Klinicheskie i metabolicheskie osobennosti alkogol'nogo steatogepatita, vozmozhnosti terapii essentsial'nymi fosfolipidami

Full Text

А лкогольная болезнь печени характеризуется широкой распространенностью, имеет большое социальное значение, вызывая значительное количество трудопотерь среди работающего населения, развитие цирроза печени, инвалидизацию больных и летальные исходы [1]. Среди трех основных форм (этапов) алкогольной болезни печени (алкогольный жировой гепатоз, алкогольный гепатит и алкогольный цирроз печени) до настоящего времени четко не определены клинические и классификационные критерии алкогольного гепатита. Ряд авторов рассматривают его в рамках острого алкогольного гепатита и хронического алкогольного стеатогепатита (АСГ), другие используют как нозологическую форму только острый гепатит. Развитие острого алкогольного гепатита на любом этапе алкогольной болезни печени (особенно на фоне цирроза печени) еще больше усложняет его диагностику [2]. В последнее время много работ посвящено изучению тяжелых и прогностически неблагоприятных форм (значение дискриминантной функции Маддрея более 32) острого алкогольного гепатита, в качестве альтернативы им рассматривается АСГ (хронический) легкого и среднетяжелого течения, протекающий на фоне употребления этанола в субтоксических дозах, без продолжительных алкогольных эксцессов, с умеренным повышением активности трансаминаз и без признаков портальной гипертензии [3]. С учетом того, что алкогольная болезнь печени всегда ассоциируется с жировой дистрофией печени, особое значение приобретает оценка показателей инсулинорезистентности и уточнение метаболических изменений у пациентов данной категории [4, 5]. Среди гепатопротекторов в этой связи представляет интерес использование эссенциальных фосфолипидов, мембраностабилизирующее действие которых способствует оптимизации работы расположенных в мембране структур, в том числе инсулиновых рецепторов [6–8]. Целью исследования явилось изучение клинических и метаболических особенностей у больных с легкими и среднетяжелыми формами АСГ и эффективности терапии препаратами эссенциальных фосфолипидов. В исследование были включены 89 больных с легкими и среднетяжелыми формами АСГ, средний возраст которых составил 40,9±7,6 года, 62 мужчины и 27 женщин. Проводилось комплексное обследование, включающее общепринятые клинические, инструментальные и лабораторные методы, а также гистологическое исследование печеночных биоптатов. Для оценки чувствительности тканей к инсулину использовали показатель HOMA-IR (модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности). Программа лечения пациентов включала назначение препаратов эссенциальных фосфолипидов по следующей схеме: 500 мг фосфатидилхолина (Эссенциале Н) внутривенно струйно 2 раза в день в течение 7 дней, в дальнейшем пероральный прием фосфатидилхолина (Эссенциале форте Н) по 2 капсулы (600 мг) 3 раза в день в течение 6 мес. Контрольное обследование проводилось через 1 и 6 мес. Пациенты, не соблюдающие режим абстиненции, исключались из исследования. В ходе проведенного исследования гепатобиопсия была проведена исходно у 53 больных, повторно через 6 мес – у 28 пациентов. Пункционная биопсия печени выполнялась по методу Менгини. При изучении анамнестических данных были уточнены данные о суточной дозе употребляемого этанола в зависимости от пола (табл. 1). Как следует из табл. 1, преимущественное большинство мужчин (72,6%) и женщин (70,4%) с АСГ употребляли алкоголь в среднесуточной дозе 40,0–80,0 мл в пересчете на этиловый спирт, кроме того, 23% мужчин с АСГ принимали этанол в более опасной дозе (80,0–160,0 мл в сутки). Среди пациентов, употреблявших этанол в дозе 20,0–40,0 мл в сутки, преобладали женщины – 18,5% против 4,8% у мужчин. Длительность злоупотребления этанолом пациентами с АСГ составила от 5 до 22 лет (табл. 2). Из табл. 2 следует, что среди пациентов с АСГ со стажем злоупотребления алкоголем 10–20 лет преобладали 66,1% мужчин и 66,7% женщин, при этом более чем у 25% женщин срок алкоголизации не превышал 5–10 лет. Среди лиц, употребляющих этанол более 20 лет, было больше мужчин, чем женщин (18% против 4%). Данные о