Kombinirovannaya antigipertenzivnaya‌‌ terapiya: pervaya troynaya fiksirovannaya kombinatsiya antigipertenzivnykh preparatov

Abstract

Основной задачей антигипертензивной терапии является не только достижение целевого уровня артериального давления (АД), но и улучшение прогноза – снижение смертности и защита органов - мишеней (сердца, мозга, почек). Согласно данным крупных клинических исследований для решения данной задачи большинству пациентов с артериальной гипертонией (АГ) требовалось применение комбинации из двух и более препаратов.Современные подходы к лечению АГ значительно расширили показания к комбинированной терапии. Так, именно с комбинированной терапии рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, у больных со 2–3-й и даже с 1-й степенью АГ при наличии высокого и очень высокого риска развития сердечно - сосудистых осложнений. При этом преимущественно применяются фиксированные комбинации, содержащие в 1 таблетке два (или более) антигипертензивных препарата.

Full Text

О сновной задачей антигипертензивной терапии является не только достижение целевого уровня артериального давления (АД), но и улучшение прогноза – снижение смертности и защита органов-мишеней (сердца, мозга, почек) [1]. Согласно данным крупных клинических исследований для решения данной задачи большинству пациентов с артериальной гипертонией (АГ) требовалось применение комбинации из двух и более препаратов [2]. Современные подходы к лечению АГ значительно расширили показания к комбинированной терапии. Так, именно с комбинированной терапии рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, у больных со 2–3-й и даже с 1-й степенью АГ при наличии высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом преимущественно применяются фиксированные комбинации, содержащие в 1 таблетке два (или более) антигипертензивных препарата (АГП) [1]. Комбинированная терапия обладает рядом преимуществ: усиливает антигипертензивный эффект за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшает частоту возникновения побочных эффектов за счет их взаимной нейтрализации и меньших доз комбинируемых АГП; обеспечивает наиболее эффективную органопротекцию; снижает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений [3–5]. Однако необходимо помнить, что комбинированная терапия предполагает прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной. Таким образом, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: они должны оказывать взаимодополняющее действие, иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели (что особенно важно для фиксированных комбинаций), а при их совместном применении должно происходить улучшение результата. Комбинации АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные [6]. Всеми преимуществами комбинированной терапии обладают только рациональные комбинации АГП. Для комбинированной терапии АГ можно использовать как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов. Однако предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям АГП, содержащим два (и более) препарата в 1 таблетке [1]. Отказаться от назначения фиксированной комбинации АГП можно только при абсолютной невозможности ее использования, так как фиксированная комбинация АГП [1]: всегда рациональна; является самой эффективной стратегией достижения и поддержания целевого уровня АД; обеспечивает лучшее органопротективное действие и уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений; позволяет сократить количество принимаемых таблеток, существенно повышая приверженность пациентов лечению. Назначение фиксированной комбинации двух АГП может быть первым шагом лечения у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском или следовать сразу за монотерапией [1]. Вопрос комбинирования трех препаратов и более еще недостаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию АГП. Таким образом, в данных комбинациях АГП объединены только в теории. Однако у многих пациентов, в том числе у больных рефрактерной АГ, только с помощью трехи