Litoliticheskiy i gipokholesterinemicheskiy effekty ursoterapii pri kholesterinassotsiirovannoy patologii zhelchnogo puzyrya

Full Text

Введение В последние годы резко возрос интерес к проблеме нарушения липидного метаболизма, и в частности холестерина, в организме человека. В литературе появились новые термины (метаболический синдром, липидный дистресс-синдром и другие), отражающие роль этих нарушений в возникновении различных патологических состояний. Несмотря на общий характер нарушения метаболизма холестерина в организме, локальные проявления патологии существенно различаются и обнаруживаются в разных органах-мишенях. Чаще поражается сердечно-сосудистая система (сосуды сердца, головного мозга, нижних конечностей), а также паренхиматозные органы – печень, поджелудочная железа и желчные пути. Высокая частота и фатальные последствия поражений сердечно-сосудистой системы стимулировали изучение этой проблемы, в первую очередь кардиологами. При этом усилия исследователей были направлены в основном на разработку липидкорригирующей терапии и определение факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии. Однако известно, что около 80% холестерина синтезируется в печени, поэтому вполне логичным является получение представления в первую очередь о характере патологических изменений в печени, объясняющих причину повышенного синтеза холестерина, а также о возможности влияния на холестеринакцепторную функцию печени. Исследования последних лет убедительно демонстрируют, что при ряде заболеваний билиарного тракта основным звеном патогенеза является нарушение обмена холестерина, поэтому такие заболевания, по нашему мнению, вполне логично объединять под общим названием «холестеринассоциированная патология». К настоящему времени к холестеринассоциированной патологии, как наиболее изученной и поэтому имеющей наибольшие основания для включения в эту группу, можно отнести следующую патологию желчного пузыря: билиарный сладж (БС) холестеринового генеза, холестериновый холецистолитиаз (ХЛ) и холестероз желчного пузыря (ХЖП). Как показывают исследования, эта патология широко распространена в популяции, она также часто сопровождает заболевания как гепатобилиарной системы, так и других органов пищеварения. Исследования показывают, что при холестеринассоциированной патологии желчного пузыря последний выступает как орган-мишень, а основная причина развития патологических изменений связана с нарушением липидного обмена, и в частности холестерина, в печени. При этом патологические изменения в печени могут быть незначительными, начиная от минимальных признаков жировой дистрофии печени, и выраженными, вплоть до развития стеатогепатита. Последними исследованиями доказано, что подобная цепочка патологических процессов развивается и в желчном пузыре [1]. Другой особенностью течения холестеринассоциированной патологии билиарного тракта является гиперхолестеринемия, частота которой и роль в развитии холестеринассоциированной патологии не изучены, а лечебные подходы не разработаны. Патологические изменения в печени при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта часто являются серьезным ограничением для применения липидкорригирующей терапии, в частности статинов как наиболее эффективных и часто применяемых на практике гиполипидемических препаратов. В связи с этим препаратами выбора при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта являются те, которые одновременно могут положительно влиять на патологические процессы в желчном пузыре и печени, а также снижать гиперхолестеринемию. Этим требованиям отвечает урсодезоксихолевая кислота (УДХК) [2]. Гепатопротективный эффект УДХК при разных заболеЗ а б о л е в а н и я г е п а т о б и л и а р н о й с и с т е м ы ваниях печени достаточно хорошо изучен. В то время как терапевтический эффект при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, не известен. Нет сведений и о гипохолестеринемическом эффекте УДХК у таких больных. Это определило цель данного исследования – дать оценку характеру липидных нарушений при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта и определить влияние гиперхолестеринемии на эффективность урсотерапии при БС холестеринового генеза, холестериновом ХЛ и полипозной форме ХЖП. Материалы и методы Методом случайной выборки в исследование включены 450 больных с холестеринассоциированной патологией билиарного тракта: 100 с БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц (52 женщины и 48 мужчин, средний возраст 44±4,7 года), 200 с ХЛ (121 женщина и 79 мужчин, средний возраст 47±4,2 года), 150 с полипозной формой ХЖП (105 женщин и 45 мужчин, средний возраст 45±3,8 года). Из выборки исключали пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе. У