Kislotozavisimye zabolevaniya i vozrast

Full Text

В настоящее время очевиден рост численности в популяции лиц пожилого и старческого возраста. Так, в Германии люди старше 60 лет составляют 21% [1]. По подсчетам американских специалистов к 2020 г. в США количество лиц старше 65 лет достигнет более 16%, к 2050 г. – 20%. Возраст примерно 20 млн человек будет выше 85 лет [2]. Поэтому вопросы оказания медицинской помощи старшим возрастным группам становятся все более актуальными. Вследствие физиологических и психологических особенностей диагностические и лечебные манипуляции у этих лиц имеют особенности. Не являются исключением и кислотозависимые заболевания. Существующие рекомендации обычно сделаны с акцентом на более молодых пациентов [1]. Возрастные изменения желудочно-кишечного тракта Целый ряд моментов оказывает влияние на течение различных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе кислотозависимых. Прежде всего это касается физиологических особенностей пищеварительной системы. По мере старения сокращается объем слюноотделения, нарушаются вкусовые ощущения, изменяется состояние зубов и периодонтальных тканей. Все это приводит к нарушениям переработки пищи в полости рта. По мере старения возрастает частота грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), усугубляются имеющиеся изменения двигательной функции пищевода и возникают разнообразные новые нарушения моторики: отклонения в релаксации пищеводного сфинктера после еды, учащаются эпизоды снижения давления нижнего пищеводного сфинктера и изменяется амплитуда перистальтических волн пищевода, страдают процессы преципитации разных стимулов. По данным Y.Khajanchee и соавт., ГПОД обнаруживается с частотой 60% и более у лиц в возрасте старше 60 лет и часто сопровождается дисфункцией нижнего пищеводного сфинктера [3]. После 50 лет ГПОД наблюдается у каждого второго пациента [4]. Ее формирование обусловлено нарушениями анатомических структур, принимающих участие в фиксации пищевода и желудка в брюшной полости, а также состояниями, связанными с повышением внутрибрюшного давления разного происхождения. ГПОД сопровождается нарушением замыкательной функции кардиального отдела желудка и как следствие – увеличением времени воздействия содержимого желудка на слизистую пищевода. Этим объясняется сильная положительная корреляция (r=+0,85) между наличием и выраженностью эрозивного эзофагита и наличием ГПОД как в целом, так и в группе пожилых больных гастроэзофагельно-рефлюксной болезнью (ГЭРБ) [3]. В исследовании M.Patti и соавт. в группе лиц с ГПОД размерами более 3 см выявлена высокая частота эпизодов сниженного давления нижнего пищеводного сфинктера, эрозивного эзофагита и более высокий уровень кислотной продукции [5]. В другом исследовании продемонстрировано, что по мере старения не только возрастает частота ГПОД, но и ее размеры [6]. Изменения со стороны желудка выражаются разнообразными моторными нарушениями, в том числе и замедлением эвакуации, а также ростом распространенности инфицирования хеликобактером (Helicobacter pylori – Нр) [2, 7, 8]. Ранее существующая точка зрения, что по мере старения продукция желудочного сока уменьшается, в настоящее время радикально пересмотрена. Снижение кислотопродуцирующей способности возникает при длительном персистировании хеликобактерной инфекции и вызванного ею, длительно текущего воспалительного процесса, приводящего к развитию атрофического гастрита. Существенное сокращение распространенности Нр-инфекции в последние 30–40 лет привело к тому, что более чем у 80% лиц пожилого возраста показатели секреции остаются в пределах нормы и не отличаются от показателей других возрастных групп [8, 9]. Однако отмечается замедление процессов рубцевания в старших возрастных группах вследствие различных причин, в том числе вследствие расстройств репаративных процессов [9]. По мере старения наблюдается нарушение восприятия боли, что приводит к безболевому течению не только заболеваний ЖКТ, например язвенной болезни, но и других соматических заболеваний – инфаркта миокарда, пневмоторакса [10]. В работе R.Fass и соавт. показано, что в старших возрастных группах при проведении теста Бернштейна (оценка ощущений при введении раствора кислоты в пищевод) время