Porazhenie pecheni pri sarkoidoze:‌‌sobstvennoe klinicheskoe nablyudenie

Full Text

Г ранулематозное поражение печени имеет место при следующих заболеваниях: саркоидоз, туберкулез, бруцеллез, бериллиоз, сифилис, лепра, гистоплазмоз, инфекционный мононуклеоз, болезнь Уиппла – и свидетельствует о генерализованном патологическом процессе. Также оно может развиваться вследствие реакции органа на лекарственные препараты (например, сульфаниламиды, аллопуринол, карбамазепин, хинин, изониазид). Гранулемы нередко выявляются у пациентов, страдающих СПИДом, на фоне бактериальных и вирусных влияний (Mycobacterium aviumintracellulare, Mycobacterium tuberculosis, CMV, Hystoplasma capsulatum, Ascaris lumbricoides, Toxocara canis) [1]. Чаще гранулемы локализуются вблизи портальных трактов, четко отграничены и не нарушают нормальной печеночной архитектоники; в большинстве случаев имеют сходное гистологическое строение. Согласно данным L.Ferrel гранулемы в печени обнаруживаются в 4–10% получаемых при биопсии образцов [2]. При этом в 10% случаев этиология остается неуточненной, даже после гистологического и бактериологического исследования полученной ткани. Наиболее часто (50–65% случаев) гранулематозное поражение отмечается у больных, страдающих саркоидозом и туберкулезом [1]. Клинический случай Демонстрируемый ниже клинический случай саркоидоза с типичным началом и прогрессирующим течением иллюстрирует вовлечение печени в патологический процесс. Пациент Ж. 49 лет поступил в государственное учреждение «Главный клинический госпиталь МВД России» 13.01.2011 г. с жалобами на одышку при физической нагрузке. При диспансеризации в 2008 г. рентгенологически выявлены диффузные изменения в легочной ткани, увеличение внутригрудных лимфатических узлов. Беспокоила небольшая одышка при физической нагрузке. При проведении компьютерной томографии (КТ) легких 13.09.2008 г. была выявлена картина генерализованной формы саркоидоза (диффузное уплотнение перибронхиального и периваскулярного интерстиция, участки консолидации легочной ткани, размерами до 17 мм и множественные мелкие мягкотканые очаги до 3 мм – гранулемы, обширные зоны сниженной пневматизации по типу матового стекла, листки костальной, междолевой и медиастинальной плевры неровные «узурированные», с наличием множественных мелких мягкотканых очагов, в средостении множественные увеличенные до 33 мм лимфоузлы всех групп, корни легких расширены за счет конгломератов лимфатических узлов). При бронхоскопии 09.2008 г. – признаки диффузного катарального эндобронхита 1-й степени. Биопсия стенки бронхов – гистологически участки слизистой бронхов, покрытые реснитчатым эпителием, в строме – фиброз. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости – признаки гепатоза, гепатоспленомегалия. Функция внешнего дыхания: снижение вентиляции по смешанному типу. В биохимическом анализе крови 03.04.2009 г.: гипербилирубинемия до 49,4 мкмоль/л, прямой билирубин – 16,3–12,3 мкмоль/л, ГГТП – 200, повышение трансаминаз до 154, гипергликемия – до 13,1–6,7 ммоль/л. Глюкоза в моче 11.2008 г. – 149 ммоль/л, кальций в моче – 10,85 ммоль/сут. Наблюдался пульмонологом поликлиники по месту жительства. В течение 1,5 мес проводилась терапия полькортолоном в малых дозах, в дальнейшем ингаляции фликсотида. Употребление алкоголя пациент отрицал. Состояние при поступлении удовлетворительное. Гиперстенического телосложения. Повышенного питания. Рост – 183 см, вес – 112 кг. Индекс массы тела – 31. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Склеры иктеричны. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Отеков нет. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Частота дыхательных движений – 18 в минуту. Перкуторно небольшое притупление легочного звука в нижних отделах. Дыхание везикулярное ослабленное, хрипов нет. Частота сердечных сокращений – 76 в минуту. Артериальное давление – 150/100 мм. рт. ст. Границы относительной сердечной тупости расширены влево на 1,0 см. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень выступает на 2–3 см из-под края реберной дуги, край уплотнен, закруглен, ровный, безболезненный. Селезенка пальпируется на 1 см ниже реберной дуги. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. 