимо гастрои дуоденопатий наблюдаются (значительно реже) НПВП-эзофагопатии, проявляющиеся изжогой, дисфагией и повреждением слизистой обычно в местах анатомических сужений. Кроме того, длительный прием НПВП вызывает бессимптомные энтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбуминемии и еще реже – колонопатии. Лечение и профилактика НПВП-гастропатий Профилактика Подавляющее большинство случаев развития серьезных ЖКТ-осложнений отмечается у лиц с факторами риска НПВП-гастропатии, поэтому именно им показаны активные профилактические мероприятия. Важнейшее значение имеет рациональное использование НПВП с учетом особенностей клинической ситуации и фармакологических свойств лекарств. НПВП всегда следует назначать в минимальных дозах, необходимых для достижения терапевтического эффекта, по возможности избегая сочетаний с препаратами, способными увеличивать риск развития ЖКТ-осложнений (низкие дозы АСК, антикоагулянты, глюкокортикостероиды). Лекарственная форма НПВП в конечном счете не влияет на возможность развития гастропатии. Согласно данным ретроспективных когортных исследований применение НПВП в виде ретардных форм, кишечнорастворимых таблеток и ректальных свечей не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ. При высоком риске осложнений (желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе или перфорация язвы, рецидивирующие НПВП-индуцированные язвы, сочетание 2 и более факторов риска) даже на фоне приема селективных НПВП следует проводить медикаментозную профилактику НПВП-гастропатии с использованием ингибиторов протонной помпы. Назначение гастропротекторов для профилактики серьезных ЖКТ-осложнений показано всем больным с факторами риска НПВП-гастропатии, принимающим неселективные НПВП или низкие дозы АСК, или пациентам, получающим селективные НПВП при наличии в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, перфорации либо рецидивирующей НПВП-индуцированной язвы, а также при сочетании 2 и более факторов риска. Лечение Полное прекращение приема НПВП само по себе не приводит к заживлению НПВП-гастропатии у большинства больных. Косвенные данные по этому вопросу дает оценка эффективности плацебо в исследовании G.Tildesley (см. ниже): за 4 нед заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки отмечалось менее чем у 50% больных, которым были отменены НПВП. Лечение НПВП-гастропатии включает следующие меры: Прекращение приема НПВП у большинства больных не приводит к рубцеванию НПВП-индуцированных язв, хотя может повышать эффективность противоязвенного лечения. Длительность курсовой терапии должна быть не менее 4 нед, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8–12 нед. Препаратами выбора для лечения НПВП-гастропатии являются ингибиторы протонной помпы – омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, которые эффективны как при НПВП-индуцированных язвах двенадцатиперстной кишки, так и при язвах желудка и превосходят по лечебному действию Н2-блокаторы и мизопростол. Эффективность ингибиторов протонной помпы может быть повышена путем их комбинации с препаратами висмута. Эрадикация Н. pylori не ускоряет процесс заживления НПВП-индуцированных язв. В последние годы основное внимание привлечено не столько к созданию более эффективных, сколько более безопасных НПВП. Чтобы нивелировать издержки НПВП-терапии, были синтезированы средства с селективным воздействием на ЦОГ-2. Данные клинических исследований подтвердили предположение о меньшей гастроинтестинальной токсичности избирательных ингибиторов ЦОГ-2: применение этих лекарственных средств значительно понизило частоту гастропатий, хотя и не устранило полностью риск их развития. Зарегистрированные в настоящее время в Российской Федерации селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены 3 группами препаратов: производные сульфонанилидов – нимесулид; представители коксибов – целекоксиб; производные оксикамов – мелоксикам. Эти лекарственные средства не превосходят традиционные неселективные НПВП по своей противовоспалительной активности, но обеспечивают большую безопасность применения у пациентов с заболеваниями ЖКТ. К таким препаратам относится нимесулид – один из самых широко используемых в России НПВП, характеризующийся преимущественной селективностью действия в отношении к ЦОГ-2. Данный лекарственный препарат был создан еще в 1980 г., а на сегодняшний день используется в 50 странах мира. Фармакологические особенности препарата: выраженное противовоспалительное действие позволяет успешно применять его как