более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД [1, 5]. К рекомендуемым комбинациям трех АГП относятся: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + дигидропиридиновый антагонист кальция (АК) + b-адреноблокатор (БАБ); блокатор рецепторов к ангиотензину II (БРА) + дигидропиридиновый АК+БАБ; ИАПФ+АК + диуретик; БРА+АК + диуретик; ИАПФ + диуретик + БАБ; БРА + диуретик + БАБ; дигидропиридиновый АК + диуретик + БАБ [1]. Следует отметить, что впервые в мире рациональные комбинации из трех АГП были прописаны в 2008 г. в третьей редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [7], а в соответствующем документе Европейского общества по АГ они появились лишь в 2009 г. [8]. В этом документе говорится, что «не менее чем у 15–20% пациентов с АГ контроль АД не может быть достигнут назначением комбинации двух препаратов» [8]. Таким образом, не менее 15–20% больных АГ нуждаются в назначении трех и более АГП. В случае необходимости назначения трех препаратов наиболее рациональной является комбинация блокатора ренинангиотензин-альдостероновой системы – РААС (БРА или ИАПФ), АК и диуретика [8]. Даже если мы обратимся к данным клинических исследований, а не реальной практики, то обнаружим, что для достижения контроля систолического (САД) АД<140 мм рт. ст. большинству пациентов потребовалось назначение трех и более АГП (рис. 1) [9–12]. Следует подчеркнуть, что при наличии сопутствующей патологии (например, заболевания почек, сахарный диабет) потребность в количестве препаратов возрастает. Представляет особый интерес исследование ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension – Предотвращение сердечно-сосудистых событий при применении комбинированной терапии у пациентов с систолической гипертензией), в котором приняли учаРис. 1. Для достижения целевого АД обычно необходима комбинированная терапия. Исследование (достигнутое САД) MORD (132 мм рт. ст.) HOT (138 мм рт. ст.) RENAAL (141 мм рт. ст.) AASK (128 мм рт. ст.) ABCD (132 мм рт. ст.) IDNT (138 мм рт. ст.) UKPDS (144 мм рт. ст.) ASCOT-BPLA (136,9 мм рт. ст.) ALLHAT (138 мм рт. ст.) ACCOMPLISH (132 мм рт. ст.) Стартовая двухкомпонентная 0 терапия фиксированными комбинациями дистой системы, почек или других органов-мишеней. В исследование был включены примерно поровну мужчины и женщины (около 60% – мужчины, 40% – женщины), 2/3 больных были в возрасте 65 лет и старше. Обращает на себя внимание тот факт, что около 60% пациентов, участвовавших в исследовании, страдали сахарным диабетом, 50% – имели ожирение, 23% – инфаркт миокарда в анамнезе, 13% – инсульт и около 36% – перенесли ранее процедуру реваскуляризации коронарных артерий. Исходное АД составило 145/80 мм рт. ст. Большинство пациентов (97%) уже получали антигипертензивную терапию, а 75% – терапию свободными комбинациями двух и более препаратов. Таким обра1 2 3 4 зом, состав участников исследования ACCOMPLISH соСред нее число А ГП ответствовал реальной клинической практике, в том ней. В исследовании также участвовали пациенты в возрасте от 55 до 59 лет с САД≥160 мм рт. ст. и наличием двух и более признаков поражения сердечно-сосуBakris et al. Am J Med 2004; 116 (5A): 30S–8; Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895–906. Jamerson et al. Blood Press 2007; 16: 80–6. Jamerson et al. N Engl J Med 2008; 359: 2417–28. Таблица 1. Демографические и исходные характеристики пациентов в исследовании ЭКСТРА-2 Возраст, лет 55,7±10,1 (24–84) Масса тела, кг 85,6±13,6 (46–154) числе и российской. Пациенты наблюдались в течение 6 мес от начала исследования и далее с промежутками в 6 мес в течение 3–5 лет. По завершении исследования ACCOMPLISH был отмечен отличный контроль АД при применении обеих фиксированных комбинаций препаратов с численным преимуществом в группе блокатор РААС/амлодипин: 75% пациентов достигли целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. по сравнению с 72% в группе блокатор РААС/ГХТ [12]. Среднее АД после завершения титрования доз препараФакторы риска и сопутствующие заболевания Гиперхолестеринемия 2027 (71,8%) Ишемическая болезнь сердца 1093 (38,7%) тов составило 131,6/73,3 мм рт. ст. в группе блокатор РААС/амлодипин и 132,5/74,4 мм рт. ст. – в группе блокатор РААС/ГХТ. Однако почти без внимания остался тот факт, что уже через 1 год после начала наблюдения Сердечная недостаточность 558 (19,8%) Курение 702 (24,9%) Сахарный диабет 532 (18,8%) 32,3% пациентов (т.