между введением кислоты и появлением симптомов удлиняется, а интенсивность ощущений уменьшается по сравнению с лицами более молодого возраста [11]. Таким образом, изменения физиологии ЖКТ сводятся к нарушениям моторики и чувствительности. Умеренные нарушения моторики верхних отделов ЖКТ у лиц старших возрастных групп часто протекают бессимптомно из-за повышения порога чувствительности [10]. Лекарственные взаимодействия На течение заболеваний оказывает также серьезное влияние сочетанное течение патологии, прием разнообразных лекарственных препаратов. К препаратам, оказывающим влияние на функцию пищевода, относятся блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диазепам, b-блокаторы, антихолинергические препараты, прогестерон, анальгетики. Такие лекарственные средства, как блокаторы кальциевых каналов, антихолинергические и допаминергические препараты, никотин, литий, прогестерон, наркотические средства, замедляют эвакуацию из желудка, повышая тем самым внутрижелудочное давление. Прямое повреждающее действие на слизистую пищевода оказывают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота, тетрациклин, антиретровирусные препараты, аскорбиновая кислота, препараты железа, калия хлорид, пропранолол, хинидин, теофиллин и другие [12]. Одновременное влияние таких патогенных факторов на слизистую оболочку желудка, как НПВП, дуоденальный рефлюкс, частота которого возрастает по мере старения, рост восприимчивости к Нринфекции, приводит к возрастанию частоты атрофического гастрита у лиц старших возрастных групп, являющегося предраковым состоянием желудка. Поэтому уровень настороженности в отношении опухолевых поражений желудка у этих лиц должен быть повышен. Нарушения моторики и чувствительности, встречающиеся у лиц пожилого возраста, в совокупности с сопутствующей патологией и принимаемыми лекарственными препаратами, а также снижение резервов гомеостаза, длительное персистирование Нр-инфекции приводят к повышению уязвимости слизистых оболочек пищевода и желудка и к развитию кислотозависимых заболеваний [13–15]. Кислотозависимые заболевания ГЭРБ В настоящее время около 40% популяции имеет проявления ГЭРБ. Популяционные исследования в Финляндии выявили, что у лиц старше 65 лет ежедневные симптомы ГЭРБ встречаются у 8% мужчин и 15% женщин [16]. Азиатско-Тихоокеанский консенсус также подтвердил более высокий риск ГЭРБ у лиц пожилого возраста [17]. В большинстве исследований возраст является независимым фактором тяжелого эрозивного эзофагита [2]. H.Zhy и соавт. обнаружили более высокую частоту рефлюкса у лиц пожилого и старческого возраста. Величина рН менее 4 в пищеводе статистически значимо больше у лиц пожилого возраста (32,5% времени) по сравнению с более молодыми пациентами (12,9%) [18]. При этом частота изжоги у лиц старших возрастных групп невысока, и субъективные симптомы регургитации встречаются менее чем у 25% больных ГЭРБ [19]. J.Mold и соавт. наблюдали изжогу лишь у 54% лиц с ГЭРБ старших возрастных групп [20]. Наряду с этим у лиц пожилого и старческого возраста распространенность эрозивного эзофагита III/IV стадии составляет 20,8% по сравнению с 3,4% у лиц более молодого возраста [18]. Большая тяжесть поражений пищевода у пожилых при ГЭРБ проявляется большей выраженностью повреждений слизистой, большей частотой осложнений, включая пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. Соотношение частоты эрозивного эзофагита и пищевода Барретта у лиц старше 60 лет по сравнению с лицами до 60 лет составляет 81% против 47% (р<0,000002). По данным Jonson Fennerety, тяжелые эрозивные эзофагиты встречаются в 12% случаев у лиц в возрасте младше 21 года и достигают 37% у лиц в возрасте старше 70 лет. Тяжелая изжога при наличии выраженных морфологических изменений встречается чаще в молодом возрасте: в 82% случаев у лиц младше 21 года и в 35% – у пациентов старше 70 лет. Несоответствие между субъективной тяжестью симптомов и выраженностью воспаления слизистой – типичная черта течения ГЭРБ у пожилых [21]. В ходе эпидемиологического исследования распространенности симптомов ГЭРБ в Москве, проведенного Центральным научно-исследовательским институтом гастроэнтерологии в 2003 г., было также показано, что средний возраст больных ГЭРБ выше (61,3±13,47), чем москвичей без данного заболевания (58,4±16,26; р<0,0001) [22]. Обследование 840 пациентов с патологией верхних отделов ЖКТ показало, что лица пожилого и старческого возраста намного реже имеют типичные проявления рефлюксной болезни – изжогу, отрыжку кислым (p<0,001) и эпигастральную боль (p<0,001), чем молодые. При этом в данной возрастной группе преобладают такие симптомы, как анорексия (p<0,001), потеря массы тела (p<0,007), анемия (p<0,001), рвота (p<0,001) и дисфагия (p<0,001), частота которых достоверно увеличивается с возрастом. Тяжелый эзофагит (p<0,001), ГПОД (p<0,005), большие размеры последней (p<0,001), атрофия слизистой антрального отдела и тела желудка (p<0,05) и частота употребления НПВП (p<0,005) также достоверно возрастают по мере старения. Множественная логистическая регрессия показывает, что независимыми факторами риска тяжелого эзофагита являются: пожилой возраст – 65–84 года, повышающий риск патологии более чем в 2 раза (относительный риск – ОР=2,66, 95% доверительный интервал – ДИ=1,38–5,12); возраст старше 85 лет, повышающий риск более чем в 4 раза (ОР=4,57, 95% ДИ=2,15–9,71); ГПОД более 3 см в диаметре – в 2,4 раза (ОР=2,38, 95% ДИ=1,41–4,01); мужской пол – в 2,8 раза (ОР=2,83, 95% ДИ=1,72–4,64). Нр-инфекция, атрофия слизистой желудка и прием НПВП не являются независимыми факторами риска. Именно поэтому, диагностируя ГЭРБ у лиц старших возрастных групп, следует иметь в виду атипичное, но более тяжелое течение патологии [21]. Гастроэзофагеальный рефлюкс рассматривают в качестве одного из факторов, отрицательно влияющих на качество сна, особенно в пожилом и старческом возрасте [2]. Räihä и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с ГЭРБ около 60% имеет хотя бы один респираторный синдром: кашель, удушье и др. [19]. В Японии выявлена более высокая частота ГЭРБ у лиц пожилого возраста при наличии сахарного диабета, обструктивного апноэ и бронхиальной астмы [23]. А.А.Машарова, Д.С.Бордин предположили у больных ГЭРБ пожилого и старческого возраста наличие особого клинического типа заболевания («взрослого»). Патология манифестирует в пожилом возрасте, характеризуется большей частотой эрозивных эзофагитов и ГПОД, меньшей выраженностью кислого и большей щелочного гастроэзофагеальных рефлюксов. В отличие от второго первый тип («молодой») представляет собой естественную эволюцию заболевания, которое впервые обнаруживается в молодом возрасте и не имеет возрастных особенностей [24]. Язвенная болезнь Для язвенной болезни в пожилом возрасте также характерно безболевое, малосимптомное течение, первыми проявлениями которой могут быть осложнения патологии (до 50%), в том числе кровотечения (в 20% «немых» язв), перфорации. Часто болезнь проявляется неспецифическими симптомами: вздутием, слабостью, утомляемостью. Частота летальных исходов при осложненном течении в этой возрастной группе выше при перфоративном течении в 3 раза. Возрастает потребность в хирургических вмешательствах при кровотечении. Нередко присоединяется ишемический компонент, накладывающий отпечаток на течение патологии и особенности терапии. Наблюдается большая выраженность/распространенность атрофических изменений слизистой желудка, типичной причиной которой является длительный воспалительный процесс, вызванный Нр-инфекцией. Диагностика последней затруднена при выраженном атрофическом процессе в слизистой, приводящем к уменьшению плотности заселения Нр. Важнейшим фактором патогенеза является и высокая частота применения НПВП. В последнее время все чаще описываются не ассоциированные с Нр и НПВП язвенные дефекты, часто осложняющиеся кровотечением. Эффект в лечении этой группы больных кислотосупрессивными препаратами не ясен, как и генез происхождения [25]. Обследование 283 пациентов с гастродуоденальными язвами выявило больший дефицит протективных факторов в слизистой желудка у лиц старших возрастных групп. Другие факторы, такие как наследственная предрасположенность, уровень секреции, наличие Нр, состояние эндокринной системы, психоэмоциональное состояние, не различались между группами разного возраста [26]. Дебют функциональной диспепсии в пожилом и старческом возрасте полностью исключить нельзя, но он крайне маловероятен. В целом для кислотозависимых