Bolezn' Vil'sona–Konovalova v praktike‌‌ gastroenterologa

Full Text

Б олезнь Вильсона–Коновалова относится к заболеваниям, встречающимся достаточно редко в ежедневной практике гастроэнтеролога. Однако необходимо не терять настороженности и включать меры по выявлению болезни Вильсона–Коновалова в комплекс диагностических мероприятий при уточнении генеза поражения печени. Исключение болезней накопления – гемохроматоза, болезни Вильсона– Коновалова, гликогенозов, амилоидоза, дефицита a1-антитрипсина – особенно актуально при выявлении спленомегалии у пациентов молодого возраста. Распространенность заболевания в разных регионах мира составляет 1:30 000 населения. Частота болезни Вильсона–Коновалова выше в регионах, где разрешены близкородственные браки [1]. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризующийся избыточным накоплением меди в организме. В основе патогенеза лежит мутация гена ATP7B, локализованного на 13-й хромосоме [2]. На текущий момент установлено более 300 мутаций гена ATP7B. Некоторые группы мутаций специфичны лишь для определенных регионов. Для западных популяций характерна мутация H1069Q (замена гистидина на глютамин в 1069-й позиции протеина), она составляет 37–63% случаев. Для Китая данная мутация очень редка и намного чаще встречается R778L (замена аргинина на лейцин в 778-й позиции) [3]. Продукт этого гена – белок ATP7B – катионтранспортирующая АТФаза Р-типа, располагающаяся в транс-сети комплекса Гольджи. ATP7B обеспечивает транспорт меди в комплекс Гольджи с последующим выделением лизосомами в желчь, также ATP7B встраивает ионы меди в церулоплазмин (ЦПЛ), тем самым обеспечивая их системный транспорт. Вследствие генетического дефекта обе эти функции инактивируются. Медь избыточно накапливается в гепатоцитах и, являясь прооксидантом, приводит к повышенному образованию свободных радикалов, которые запускают процессы перекисного окисления липидов и повреждают клетки. Свободная медь поступает в кровь и накапливается в других органах и системах, прежде всего в центральной нервной системе (ЦНС), преимущественно в базальных ганглиях головного мозга (хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре), что приводит к развитию нейропсихических нарушений. Накопление меди в десцеметовой мембране роговицы приводит к образованию кольца Кайзера–Флейшера – пигментации золотисто-коричневого (иногда зеленого) цвета. Свободная медь повреждает мембраны и ферментные комплексы эритроцитов, в результате чего развивается гемолитическая анемия. Медь накапливается и в других органах, вызывая поражения почек (синдром Фанкони, почечный тубулярный ацидоз), кожи (гиперпигментации, голубые лунки у ногтевого ложа), сердца (кардиомиопатии), опорно-двигательной системы (артропатии, остеопатии), эндокринной системы (гипопаратиреоидизм, олигои аменорея, гирсутизм) (см. рисунок). В большинстве случаев первая симптоматика заболевания проявляется в возрасте 5–35 лет. Поражение печени всегда предшествует поражению других органов и систем, однако только у 45–50% пациентов, как правило в детском возрасте, болезнь манифестирует клинически явными признаками поражения печени, у других 45–50% пациентов при наличии латентно протекающего поражения печени манифестирует неврологической симптоматикой. Поражение печени протекает по трем основным вариантам: по типу хронического гепатита, по типу цирроза печени и по типу фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Классически после предклинической латентной фазы повреждения печени развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с высоким уровнем аминотрансфераз, желтухой, гипергаммаглобулинемией. При дальнейшем прогрессировании – цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. ФПН – редкая, но прогностически неблагоприятная форма манифестации болезни Вильсона–Коновалова. Показатель смертности среди больных с возникшей ФПН составляет 70%. Ключевыми моментами дифференциальной диагностики ФПН при болезни Вильсона–Коновалова должны являться: наличие Кумбс-отрицательной гемолитической анемии, умеренная активность аминотрасфераз печени и повышение свободной меди в сыворотке крови [4]. Клинические признаки поражения нервной системы и психические изменения, как правило, появляются только к 19–20 годам и позднее. Наиболее частые проявления: тремор рук, усиливающийся при волнении и целенаправленных действиях, гиперсаливация, гипомимия, затруднения в письме, нарушение в походке, маскообразное лицо. Со стороны психической сферы характерны: снижение работоспособности и способности к обучению, изменения личности, лабильность настроения, повышенная эмоциональность, импульсивное и асоциальное поведение, депрессия. В диагностике заболевания важным моментом являются результаты исследований, подтверждающие наличие нарушения метаболизма