е. практически каждый 3-й) в 2 группах сравнения получали дополнительные АГП (БАБ, a-адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики) в дополнение к исследуемой терапии [12]. Заболевания легких 348 (12,3%) Гиперурикемия 273 (9,7%) Другие 440 (15,6%) Еще одно исследование, имеющее совершенно особое значение, – это российское наблюдательное исследование ЭКСТРА-2 (Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении АГ в условиях реальной клинической практики). Его Рис. 2. Среднее снижение АД при применении Эксфоржа и его комбинации ГХТ в условиях российской клинической практики (исследование ЭКСТРА-2) [13]. Эксфорж Эксфорж + ГХТ Среднее снижение АД, мм рт. ст. 0 -5 значимость обусловлена тем, что оно выполнено в условиях реальной поликлинической практики в России с участием 491 врача [13]. Всего в исследование были включены 2824 пациента с АГ в возрасте 24–84 лет (средний возраст составил 55,7±10,1 года). На момент назначения фиксированной комбинации валсартана и амлодипина уровень АД у них был 160/100 мм рт. ст. и бо-10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 n=2824 n=2824 n=95 n=95 -20* -22* -39* -45* САД лее, а средний уровень АД составлял 167,5±16,2/100,1±9,2. Пациентам был назначен препарат Эксфорж («Новартис Фарма») в дозе 5/80, 5/160 и 10/160 мг вместо предшествующей антигипертензивной терапии или в качестве впервые назначенного препарата [13]. Около 40% больных имели сопутствующую ишемическую болезнь сердца, 20% – хроническую сердечную недостаточность и/или сахарный диабет. Подробная *p<0,0001 vs исходный уровень ДАД характеристика больных представлена в таблице 1. На момент включения в исследование большинство пациентов (89,7%) уже получали антигипертензивную стие более 11 тыс. больных. В данном исследовании сравнивали эффективность и безопасность лечения двумя фиксированными комбинациями: блокатора РААС и диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) с комбинацией блокатора РААС и АК амлодипина [12]. ACCOMPLISH стало первым проспективным рандомизированным исследованием с изучением жестких конечных точек, в котором была проанализирована эффективность двух фиксированных комбинаций АГП. Исследуемая популяция состояла из пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска в возрасте 60 лет и САД≥160 мм рт. ст. либо получающих антигипертензивную терапию, с признаками поражения сердечнососудистой системы, почек или других органов-мишетерапию (69% – ИАПФ, 49% – диуретики, 43% – БАБ, 33% – АК и 10% – БРА) [13]. Таким образом, состав больных в исследовании ЭКСТРА-2, так же как в исследовании ACCOMPLISH, соответствовал реальной российской клинической практике. В ходе исследования были получены следующие результаты. У пациентов с исходной 1-й степенью повышения АД (140–159/90–99 мм рт. ст.) через 12 нед лечения препаратом Эксфорж оно составило 25,3/15,9 мм рт. ст.; у больных с исходным уровнем повышения АД, соответствующим 2-й степени АГ (160–179/90–99 мм рт. ст.), среднее снижение АД было 36,8/19,2 мм рт. ст.; с 3-й степенью (180/110 мм рт. ст. и выше) – 55,9/23,9 мм рт. ст. У пациентов с САД≥190 мм рт. ст. снижение САД А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я достигало 65,7/26,2 мм рт. ст., а у пациентов с уровнем САД≥200 мм рт. ст. – 74,2/28,5 мм рт. ст. (!). У больных изолированной систолической АГ уровень САД снизился на 31,6 мм рт. ст., а уровень диастолического АД (ДАД) – всего на 5,8 мм рт. ст., что крайне важно [13]. Однако 20,4% пациентов в исследовании ЭКСТРА-2 получали БАБ и 13,2% – диуретики в качестве сопутРис. 3. Добавление ГХТ к комбинации амлодипин/валсартан приводит к дополнительному снижению АД на 11 мм рт. ст. [14]. -11 мм рт. ст. Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. 150 145 140 ствующей терапии [13]. Авторы провели дополнительный анализ антигипертензивной эффективности Эксфоржа у 95 пациентов, которым в течение исследования врач дополнительно назначал диуретик ГХТ (рис. 2). Исходный уровень АД у них составил 176,0/102,7 мм рт. ст., и АД достоверно снизилось на 45,1/22,0 мм рт. ст. (p<0,0001) в течение 12 нед лечения (для сравнения: в группе Эксфоржа – 39/20 мм рт. ст. соответственно). При этом целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 85,3% пациентов [13]. Ранее уже сообщалось об увеличении антигипертен135 130 125 120 115 110 105 100 149 138 Амлодипин/валсартан Амлодипин/валсартан Целевой уровень АД +12,5 мг ГХТ не достигнут (8-я неделя) (12-я неделя) *p<0,0001 vs амлодипин/валсартан зивной эффективности комбинации блокатора РААС с АК при добавлении к ним ГХТ [14]. В открытом многоцентровом исследовании оценивали антигипертензивную эффективность применения тройной комбинации амлодипин/валсартан/ГХТ у пациентов со 2-й степенью АГ, у которых контроль АД не был достигнут при применении комбинации препаратов амлодипин/валсартан 10/160 мг. Пациентам с неконтролируемой АГ (ДАД≥90 мм рт. ст. и/или САД≥140 мм рт. ст.) после 8 нед лечения комбинаКомбинация амлодипин/валсартан использовалась в дозах 10/160 мг Рис. 4. Ко-Эксфорж (амлодипин/валсартан/ГХТ): дизайн исследования [15]. Дизайн исследования: 8-недельное многоцентровое рандомизированное исследование у пациентов с АГ 2–3-й степени (среднее ДАД≥100<120 мм рт. ст.; среднее САД≥145<200 мм рт. ст.) Первичная точка: оценить превосходство комбинации и трех препаратов над комбинированной схемой терапии из двух препаратов по влиянию на среднее САД или среднее ДАД Рандомизация цией двух препаратов (амлодипин/валсартан 10/160 мг) в схему терапии добавляли ГХТ 12,5 мг в течение 4 нед. На рис. 3 показано, что добавление ГХТ 12,5 мг к комбинации амлодипин/валсартан приводит к дополнительному снижению АД на 10,8 мм рт. ст. На 8-й неделе лечения был достигнут уровень САД 149 мм рт. ст. при приОдиночный слепой вводный период плацебо ГХТ/амлодипин 12,5/5 мг Валсартан/ГХТ 160/12,5 мг Амлодипин/валсартан 5/160 мг ГХТ/амлодипин 25/10 мг Валсартан/ГХТ 320/25 мг Амлодипин/валсартан 10/320 мг менении комбинации амлодипин/валсартан 10/160 мг. Валсартан/ГХТ 160/12,5 мг Амлодипин/валсартан/ ГХТ 5/160/12,5 мг Амлодипин/валсартан/ГХТ 10/20/25 мг После добавления ГХТ 12,5 мг отмечалось дополнительное снижение САД до уровня 138 мм рт. ст., т.е. ниже целевого уровня для САД (<140 мм рт. ст.) (p<0,0001) [14]. В другом исследовании после одиночного слепого отмывочного периода плацебо пациенты были рандомизированы в 4 группы активной терапии (рис. 4) [15]: комбинация ГХТ 12,5/5 мг с последующим удвоением дозы на 3-й неделе терапии; комбинация валсартан/ГХТ 160/12,5 с последующим удвоением дозы на 3-й неделе терапии; комбинация амлодипин/валсартан 10/160 с 4 нед 1-я неделя 1-я неделя 6 нед Рис. 5. Ко-Эксфорж снижает САД достоверно лучше, чем комбинации из двух препаратов [15]. ГХТ/ Валсартан/ Амлодипин/ Амлодипин/ амлодипин ГХТ валсартан валсартан/ГХТ Популяция Intent-to-Treat (n=2,271) Среднее снижение САД, мм рт. ст. 25/10 мг 320/25 мг 10/320 мг 10/320/25 мг 0 -5 последующим удвоением дозы на 3-й неделе терапии; комбинация валсартан/ГХТ 160/12,5 в течение 1 нед с последующим добавлением амлодипина 5 мг. На 3-й неделе дозы препаратов были удвоены. Авторы оценивали превосходство, оказываемое применением комбинации трех препаратов по сравнению с комбинированной схемой терапии из двух препаратов и их влияние на среднее САД или среднее ДАД. Анализ полученных данных показал, что комбинация трех препаратов (амлодипин/валсартан/ГХТ) достоверно -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 n=561 n=559 n=568 n=583 -31 -32 -34 -40* *p<0,0001 vs все остальные комбинации (p<0,0001) превосходила по антигипертензивной эффективности комбинацию любых двух препаратов, обеспечивая снижение САД на 