всех больных были оценены уровни содержания в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а у 52 больных с БС, 128 больных с ХЛ и 81 больного с ХЖП прослежена динамика этих показателей после 3-месячного курса лечения Урсосаном («PRO.MED.CS Praha a.s.», Чехия). Для оценки влияния гиперхолестеринемии на эффективность литолитической терапии 180 пациентов с БС, ХЛ и ХЖП были разбиты на 3 группы по 60 человек в каждой (30 с нормохолестеринемией и 30 с гиперхолестеринемией). Урсосан назначали в дозе 10 мг/кг массы тела однократно всю суточную дозу на ночь. Контроль за элиминацией БС, растворением желчных камней и холестериновых полипов осуществляли с помощью ультразвукового исследования через каждые 3 мес. Результаты и обсуждение При холестеринассоциированной патологии билиарного тракта гиперхолестеринемия была выявлена в 57,5% случаев (у 259 из 450 пациентов показатель ОХС в сыворотке крови превышал 5,2 ммоль/л). В группе больных с ХЛ она выявлялась несколько чаще по сравнению с другой холестеринассоциированной патологией (рис. 1). Известно, что уровень ОХС в крови повышается с возрастом. Этим фактом в определенной степени объясняется и частота холестеринассоциированной патологии билиарного тракта, которая существенно возрастает после 40–50 лет. По нашим данным, превышение нормальных показателей ОХС в сыворотке крови при холестеринассоциированной патологии также начинается после 40 лет. Анализ показателей уровня ОХС в сыворотке крови показал, что после 3-месячного курса терапии Урсосаном отмечается положительная динамика: снижение уровня ОХС до нормальных показателей в зависимости от вида холестеринассоциированной патологии выявлено в 50,6–63,5% (рис. 2). Следует отметить, что средний уровень ОХС в сыворотке крови среди пациентов с холестеринассоциированной патологией был относительно невысоким и составил при БС 5,6±0,21 ммоль/л, ХЛ – 5,8±0,21 ммоль/л, ХЖП – 5,3±0,82 ммоль/л. Поэтому для оценки гипохолестеринемического эффекта Урсосана все пациенты в зависимости от уровня гиперхолестеринемии были разбиты на подгруппы: уровень ХС от 5,3 до 6,6 ммоль/л, 6,7–7,8 ммоль/л и свыше 7,8 ммоль/л. Исследования показали, что у большинства больных с холестеринассоциированной патологией билиарного тракта исходное повышение ОХС в сыворотке крови было умеренным. Так, при БС, ХЛ и ХЖП он находился в диапазоне от 5,3 до 6,6 ммоль/л у 80, 82 и 84% соответственно. И только в 3% случаев при БС, в 4% при ХЛ и в 2% при ХЖП уровень ОХС превышал 7,8 ммоль/л. Поэтому представляло интерес изучение гипохолестеринемического эффекта Урсосана в зависимости от степени выраженности гиперхолестеринемии. Анализ результатов 3-месячной урсотерапии показал, что независимо от вида холестеринассоциированной патологии Урсосан оказывает наибольший эффект при уровне ОХС в сыворотке крови в пределах от 5,3 до 6,6 ммоль/л, где снижение показателей ОХС до нормы было у большинства больных (рис. 3–5). На фоне 3-месячного лечения Урсосаном выявлена положительная динамика в липидном спектре больных с холестеринассоциированной патологией: отмечен подъем уровня ХС ЛПВП на 40% при БС и ХЛ и на 46% при ХЖП и снижение уровня ХС ЛПНП на 20% при БС, на 19% при ХЛ и на 25% при ХЖП. При этом у больных в возрасте от 20 до 50 лет у всех отмечена нормализация показателей уровня ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, а в группе от 60 до 69 лет эти | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 8 | 29 Рис. 1. Частота гиперхолестеринемии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта (БС, холецистолитиазе и ХЖП; n=450). % 80 64* Рис. 2. Частота гиперхолестеринемии при холестеринассоциированной патологии желчного пузыря после 3-месячной терапии Урсосаном. % 100 80 60 52 54 40 20 60 36,5* 40 20 49,2* 49,4* 0 n=100 n=200 n=150 0 БС (n=52) ХЛ (n=128) ХЖП (n=81) БС ХЛ ХЖП *p<0,05 при сравнении с БС и ХЖП. До лечения После лечения *Здесь и далее на рис. 3–5: p<0,05 при сравнении со значениями до лечения. Рис. 3. Частота гиперхолестеринемии при БС после 3-месячного курса терапии Урсосаном в зависимости от исходного уровня ОХС крови. теза желчных кислот. В результате изменения активности этих ферментов в печени снижается синтез ХС, уменьшается секреция его в желчь и всасывание в кишечнике, и, соответственно, снижается его уровень % 100 80 60 40 20 0 n=40 n=9 n=3 66,7 25* 5,3–6,6 6,7–7,8 7,8 и > ммоль/л До терапии После терапии в крови, что и обусловливает гипохолестеринемический эффект [6, 7]. Из результатов исследования видно, что у части больных после 3-месячного курса урсотерапии сохранялись повышенные уровни ОХС в сыворотке крови, хотя отмечалось их снижение по сравнению с исходными показателями. Можно предполагать, что более продолжительная терапия Урсосаном могла оказать дополнительный гипохолестеринемический эффект у таких больных и увеличить число пациентов с нормальными показателями уровня ОХС. В этом убеждают результаты, полученные другими исследователями. Так, по данным О.