частоте употребления алкоголя пациентами с АСГ отражены в табл. 3. Как следует из табл. 3, у наблюдаемых пациентов с АСГ частота злоупотребления алкоголем составила большую часть дней в неделю или ежедневно. При этом число мужчин с АСГ, которые употребляли этанол ежедневно, значимо превышало аналогичный показатель среди женщин: 28 (45,2%) человек против 8 (29,6%) человек. В исследовании проводился анализ ряда биохимических показателей, характеризующих как тяжесть поражения печени, так и степень нарушения ее основных, в том числе метаболических, функций. Сравнительный анализ биохимических данных показал, что синдром цитолиза у больных АСГ на фоне лечения имел характерную динамику (табл. 4). Анализ результатов лабораторных исследований, представленных в табл. 4, выявил значимое снижение активности АСТ у больных АСГ как через 1 мес (66,4±16,3 Е/л), так и через 6 мес (37,7±11,5 Е/л) лечения эссенциальными фосфолипидами по сравнению с исходными данными (146,2±47,4 Е/л) с наличием достоверных различий между группами. При исследовании активности АЛТ было установлено достоверное снижение активности данного фермента через 1 мес лечения (55,3±17,8 Е/л) по отношению к исходным данным (95,3±21,7 Е/л), сохраняющееся к концу времени наблюдения (33,4±15,6 Е/л). Исходно высокая активность ГГТП (234,6±57,3 Е/л) была достоверно ниже как через 1 мес лечения (107,2±15,6 Е/л), так и к концу периода наблюдения (40,8±16,9 Е/л). Активность ЩФ также уменьшалась в ходе лечения, однако значимых различий установлено не было. В то же время уровень общего, прямого и непрямого билирубина у больных, получавших эссенциальные фосфолипиды, уже через 1 мес (14,4±5,2; 3,6±1,1 и 10,8±2,0 мкмоль/л) был достоверно ниже исходных показателей (41,2±10,5; 18,9±5,2 и 22,3±5,2 мкмоль/л). Через 6 мес содержание билирубина (общего, прямого и непрямого) практически соответствовало референтным величинам (11,7±3,7; 3,1±0,8 и 8,6±2,1 мкмоль/л). Важной у больных с АСГ представлялась динамика содержания глюкозы, инсулина натощак и индекса HOMA-IR на фоне терапии эссенциальными фосфолипидами (табл. 5). Исходя из данных, отраженных в табл. 5, у пациентов с АСГ отмечалась тенденция к снижению содержания глюкозы и инсулина на фоне терапии эссенциальными фосфолипидами. При этом индекс HOMA-IR исходно превышал референтные значения (3,2±0,4), что свидетельствовало о наличии резистентности к инсулину у данной категории больных. Через 6 мес терапии отмечалось достоверное снижение индекса HOMA-IR (2,3±0,3) по сравнению с исходными данными. При оценке эффективности лечения больных АСГ также анализировалась динамика степени выраженности жировой дистрофии по результатам ультрасонографического исследования (табл. 6). Из табл. 6 следует, что у больных АСГ наиболее часто встречалась 2 и 3-я степень стеатоза печени (в 43 и 34% соответственно), минимальная – 1-я степень была у 8%, а тяжелая – 4-я степень регистрировалась у 16% пациентов. На фоне лечения эссенциальными фосфолипидами среди больных АСГ отмечалось значимое увеличение числа лиц с 1-й степенью стеатогепатоза через 1 мес – у 22 (24,7%) по сравнению с исходными данными – у 7 (7,9%), а также через 6 мес – у 37 (41,6%) в сравнении с исходными показателями и данными через 1 мес. Очевидно, что данный факт характеризовал уменьшение степени стеатоза печени в динамике лечения в целом и ассоциировался со снижением числа пациентов с более высокими степенями стеатогепатоза. В этом случае достоверные различия были установлены для частоты 3 – у 16 (18,0%) – и 4-й – у 2 (2,2%) – степени стеатоза печени по сравнению с исходными данными – у 30 (33,7%) и 14 (15,7%) соответственно. Также в исследовании была проведена оценка динамики морфологической картины печени по результатам анализа биопсийного материала, взятого через 6 мес лечения. Полученные данные, характеризующие активность гепатита на фоне лечения, представлены в табл. 7. Как следует из табл. 7, среди больных АСГ преобладали пациенты со слабой – 19 (35,9%), а также умеренной и минимальной активностью – по 14 (26,4%). В дальТаблица 1. Распределение больных АСГ в зависимости от пола и дозы употребляемого алкоголя, n (%) Среднесуточная доза (в пересчете на 100% этанол), мл Мужчины n=62 Женщины n=27 20,0–40,0 3 (4,8) 5 (18,5)* 40,0–80,0 45 (72,6) 19 (70,4) 80,0–160,0 14 (22,6) 3 (11,1) Здесь и далее в табл. 2, 3: *различия с группой мужчин статистически достоверны (p<0,05). нейшем, через 6 мес терапии эссенциальными фосфолипидами активность воспаления существенно снизилась, при этом, по сравнению с исходными данными, достоверно увеличилось количество больных АСГ с минимальной активностью (с 26 до 61%) за счет уменьшения пациентов с умеренной активностью (с 26 до 11%) и отсутствия лиц с выраженной активностью. У всех пациентов с АСГ обнаруживались различные степени жировой дистрофии (табл. 8). Как следует из табл. 8, у всех пациентов с АСГ исходно имело место ожирение гепатоцитов (крупнокапельное) с преобладанием 2 (у 40%) и 3-й (у 47%) степени. Через 6 мес терапии эссенциальными фосфолипидами частота жировой дистрофии 3-й степени по сравнению с исходными данными значительно снизилась с 47 до 14% за счет увеличения 1-й степени стеатоза (с 13 до 36%). В целом происходило уменьшение степени жировой дистрофии до 1 и 2-й степени. Большое значение придавалось оценке динамики фиброзных изменений в печени у больных АСГ, данные о которых отражены в табл. 9. Из табл. 9 следует, что среди больных АСГ преобладали пациенты с I (60%) и II (20%) стадией фиброза. По результатам проведенного лечения зарегистрировано отсутствие прогрессирования фиброза, кроме того, отмечена тенденция к уменьшению числа больных с фиброзом. По данным корреляционного анализа результатов обследования больных легкими и среднетяжелыми формами АСГ степень активности заболевания имела прямую зависимость с суточной дозой алкоголя (r=0,75; p=0,003), кратностью его приема в неделю (r=0,71; p=0,006), активностью АСТ (r=0,68; p=0,008), ГГТП (r=0,62; p=0,009), АЛТ (r=0,6; p=0,01), содержанием прямого билирубина (r=0,56; p=0,03), индексом HOMAIR (r=0,74; p=0,004). Стадия фиброза была достоверно связана с суточной дозой этанола (r=0,72; p=0,003), длительностью его приема (r=0,74; p=0,002), активностью АСТ (r=0,64; p=0,008), ГГТП (r=0,57; p=0,02), индексом HOMA-IR (r=0,7; p=0,004). В целом более 70% пациентов с легким и среднетяжелым течением АСГ принимали алкоголь в среднесуточной дозе, эквивалентной 40,0–80,0 мл этилового спирта, при этом до 23% мужчин с АСГ употребляли этанол в более опасной дозе (80,0–160,0 мл в сутки). Стаж злоупотребления алкоголем у большинства больных (более чем у 65%) был от 10 до 20 лет, а частота алкоголизации составила большую часть дней в неделю или ежедневно. Кроме того, у 19% женщин с АСГ суточная доза этилового спирта составила до 20,0–40,0 мл, а у 25% лиц женского пола алкогольный анамнез не превышал 5–10 лет, что отражает более высокую чувствительность женщин к токсическому действию этанола и его метаболитов. Таблица 2. Длительность злоупотребления алкоголем больными АСГ, n (%) Длительность злоупотребления алкоголем, лет Мужчины n=62 Женщины n=27 5–10 11 (17,7) 7 (25,9) 10–20 40 (64,5) 19 (70,4) Более 20 11 (17,7) 1 (3,7)* Таблица 3. Частота употребления алкоголя больными АСГ, n (%) Частота приема этанола (в неделю) Мужчины n=62 Женщины n=27 До 3 дней 6 (9,7) 5 (18,5) 4–5 дней 28 (45,2) 14 (51,9) Ежедневно 28 (45,2) 8 (29,6) Таблица 4. Динамика биохимических показателей у больных АСГ, М±m Показатель Исходно Через 1 мес Через 6 мес АСТ, Е/л 146,2±47,4 66,4±16,3* 37,7±11,5*, ** АЛТ, Е/л 95,3±21,7 55,3±17,8* 33,4±15,6* ГГТП, Е/л 234,6±57,3 107,2±15,6* 40,8±16,9*, ** ЩФ, Е/л 185,8±65,3 110,2±43,4 102,5±22,4 Общий билирубин, мкмоль/л 41,2±10,5 14,4±5,2* 11,7±3,7* Прямой билирубин, мкмоль/л 18,9±5,2 3,6±1,1* 3,1±0,8* Непрямой билирубин, мкмоль/л 22,3±5,2 10,8±2,0* 8,6±2,1* Здесь и далее в табл. 6: *различия с исходными данными статистически достоверны (p<0,05); **различия с данными через 1 мес лечения статистически достоверны (p<0,05). Таблица 5. Динамика содержания глюкозы, инсулина натощак и индекса HOMA-IR у больных АСГ Показатель Исходно 6 мес Глюкоза, ммоль/л 5,1±0,5 4,4±0,6 Инсулин, мкЕд/мл 14,2±2,7 11,6±2,3 HOMA-IR 3,2±0,4 2,3±0,3* Здесь и далее в табл. 7, 8: *различия с исходными данными статистически достоверны (p<0,05). З