заболеваний в старших возрастных группах характерно: атипичное (безболевое, бессимптомное) течение, большая частота тяжелых (осложненных) форм, большая частота злокачественных новообразований вследствие накопления мутаций, существования длительного Нр-ассоциированного воспаления, атрофического гастрита с метаплазией и дисплазией, стертость/замаскированность клинических проявлений другими заболеваниями, приемом разнообразных препаратов, а также ассоциированные с приемом НПВП поражения слизистых ЖКТ [27]. Поэтому при наблюдении и лечении больных пожилого и старческого возраста должна присутствовать повышенная онкологическая настороженность, тщательный анализ принимаемых медикаментов и их тщательный подбор в связи с сопутствующей патологией. Особенности терапии Лечение кислотозависимых заболеваний у лиц старших возрастных групп принципиально не отличается от стандартной терапии. Важна коррекция образа жизни при назначении других групп лекарственных препаратов – учет их влияния на верхние отделы ЖКТ. В связи с ростом распространенности Нр-инфекции возрастает потребность в выявлении факторов риска, диагностике Нр-инфекции, которая может быть затруднена на фоне выраженного атрофического процесса в слизистой желудка. Более раннее ее выявление тормозит процессы воспаления в слизистой желудка и развитие атрофии и метаплазии. Основной группой лекарственных препаратов для лечения ГЭРБ, язвенной болезни являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) как для кратковременной, так и для длительной терапии. В основном требуется длительная постоянная терапия, учитывая, что особенно в старших возрастных группах тяжесть и частота симптомов не являются предикторами тяжести поражения слизистой пищевода и частоты обострений. Концентрация ИПП в сыворотке уменьшается с возрастом, хотя по существующим стандартам обычно доза не корректируется у лиц старших возрастных групп. При поражении печени наблюдается рост в плазме высоты кривой «концентрация – время» в 7–9 раз и удлиняется период полувыведения на 4–8 ч для всех ИПП. Поэтому при сопутствующей патологии печени дозы ИПП должны быть уменьшены. Но это касается всех возрастных групп [2]. Учитывая высокую частоту применения различных лекарственных препаратов, крайне важным является учет межлекарственных взаимодействий. В пожилом, старческом возрасте – прежде всего с препаратами, применяемыми для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 28 января 2009 г. журнал Канадской медицинской ассоциации (Canadian Medical Association Journal) опубликовал результаты проспективного наблюдения за 13 636 пациентами, которым был назначен клопидогрел после острого инфаркта миокарда. 734 человека были повторно госпитализированы с инфарктом. Анализ показал, что применение ИПП сопровождалось повышенным риском повторного инфаркта. Единственный среди ИПП – пантопразол не имел связи с повторным инфарктом миокарда [28]. 17 ноября 2009 г. Американское агентство по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) также опубликовало предупреждение о возможном взаимодействии между клопидогрелом и омепразолом, сообщив, что при одновременном приеме клопидогрела и омепразола снижается эффективность клопидогрела. В нем было сказано, что пациенты с риском инсульта или сердечных приступов, принимающие клопидогрел для профилактики тромбообразования, не смогут получить в полной мере пользу от препарата, если они одновременно принимают омепразол. У людей, одновременно принимающих клопидогрел и омепразол, обнаружено снижение концентрации активного метаболита клопидогрела примерно на 45% по сравнению с теми, кто принимает только клопидогрел. Причем это снижение эффекта наблюдается, если препараты принимаются и одновременно, и с интервалом в 12 ч. Поэтому омепразол не должен применяться вместе с клопидогрелом [29]. 