при ревматологических заболеваниях (остеоартроз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагра), так и при других заболеваниях, характеризующихся болью и воспалением (локальные оперативные пособия, головная и зубная боль, инфекционные, гинекологические и урологические заболевания). Нимесулид отличает высокая биодоступность. При пероральном приеме через 30 мин абсорбируется от 25 до 80% препарата, что обеспечивает высокую скорость достижения терапевтической концентрации препарата в плазме, обусловливая успешное использование его при лечении острой, например головной и зубной, боли, дисменорее. Высокая скорость наступления анальгетического действия нимесулида была продемонстрирована при назначении его больным подагрой, для которой свойственна быстрота нарастания интенсивности боли. Связывание нимесулида с альбумином плазмы составляет 95% (с эритроцитами – 2%, липопротеинами и кислыми a-протеидами – 1%), и его следует с осторожностью применять совместно с препаратами, также отличающимися созданием экстрацеллюлярных депо путем связывания с белками плазмы. Пик концентрации нимесулида (2,86–6,5 мг/л) и его максимальное анальгетическое действие достигаются через 1,2–2,8 ч. Благодаря химическим свойствам концентрация свободного нимесулида непосредственно в очаге воспаления, где рН среды более низкий, может быть намного выше относительно плазменной его концентрации. Период полураспада нимесулида колеблется в интервале от 1,8 до 4,7 ч, но ингибиция ЦОГ-2 сохраняется по меньшей мере 8 ч, а в синовиальной жидкости – около 12 ч после недельного перорального приема в суточной дозе 200 мг. Фармакокинетика нимесулида даже при умеренном снижении клиренса эндогенного креатинина (до 30–80 мл/мин) практически не изменяется, и снижение дозы в этом случае не требуется. При тяжелом поражении почек, а также у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска не ясны) нимесулид нужно назначать с осторожностью. Изменение фармакокинетики препарата может наблюдаться при поражении печени, и назначать нимесулид при выявлении таких поражений противопоказано. Тем не менее следует уточнить, что случаи развития гепатотоксичных реакций при применении нимесулида крайне редки и их частота не превышает таковые у других НПВП. В среднем серьезные поражения печени развиваются не чаще, чем у 1 из 10 тыс. больных, принимающих нимесулид, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001%. Сравнительное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП почти у 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком в 1,1 раза, ибупрофеном – почти в 1,3 раза, а кеторолаком – в 1,9 раза. Проведенный под эгидой Общеевропейского органа по надзору за лекарственными средствами в 2004 г. анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность препарата не выше, чем у других НПВП. Характерной особенностью нимесулида является низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий. Ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2-селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в ГУ Институт ревматологии РАМН в период с января 2002 г. по ноябрь 2004 г., продемонстрировал более редкое возникновение множественных эрозий и язв при приеме ЦОГ-2-селективных НПВП, особенно в случае наличия язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида. В 2004 г. были опубликованы данные о частоте развития НПВП-индуцированных поражений ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака. Прием нимесулида послужил причиной этих осложнений у 8% больных, в то время как диклофенака – у 12,1%. Намного реже по сравнению с традиционными НПВП регистрируются ассоциированные с приемом нимесулида гастропатии и у больных с уже имеющейся патологией ЖКТ. По данным О.Н.Минушкина, исследовавшего 600 больных остеоартрозом с сопутствующей патологией ЖКТ, 30-дневный прием нимесулида приводил к осложнению со стороны ЖКТ только у 9% больных, а диклофенака – у 31%. Высокая клиническая эффективность, достаточный профиль безопасности нимесулида, современного ЦОГ-2-селективного НПВП, с разными механизмами противовоспалительного и анальгетического действия следует отнести к наиболее перспективным при применении как в ревматологической практике, так и в лечении многих других патологических состояний. Вместе с тем не следует забывать, что основа эффективного и безопасного лечения лежит в индивидуальном подходе к больному с четкой взвешенной оценкой риска и пользы проводимой терапии.‌‌

About the authors

S. S Yakimova

References

Supplementary files