13.01.2011 г. пациенту была выполнена КТ органов грудной клетки. В легких на фоне диффузного уплотнения по типу «матового стекла» и пневмофиброза определяются мелкие узелковые уплотнения, сливающиеся между собой, и утолщение центральных бронхососудистых пучков. В прикорневых отделах отмечается разрастание фиброзной ткани. В III сегменте правого легкого сохраняется полостное образование 24 мм с плотными стенками. Средостение не смещено, структурное. Внутригрудные лимфатические узлы 11–18 мм. При сравнительном анализе с КТ органов грудной клетки от 13.09.2008 г. отмечается отрицательная динамика в виде снижения пневматизации легочной ткани и увеличения объема участков консолидации в заднебазальных отделах. Правый реберно-диафрагмальный синус частично облитерирован, левый – свободен. Свободной и осумкованной жидкости в плевральных полостях нет. В биохимических анализах крови за все время пребывания пациента в стационаре обращали на себя внимание выраженная гипербилирубинемия (72,7– 93,6 мкмоль/л) за счет непрямого билирубина, повышение ГГТП до 156 (2 нормы) мкмоль/л. АСТ, АЛТ, ЩФ, Hb, ретикулоциты в пределах нормы. 19.01.2011 г. по данным УЗИ брюшной полости: увеличение размеров печени (правая доля 17,3 см, левая доля 11,2 см), эхогенность повышена, диффузно неоднородная, симптом затухания УЗ-луча; селезенка 16¥6,9 см; воротная вена 1,1 см, селезеночная вена 0,7 см; внутрипеченочные желчные протоки не расширены. 28.01.2011 г. под УЗ-наведением проведена пункция правой доли печени. Гистологическое заключение: портальные тракты не расширены, синусоиды спавшиеся, гепатоциты – границы клеток не выражены, Гипотеза иммунопатогенеза саркоидоза. Неизвестный АГ Антигенпрезентирующая руется в возрасте от 20 до 39 лет, дети и пожилые люди болеют существенно реже [3, 5]. В целом распространенность заболевания в мире составляет 16,5 на 100 тыс. клетка 4 CD + T-лимфоцит среди мужского пола и 19 на 100 тыс. среди женского [6, 7]. Наиболее высокие цифры распространенности зарегистрированы в странах Северной Европы. ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-a, ИФН-g Формирование Антигенпрезентирующая клетка HLA II CD4 Патогенез Наибольшее распространение получила гипотеза, которая заключается в том, что саркоидоз возникает у генетически предрасположенных людей после воздействия неизвестного внешнего агента (экологического, инфекционного характера), что и является триггером запуска характерного для данной патологии иммунного ответа (см. рисунок) [8–11]. Образование гранулем преимущественно опосредогранулемы TCR 4 8 вано активированными CD +, CD Т-лимфоцитами 4 CD + T-лимфоцит Примечание. АГ – антиген; HLA II – молекула главного комплекса гистосовместимости 2-го класса; TCR – Т-клеточный рецептор. Захват АГ антигенпрезентирующей клеткой. 2. Презентация АГ Т-лимфоциту. цитоплазма однородная, бледно-розовая, в цитоплазме отдельных групп гепатоцитов имеются жировые вакуоли. Кроме того, в препарате имеются две гранулемы саркоидного типа. Изменений желчных протоков не выявлено. При эзофагогастродуоденоскопии, эхокардиографии – диагностически значимых находок не обнаружено. За время пребывания в стационаре состояние больного оставалось стабильным. От бронхоскопии, биопсии легочной ткани категорически отказался. На основании имеющихся данных пациенту был поставлен диагноз – «генерализованный саркоидоз с поражением легких и внутригрудных лимфатических узлов, III стадия, стационарная фаза. Саркоидоз печени, верифицированный гистологически». Показана терапия системными глюкокортикостероидами (ГКС), от которой пациент отказался. Пациент был выписан 11.02.2011 г. под наблюдение пульмонолога. Рекомендовано продолжить ингаляции будесонида 160 мкг 4 вдоха в сутки, прием гепатопротекторов (адеметионин). При согласии больного проведение терапии системными ГКС, в том числе пульстерапия, в стационарных условиях. Особенностью демонстрируемого клинического наблюдения явились гепатоспленомегалия без признаков портальной гипертензии и изолированная гипербилирубинемия. Дефиниция Саркоидоз – полиорганное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицирующихся эпителиоидно-клеточных гранулем с поражением легких и/или лимфатических узлов, а также других органов и систем (печень, селезенка, слюнные железы, глаза, сердце, кожа, мышцы, кости, кишечник, центральная и периферическая нервная система) [3]. Развитие современной иммунологии, молекулярной биологии в последние десятилетия существенно изменило представление о саркоидозе, перенеся его из категории инфекционных заболеваний в категорию иммунологических [4]. Распространенность Заболеваемость саркоидозом в Российской Федерации составляет 3–4 случая на 100 тыс. населения в год, а распространенность