Н.Овсянниковой, статистически значимые изменения в показателях липидного обмена у больных ХЖП, сочетающегося с атерогенной дислипидемией, были получены только после 24 нед лечения препаратами УДХК [4]. Нельзя также исключить, что увеличение суточной дозы УДХК до 15 мг/кг будет оказывать более быстрый и более выраженный гипохолестеринемический эффект. показатели приблизились к уровню верхней границы нормы. Только у больных в возрасте от 70 до 79 лет они оставались повышенными. Наши данные совпадают с результатами других исследователей, свидетельствующими, что на фоне урсотерапии доля ЛПВП увеличивается, а ЛПНП снижается [3, 4]. Причина положительного влияния Урсосана на обмен ХС в организме человека пока не вполне ясна. Высказывается предположение, что УДХК модифицирует метаболизм ХС, влияет на синтетические процессы, протекающие в печени. Исследования in vitro показали, что УДХК стимулирует специфические рецепторы, расположенные на клеточной мембране гепатоцита, которые осуществляют распознавание и захват ЛПНП, являющихся основным холестеринсодержащим классом липопротеидов. Активация этих рецепторов является важным условием понижения уровня ХС плазмы крови [3, 5]. Липидкорригирующий эффект УДХК также можно объяснить и достаточно хорошо изученными механизмами действия этой кислоты, так как она оказывает умеренный подавляющий эффект на продукцию ХС в печени, тормозя фермент синтеза ХС в гепатоците – ГМК-КоА-редуктазу и повышая активность холестерин-7a-гидроксилазы – ключевого фермента синАнализ эффективности урсотерапии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта в группах больных с гипери нормохолестеринемией показал, что гиперхолестеринемия является фактором, снижающим эффективность УДХК. Так, частота полной элиминации БС при нормохолестеринемии составила 96,7%, в то время как при гиперхолестеринемии она равнялась 70%, p<0,05 (табл. 1). Аналогичная тенденция сохранялась и в других группах больных с холестеринассоциированной патологией билиарного тракта (табл. 2, 3). Как известно, одним из факторов, способствующих формированию холестеринассоциированной патологии желчного пузыря, является снижение его сократительной функции. На фоне урсотерапии происходило восстановление моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, которое, по нашим данным, отмечалось уже со 2-й недели лечения. Объяснений подобного влияния УДХК на сократительную функцию может быть несколько. В эксперименте было показано, что мышечные полосы желчного пузыря, полученные от больных, которых предварительно лечили УДХК, были более чувствительны к повышающимся концентрациям холецистокинина по сравнению с контрольной группой (больные, не леченные УДХК). Рис. 4. Частота гиперхолестеринемии при ХЛ после 3-месячного курса терапии Урсосаном в зависимости от исходного уровня ОХС крови. Рис. 5. Частота гиперхолестеринемии при ХЖП после 3-месячного курса терапии Урсосаном в зависимости от исходного уровня ОХС крови. % 100 80 60 40 20 0 n=77 n=34 n=17 70,6 28,6* 5,3–6,6 6,7–7,8 7,8 и > ммоль/л До терапии После терапии % 100 80 60 40 20 0 n=49 n=25 n=7 76 28,5* 5,3–6,6 6,7–7,8 7,8 и > ммоль/л До терапии После терапии Таблица 1. Влияние Урсосана на элиминацию БС при нормои гиперхолестеринемии (через 3 мес) Эффект по данным ТУС Нормохолестеринемия (n=30) Гиперхолестеринемия (n=30) абс. % абс. % Полная элиминация БС 29 96,7 21 70* Частичная элиминация БС 1 3,3 6 20 Нет эффекта – – 3 10 Здесь и далее в табл. 2, 3: ТУС – трансабдоминальная ультрасонография; *p<0,05 – достоверное отличие от группы с нормохолестеринемией. Таблица 2. Влияние Урсосана на растворение конкрементов при нормои гиперхолестеринемии (через 6 мес) Эффект по данным ТУС Нормохолестеринемия (n=30) Гиперхолестеринемия (n=30) абс. % абс. % Полное растворение конкрементов 21 70 13 43,3* Уменьшение размеров или количества конкрементов 7 23,3 12 40 Нет эффекта 2 6,7 5 16,7 Таблица 3. Влияние Урсосана на регресс холестериновых полипов при нормои гиперхолестеринемии (через 6 мес) Эффект по данным ТУС Нормохолестеринемия (n=30) Гиперхолестеринемия (n=30) абс. % абс. % Полный регресс полипов 5 16,6 3 10 Уменьшение размеров или количества полипов 17 56,7 11 36,7 Нет эффекта 8 26,7 16 53,3* Позднее было показано, что перенасыщение желчи ХС уменьшает текучесть мембран в гладкомышечных клетках стенки желчного пузыря за счет повышения соотношения ХС/фосфолипиды и тем самым отражается на его сократительной функции. На фоне урсотерапии уменьшаются