а б о л е в а н и я г е п а т о б и л и а р н о й с и с т е м ы У пациентов с легкими и среднетяжелыми формами АСГ были закономерно повышены активность АСТ (до 5 раз), АЛТ (до 3 раз), ГГТП (до 5 раз), содержание билирубина (до 3 раз). Среди биохимических показателей у больных АСГ на фоне терапии эссенциальными фосфолипидами установлено значимое снижение активности АСТ и ГГТП на всех этапах исследования. В то же время активность АЛТ, уровень общего, прямого и непрямого билирубина у больных, получавших эссенциальные фосфолипиды, через 1 мес были достоверно ниже исходных показателей и в последующий период исследования значимо не изменялись. Также у больных АСГ установлено повышение индекса HOMA-IR, указывающее на наличие резистентности к инсулину у данной категории пациентов. Шестимесячная терапия эссенциальными фосфолипидами ассоциировалась с достоверным снижением индекса HOMA-IR по сравнению с исходными данными. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) у больных АСГ наиболее часто выявлялась 2 и 3-я степень стеатоза печени, при этом на фоне лечения эссенциальными фосфолипидами отмечались значимое снижение степени жирового гепатоза в целом и уменьшение числа пациентов с более высокими степенями стеатогепатоза. При морфологическом исследовании установлено, что среди больных с легкими и среднетяжелыми формами АСГ преобладали пациенты со слабой, а также умеренной и минимальной активностью. В дальнейшем, через 6 мес терапии эссенциальными фосфолипидами активность воспаления существенно снизилась, при этом увеличилось количество больных АСГ с минимальной активностью. У всех пациентов с АСГ исходно выявлялось крупнокапельное ожирение гепатоцитов с преобладанием 2 и 3-й степени стеатоза. Шестимесячное лечение привело к существенному уменьшению степени жировой дистрофии до 1 и 2-й степени. Среди больных с легкими и среднетяжелыми формами АСГ преобладали пациенты с I и II стадией фиброза, проведенная терапия эссенциальными фосфолипидами обеспечила отсутствие прогрессирования фиброза с тенденцией к уменьшению общего числа больных с фиброзом. Таким образом, для больных с легким и среднетяжелым течением АСГ в основном было характерно употребление алкоголя в среднесуточной дозе 40,0–80,0 мл этанола в течение 10–20 лет большую часть дней в неделю или ежедневно. Клиническая картина у таких пациентов характеризовалась преимущественным повышением активности АСТ, ГГТП, увеличением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, наличием стеатоза печени по данным УЗИ и морфологического исследования, а также невыраженной гистологической активностью и начальными стадиями фиброза. Таблица 6. Динамика выраженности стеатоза печени у больных АСГ по данным УЗИ, n (%) Показатели Исходно Через 1 мес Через 6 мес 1-я степень 7 (7,9) 22 (24,7)* 37 (41,6)*, ** 2-я степень 38 (42,7) 37 (41,6) 34 (38,2) 3-я степень 30 (33,7) 24 (27,0) 16 (18,0)* 4-я степень 14 (15,7) 6 (6,7) 2 (2,2)* Таблица 7. Динамика степени активности воспаления у больных АСГ, n (%) Степень активности воспаления Исходно n=53 Через 6 мес n=28 Минимальная 14 (26,4) 17 (60,7)* Слабая 19 (35,9) 8 (28,6) Умеренная 14 (26,4) 3 (10,7)* Выраженная 6 (11,3) 0 Таблица 8. Динамика степени жировой дистрофии у больных с АСГ, n (%) Степень жировой дистрофии Исходно n=53 Через 6 мес n=28 1-я степень 7 (13,2) 10 (35,7)* 2-я степень 21 (39,6) 14 (50,0) 3-я степень 25 (47,2) 4 (14,3)* Таблица 9. Динамика фиброзных изменений в печени у больных АСГ, n (%) Стадия фиброза Исходно n=53 Через 6 мес n=28 Без фиброза 4 (7,5) 4 (14,3) I стадия 32 (60,4) 16 (57,1) II стадия 11 (20,8) 5 (17,9) III стадия 6 (11,3) 3 (10,7) | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 8 | 27 Терапия с использованием эссенциальных фосфолипидов обеспечивала быстрое и стойкое снижение показателей цитолиза и холестаза, уменьшение индекса HOMA-IR, регрессию УЗ-признаков стеатоза печени, положительную динамику морфологических изменений в виде уменьшения степени жировой дистрофии, снижения активности заболевания и отсутствия прогрессирования стадии фиброза.‌‌

About the authors

Yu. A Kravchuk

V. B Grinevich

E. I Sas

References

Supplementary files