27 ноября 2010 г. FDA напомнило [30], что предостережение о совместном применении клопидогрела и омепразола остается в силе, поскольку их совместное применение приводит к значительному снижению уровня активного метаболита клопидогрела и, соответственно, его антитромботической активности. В ноябре 2009 г. информация о межлекарственном взаимодействии была добавлена в инструкцию по применению клопидогрела. Несмотря на активное обсуждение в литературе данных взаимодействий и существование и иных точек зрения [31], FDA уточняет, что данные межлекарственные взаимодействия касаются преимущественно омепразола, а не всех существующих ИПП. Именно омепразол обладает максимальным ингибирующим эффектом на CYP 2C19, что приводит к замедлению перехода клопидогрела в активную форму, которая и обладает антитромбоцитарной активностью. Пантопразол является препаратом выбора в этой ситуации, поскольку являясь слабым ингибитором CYP 2C19, он значительно меньше влияет на метаболизм клопидогрела. Аналогичное заключение было опубликовано Европейским медицинским агентством в марте 2010 г. [32]. Подводя итог проделанным исследованиям, завершившимся в августе 2009 г., в нем говорится, что омепразол может снижать содержание активной формы клопидогрела в крови и уменьшать его антиагрегационную активность. Это доказывает наличие взаимодействия между клопидогрелом, омепразолом и эзомепразолом. Одновременное назначение клопидогрела и омепразола или эзомепразола не рекомендуется. Учитывая высокую частоту приема антиагрегантов/ антикоагулянтов (прежде всего клопидогрела) у лиц пожилого и старческого возраста, препаратом выбора в этой возрастной группе является пантопразол. Однако необходимо учитывать, что накопление информации происходит крайне быстро. Так, три крупных американских медицинских сообщества – ACCF/AHA/AGA (American College of Cardiology Foundation, American Heart Association, American College of Gastroenterology) в ноябре 2010 г. опубликовали консенсус о применении ИПП и тиенопиридинов [33]. В консенсусе однозначно подчеркивается необходимость применения клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для уменьшения частоты сердечнососудистых событий. При этом данная комбинация увеличивает риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, особенно при наличии факторов риска, к которым относится и возраст старше 65 лет. ИПП относятся к эффективным средствам предупреждения осложнений антитромбоцитарной терапии со стороны ЖКТ. Фармакокинетические и фармакодинамические исследования с применением суррогатных точек демонстрируют уменьшение ангиагрегантного эффекта клопидогрела в присутствии ИПП. Более строгие доказательства получены в отношении омепразола и клопидогрела. В обсервационных исследованиях и простых рандомизированных клинических трайлах имеются данные о негативном влиянии на сердечнососудистые события одновременного назначения клопидогрела и ИПП. В ряде исследований продемонстрированы преимущества пантопразола по сравнению с другими ИПП. Хотя в других исследованиях эти преимущества не столь очевидны [33]. Учитывая доступность цены, большое разнообразие дозировок и высокое качество, внимание при выборе ИПП не может не привлечь один из достойных представителей пантопразолов – Нольпаза. Группа исследователей компании КРКА получили награду «Серебряная инновация 2008» за технологию синтеза активного субстрата ИПП. Нольпазу можно применять с большим количеством лекарств, не опасаясь, что она усилит, ослабит или извратит их действие. На абсорбцию Нольпазы особого влияния не оказывает прием пищи. За счет прочной связи с цистеином-813 и цистеином822 увеличивается длительность ингибиции помпы и кислотной продукции (до 46 ч). Таким образом, возрастные изменения физиологии ЖКТ, сопутствующая патология, необходимость приема большого количества лекарственных препаратов (НПВП, антиагрегантов), длительное персистирование Нр-инфекции приводят к частому развитию кислотозависимых заболеваний у лиц пожилого возраста. Типичная особенность течения данной патологии – это несоответствие между субъективной тяжестью симптомов (безболевое, малосимптомное течение) и выраженностью воспаления слизистых оболочек пищевода и желудка, наличием тяжелых и осложненных форм заболевания. Основной группой препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний в пожилом возрасте остаются ИПП. При этом препаратом выбора является пантопразол (Нольпаза), который обладает наименьшим количеством межлекарственных взаимодействий, в том числе с клопидогрелом, широко применяемым у лиц старших возрастных групп.

About the authors

M. F Osipenko

E. A Bikbulatova

References

Supplementary files