40 мм рт. ст. (рис. 5). Безусловно, в значительном снижении уровня АД особенно нуждаются пациенты с исходными цифрами, соответствующими 3-й степени АГ – 180/110 мм рт. ст. и более. В данном исследовании тройная комбинация Рис. 6. Комбинация из трех препаратов более эффективна у пациентов с АГ 3-й степени по сравнению с двухкомпонентной терапией# [15]. ГХТ/ Валсартан/ Амлодипин/ Амлодипин/ амлодипин ГХТ валсартан валсартан/ГХТ 25/10 мг 320/25 мг 10/320 мг 10/320/25 мг Среднее снижение САД, мм рт. ст. 0 амлодипин/валсартан/ГХТ была более эффективна, обеспечивая снижение САД на 50 мм рт. ст. (p=0,0019) у пациентов с 3-й степенью АГ по сравнению с двойной комбинацией (рис. 6) [15]. При этом крайне важно отсутствие различий в частоте возникновения побочных эффектов в различных группах терапии (табл. 2). Наиболее частыми нежелательными явлениями были периферические отеки, головная боль и головокружение. Гипотензия отмечена только у 1,5% пациентов [15]. -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 n=168 n=155 n=155 n=168 -43* -40* -44** -50 *p<0,0001 vs комбинация амлодипин/валсартан/ГХТ **p<0,001 vs комбинация амлодипин/валсартан/ГХТ #Определяется как САД≥180 мм рт. ст. исходно. Calhoun D et al. Adv Ther 2009; 26 (11): 1012–23. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 9 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я Таблица 2. Ко-Эксфорж хорошо переносится: одинаковое количество нежелательных явлений по сравнению с двухкомпонентной терапией [15]. Нежелательные явления, % Амлодипин/валсартан/ГХТ Валсартан/ГХТ Амлодипин/валсартан ГХТ/Амлодипин Все 45,2 45,3 44,9 48,3 Головокружение 7,7 7,0 2,3 3,9 Периферические отеки 4,5 0,9 8,5 8,9 Головная боль 4,3 5,4 4,9 7,0 Диспепсия 2,2 0,9 1,1 0,4 Слабость 2,2 2,7 2,1 1,4 Спазм мышц 2,2 1,3 1,2 0,9 Боль в спине 2,1 2,3 0,9 2,1 Назофарингит 2,1 2,3 2,3 2,1 Тошнота 2,1 1,3 1,8 2,1 Серьезные нежелательные явления 0,9 1,3 0,7 0,9 Встречались нежелательные явления, характерные для данной популяции и классов препаратов. Большинство легкие и кратковременные, без токсических явлений со стороны органов-мишеней. Calhoun et al. J Hypertens 2009; 2 (Suppl. 4): S7 (Abstract). В этом году в России появилась первая тройная фиксированная комбинация АГП – препарат Ко-Эксфорж, содержащий валсартан + амлодипин + ГХТ. Существует два варианта сочетания доз, отличающиеся по содержанию амлодипина (5 или 10 мг). Валсартан содержится в обоих вариантах в дозе 160 мг, а ГХТ – 12,5 мг. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и содержит амлодипин (в форме безилата) + валсартан + ГХТ в дозе 5/160/12,5 мг и 10/160/12,5 мг. Ко-Эксфорж назначают при лечении АГ 2–3-й степени (АД≥160/100 мм рт. ст.). Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка Ко-Эксфоржа, содержащая амлодипин/валсартан/ГХТ в дозе 5/160/12,5 мг или 10/160/12,5 мг. Противопоказаниями к назначению являются повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, ГХТ, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам препарата; беременность и период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью); выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), анурия; рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Назначение Ко-Эксфоржа в первую очередь показано пациентам, не достигшим контроля АД (т.е. АД>140/90 мм рт. ст.) на любой двухкомпонентной антигипертензивной терапии, а также получающим трехкомпонентную схему (все три препарата по отдельности или какую-либо фиксированную: антигипертензивный препарат плюс третий препарат) без БАБ. Таким образом, появление Ко-Эксфоржа в реальной клинической практике является знаковым событием в российской гипертензиологии. Данный препарат представляет собой первую тройную фиксированную комбинацию АГП, отвечающую всем современным требованиям, предъявляемым к АГП. Его высокая антигипертензивная эффективность, безопасность и удобство применения, безусловно, расширяют возможности в лечении АГ, позволяют снизить риск сердечно-сосудистых осложнений и уровень смертности.