меди в организме. У 95% больных определяется пониженный уровень ЦПЛ в плазме крови (<20 мг/дл) [1]. Однако уровень ЦПЛ может быть в пределах нормы в случае выраженного воспалительного процесса, так как данный белок Схема патогенеза болезни Вильсона–Коновалова. Примечание. Cu – медь; CMT1 – copper membrane transporter 1; ATOX1 – ATX1 antioxidant protein 1 homolog. является реактантом острой фазы. Офтальмологическое исследование с использованием щелевой лампы помогает выявить кольца Кайзера–Флейшера, которые выявляются у 66% пациентов [5]. Обнаружение кольца Кайзера–Флейшера с учетом присутствия неврологической симптоматики у пациента и сниженного уровня ЦПЛ в крови является достаточным основанием для постановки диагноза. В случае отсутствия кольца Кайзера–Флейшера или при нормальном уровне ЦПЛ в крови следует применять исследование суточной экскреции меди с мочой, у пациентов с клинической симптоматикой данный показатель может превышать 100 мкг в сутки. При диагностически сложных случаях прибегают к биопсии печени. При микроскопическом анализе биоптатов выявляются признаки стеатоза, цирроза, дистрофические изменения клеток, некрозы, слабая воспалительная инфильтрация. Количественное определение меди в биоптатах печени проводят с использованием спектрофотометрии или рентгеноструктурного анализа. Повышение содержания меди более 250 мкг на 1 г сухой ткани печени является подтверждающим фактом болезни Вильсона–Коновалова. Из дополнительных методов диагностики используют магнитно-резонансную томографию головного мозга, которая помогает выявить патологические изменения, характеризующиеся очагами пониженной плотности в базальных ганглиях, в таламусе, в области зубчатых ядер и коры мозжечка. Молекулярно-генетические методы исследования существенно затруднены из-за большого количества мутаций гена ATP7B (более 300). Современная тактика лечения основана на назначении диеты с пониженным содержанием меди в пищи и применении медь-хелатирующих агентов. Основные продукты, которые необходимо исключить из рациона пациента, – грибы, орехи, бобы, фасоль, шоколад, морепродукты, печень, почки, сухофрукты. Для питья пациентам рекомендуется дистиллированная или деионизированная вода. В качестве медь-хелатора широко используется D-пеницилламин (Купренил), который является «золотым стандартом» в лечении болезни Вильсона–Коновалова. Дозировка на начальном этапе лечения 250–500 мг в сутки, прием 4-кратный за 30 мин до еды. Затем дозу постепенно увеличивают на 250 мг каждые 7 дней до 1,5–2 г в сутки. Терминальной точкой повышения дозы может являться показатель экскреции меди с мочой на уровне 2000–5000 мкг в сутки. Поддерживающая терапия должна проводиться на протяжении всей жизни в дозе 0,75–1 г в сутки. Однако при терапии D-пеницилламином у 20% пациентов наблюдаются побочные явления, такие как лекарственно-индуцированная форма системной красной волчанки, миастения и другие. У лиц, у которых болезнь манифестировала неврологической симптоматикой, может наблюдаться парадоксальное ухудшение симптоматики на фоне данной терапии. В таких случаях, как и в случаях неэффективности и непереносимости данной терапии, следует рассмотреть возможность применения другого медь-хелатирующего агента, такого как триентин в дозе 1–2 г в сутки в 3 приема натощак [1, 6]. Каждый год от начала лечения проводится офтальмологическое исследование на выявление колец Кайзера–Флейшера в щелевой лампе, которые в 80% случаев значительно уменьшаются и полностью исчезают через 3–5 лет в случае успешного лечения [4]. Препараты цинка могут использоваться как в сочетании с базисной медь-хелатирующей терапией, так и вместо нее при достижении стойкой ремиссии заболевания. Цинк стимулирует синтез металлотионеина в энтероцитах кишечника; данный белок, связывая медь, препятствует ее абсорбции и транспортированию в печень [6]. Суточная доза цинка составляет 15 мг 3 раза в сутки между приемами пищи [1]. Трансплантация печени используется в основном у пациентов с ФПН, у которых отсутствует положительная динамика от проводимой медикаментозной терапии. Клинический случай В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение. Больной К. 25 лет, сотрудник МВД. В ноябре 2009 г. впервые отметил появление мелкоамплитудного тремора левой кисти, который со временем начал усиливаться, преимущественно при волнении и попытке принять статическую позу. В январе 2010 г. присоединился непостоянный тремор правой кисти. Амбулаторно по месту жительства проводилось лечение витаминными препаратами, антиоксидантами – без эффекта. Через некоторое время больной отметил появление тремора нижних конечностей, который появлялся в положении сидя, усилилась эмоциональная лабильность, появилась раздражительность, гиперсаливация. В июне того же года госпитализирован в неврологическое отделение больницы по месту жительства с диагнозом «дегенеративное заболевание базальных ганглиев неуточненной этиологии». При обследовании: тромбоцитопения – 66¥109/л (норма – 150–380), протромбиновый индекс по Квику 68,9% (норма – 70–130), ЦПЛ 0,29 г/л (норма – 0,2–0,6). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены умеренно выраженная спленомегалия, диффузные изменения печени. На магнитно-резонансной томографии головного мозга картина метаболической энцефалопатии, умеренная внутренняя гидроцефалия. Диагностировано дегенеративное заболевание базальных ганглиев неуточненной этиологии. Для обследования и уточнения диагноза 16 августа 2010 г. планово госпитализирован в неврологическое отделение ГУ «Главный клинический госпиталь МВД России». При поступлении состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Частота дыхания – 16 в минуту, частота сердечных сокращений – 54 в минуту. Артериальное давление – 120/80 мм рт. ст. Язык влажный. Живот мягкий, во всех отделах безболезненный. Физиологические отправления без особенностей. Неврологический статус: сознание ясное. Менингеальных симптомов нет. Затухающий нистагм с ротаторным компонентом при взгляде в стороны и вверх. Рефлексы диффузно оживлены, без явной асимметрии. В позе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет неуверенно. Крупноамплитудный порхающий тремор кистей рук, грубее слева, менее выраженный тремор ног, усиливающийся при удержании позы, а также в покое. Тазовых нарушений нет. При обследовании: тромбоцитопения 112¥109/л, протромбиновый индекс по Квику 70%, ЦПЛ 0,077 г/л (норма – 0,2–0,6), в биохимическом анализе крови повышение АСТ до 107 Е/л (норма – 10–34), общего билирубина за счет прямого 26,1/6,1 мкмоль/л (норма <21/3,4), суточная экскреция меди с мочой – 6,7 мкг в сутки (норма – 2–5), железа – 11,5 мкмоль в сутки (норма – 5–8), цинка – 27,6 мкг в сутки (норма <5,5). Патологических изменений при анализе спинномозговой жидкости не получено: белок 0,3 г/л, цитоз 2¥106, 100% лимфоцитов, реакция Панди+, реакция НоннеАпельт+. На рентгенограмме органов грудной клетки и при эзофагогастродуоденоскопии патологии не выявлено. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости: печень не увеличена, структура диффузно неоднородная, эхогенность повышенная. Желчный пузырь с перегибом в шейке, внутрипросветно умеренное количество подвижной эхогенной взвеси. Поджелудочная железа без патологии. Селезенка увеличена – 14,5х7,8 см, площадь – 101,9 см2, контуры ровные, структура однородная. Селезеночная вена диаметром до 1,0 см. Ход сосудистых структур селезенки не нарушен. При ультразвуковой допплерографии портальной системы выявлены признаки умеренно выраженной гипертензии: диаметр селезеночной вены над верхней брыжеечной артерией – 0,81 см, в воротах селезенки – 1,1 см, максимальная линейная скорость кровотока (ЛСК) – 45 см/с; диаметр портальной вены в воротах печени – 1,38 см, максимальная ЛСК – 36,8 см/с; направление кровотока правильное, кровоток по портальной вене умеренно синхронизирован с дыханием, по селезеночной вене характер кровотока ближе к монофазному; диаметр печеночной артерии – 0,32 см, максимальная ЛСК – 89,4 см/с, ИП – 0,77; дополнительных сосудистых образований в гепаторенальной и спленоренальной областях не выявлено. От проведения биопсии печени больной отказался.‌‌ Данные анамнеза, осмотра и проведенного обследования (снижение ЦПЛ, увеличение экскреции меди с мочой, наличие диффузных изменений печени и селезенки, формирование портальной гипертензии, наличие кольца Кайзера–Флейшера при осмотре в щелевой лампе) позволили диагностировать болезнь Вильсона–Коновалова с поражением ЦНС (дрожательная форма) и печени (хронический гепатит с формированием цирроза печени). В удовлетворительном состоянии больной был выписан под наблюдение специалистов по месту жительства. Даны рекомендации по диете с исключением продуктов, содержащих высокое количество меди (орехи, шоколад, печень, бобовые, грибы, моллюски, ракообразные), а также поливитаминов с медью, избегать физического перенапряжения, переохлаждения, подъема тяжестей, выполнять лечебную гимнастику для укрепления мышечного корсета. Рекомендовано лечение: пеницилламин 250 мг утром, 1 раз в 2 нед повышать дозу на 250 мг до 1500 мг в сутки (500 мг 3 раза в день) под контролем суточной экскреции меди, постоянный прием витамина В6 по 20 мг в сутки. Данное клиническое наблюдение демонстрирует типичное начало и клиническое течение болезни Вильсона–Коновалова, так как на момент установления диагноза заболевание протекало с поражением ЦНС (дрожательная форма) и печени (хронический гепатит с формированием цирроза печени).

About the authors

I. V Maev

D. T Dicheva

T. V Penkina

D. N Andreev

Yu. S Gulenchenko

References

Supplementary files