литогенные свойства желчи, что сопровождается восстановлением сократительной функции желчного пузыря. Следует отметить, что аналогичный эффект наблюдается только у больных с холестериновым ХЛ, но не пигментным, при котором индекс насыщения желчи ХС не изменен. Последними экспериментальными исследованиями удалось доказать, что УДХК снижает содержание ХС в цитоплазматической мембране миоцитов желчного пузыря и тем самым улучшает его сократительную функцию [8]. Прямые доказательства влияния УДХК на сократительную функцию желчного пузыря были получены в исследовании K.Erpecum и соавт. [9]. Авторы изучили коэффициент опорожнения и фракцию выброса желчного пузыря у здоровых лиц и больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ) до лечения, через 1 и 4 нед приема УДХК в дозе 10 мг/кг в сутки (табл. 4). Авторами были получены статистически достоверные данные, свидетельствующие о том, что как у больных ЖКБ, так и у здоровых лиц на фоне приема УДХК повышается сократительная функция желчноТаблица 4. Показатели сократительной функции желчного пузыря (М±m) у здоровых и больных ЖКБ до лечения, через 1 и 4 нед после лечения УДХК [9] Показатели До лечения Через 1 нед Через 4 нед Здоровые V0 18±2,6 29±3,8* 38±8,0* КО, % 44±7,2 61±6,9* 60±6,4* ФВ, мл 9±2,3 18±3,8* 25±7,2* ЖКБ V0 35±8,3 51±11,0* 47±9,4* КО, % 46±8,4 57±8,0* 52±8,8* ФВ, мл 16±5,7 29±7,6* 25±7,8 Примечание. V0 – объем желчного пузыря натощак; КО – коэффициент опорожнения желчного пузыря после желчегонного завтрака; ФВ – фракция выброса после желчегонного завтрака, мл; *p<0,05. го пузыря. Однако по нашим данным восстановление сократительной функции желчного пузыря на фоне урсотерапии в зависимости от вида холестеринассоциированной патологии отмечается в 70–96%. Этот факт мы объясняем тем, что в генезе снижения моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря важную роль играет гипертонус сфинктера Одди. Так, например, при БС в виде взвеси гиперэхогенных частиц снижение сократительной функции желчного пузыря в 73,2% сочеталось с гипертонусом сфинктера Одди [10]. Заключение Первые сведения об УДХК появились более 100 лет назад, однако в клинической практике она применяется лишь около 30 лет. Несмотря на сравнительно короткий срок использования УДХК с медицинскими целями, постоянно открываются новые механизмы действия, позволяющие расширять показания к ее применению, в первую очередь при гепатобилиарной патологии [2]. Холестеринассоциированная патология билиарного тракта занимает центральное место среди билиарной патологии. Несмотря на различные пути реализации нарушенного обмена ХС при ЖКБ и ХЖП (нуклеация ХС в просвете желчного пузыря или отложение его в стенке), основная консервативная терапия при этой патологии основана на применении препаратов УДХК, влияющих на главные звенья патогенеза заболеваний [11]. Если литолитический эффект УДХК при ХЛ достаточно хорошо известен, то клинический опыт по терапевтической эффективности УДХК при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта, в том числе и протекающей на фоне гиперхолестеринемии, еще только накапливается. Имеются лишь отдельные сообщения, свидетельствующие о влиянии препаратов УДХК на уровни ХС в сыворотке крови при холестеринассоциированных заболеваниях, однако в них отсутствует оценка степени гипохолестеринемического эффекта УДХК в зависимости от выраженности гиперхолестеринемии [12]. Изложенный собственный опыт применения Урсосана при этой патологии демонстрирует возможности коррекции липидного обмена у таких больных только с помощью урсотерапии. При отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных с холестеринассоциированной патологией билиарного тракта, протекающей на фоне умеренно выраженной гиперхолестеринемии, урсотерапия позволяет добиться липидкорригирующего эффекта без применения статинов [13]. Выводы Частота гиперхолестеринемии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта, включающей БС, ХЛ и ХЖП, составляет 52–64%. Учитывая тот факт, что большинство пациентов при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта имеют умеренную степень гиперхолестеринемии, монотерапия Урсосаном является достаточной, так как снижает показатели ОХС до нормальных у большинства пациентов. Наличие гиперхолестеринемии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта является фактором, снижающим эффективность урсотерапии. Для повышения эффективности урсотерапии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта необходимы дальнейшие исследования, в первую очередь изучение возможности применения более высоких доз УДХК, а также препаратов, способствующих устранению билиарных дисфункций.

About the authors

A. A Il'chenko

Yu. V Drozhzhina

References

Supplementary files