варьирует от 5,8 до 47 на 100 тыс. населения [3]. Выявление болезни чаще всего регистри(Т-хелперами) и мононуклеарными фагоцитами (моноциты, макрофаги). По неизвестной причине эти клетки аккумулируются в пораженной ткани, продуцируя повышенное количество цитокинов и медиаторов воспаления, впоследствии образуя неказеифицирующуюся гранулему. Ключевую роль в формировании гранулемы при саркоидозе отдают таким цитокинам, как фактор некроза опухоли (ФНО)-a, интерферон (ИФН)-g, интерлейкин (ИЛ)-12, ИЛ-18 [12]. Последующее фиброзирование гранулемы, вероятно, связано с локальным изменением продукции ИЛ-4, ИЛ-5, увеличением экспрессии TGF-b, FGF-2, IGF-1 [3, 13]. Классификация Классификация саркоидоза основана на изменениях, выявляемых при рентгенографии органов грудной клетки, и предусматривает 5 стадий [4]: 0 – нет патологических изменений; – лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов, паренхима легких не изменена; – внутригрудная лимфаденопатия и патологические изменения паренхимы легких; – патология легочной паренхимы без внутригрудной лимфаденопатии; – необратимый фиброз легких. Проявления Саркоидоз является многосистемной патологией, поэтому клинические проявления и степень их выраженности могут существенно варьировать. Возможно полное отсутствие симптоматики и физикальных изменений. Клиническая картина зависит от длительности, локализации и распространенности поражения, активности гранулематозного процесса. Для саркоидоза характерно наличие следующих симптомокомплексов [14]: Респираторные симптомы – настойчивый сухой кашель (выявляется примерно в 30% случаев), чувство дискомфорта, боль в груди. Внегрудные поражения – вовлечение периферических лимфоузлов, глаз (увеит, увеопаротит, ретинит, что может проявляться в снижении остроты зрения), кожи (пурпурные плотные бляшки, ознобленная волчанка). Неспецифические симптомы – усталость (27%), потеря веса (28%), лихорадка (17%) или ночное потение. Узловатая эритема (3–44%). Поражение легких и внутригрудных лимфатических узлов наиболее характерно и встречается в 90% случаев [3]. Клинически вовлечение легких в патологический процесс проявляется лишь у 40–60%, симптоматика при этом не является специфичной, наиболее частые симптомы – сухой кашель, чувство дикомфорта/боль в груди, иногда кровохарканье. Аускультативно могут выявляться сухие хрипы и жесткое дыхание. При хроническом течении заболевания (чаще III–IV стадия лучевых изменений) проявления заболевания могут варьировать. Частота вовлечения печени в патологический процесс около 50–80%, однако только у 20% пациентов выявляются изменения в правом подреберье при пальпации или нарушения функции печени [14]. Частота обнаружения гранулем при биопсии печени довольно большая, ввиду чего саркоидоз должен быть исключен первым среди других причин гранулем печени [15]. Возможно повышение биохимических маркеров цитолитического и холестатического синдромов. Такие серьезные осложнения саркоидоза, как хронический внутрипеченочный холестаз, дисфункция печени, цирроз и портальная гипертензия, довольно редки. Диагностический поиск Изменения в клиническом анализе крови не являются специфичными – лейкопения, лимфопения, ускорение СОЭ. Биохимические исследования крови позволяют выявить: поликлональную гипергаммаглобулинемию (50% случаев), гиперкальциемию (11%), гиперпролактинемию (3–32%) [14, 16, 17]. Повышение концентрации ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови является одним из маркеров активности и диссеминации саркоидоза, однако данный показатель повышен лишь в 60% случаев [3, 14]. Достаточно специфичным (93%) является соотношение лимфоцитов ние фиброзной трансформации гранулем. Примерно 30–70% пациентов не нуждаются в терапии [14]. Пациентам рекомендуется избегать стрессовых ситуаций, гиперинсоляции и придерживаться диеты с низким содержанием кальция. Препаратами первой линии терапии у пациентов с прогрессирующим течением болезни являются пероральные ГКС. Назначают преднизолон в дозе 0,5 мг/кг/сут на 4 нед, затем дозу снижают до поддерживающей (5–15 мг/сут) на 6–24 мес [3, 4]. Препараты, обладающие антагонистическим действием по отношению к ФНО-a (инфликсимаб, этанерцепт), в некоторых случаях показали хорошую эффективность у пациентов с тяжелыми формами саркоидоза легких и рефрактерными к ГКС формами нейросаркоидоза, ознобленной волчанкой и увеитом [18].

About the authors

I. V Maev

D. T Dicheva

T. V Penkina

D. N Andreev

References

Supplementary files