Issledovanie ASCOT i ego znachenie v formirovanii novoy strategii v lechenii arterial'noy gipertonii

Abstract

Успехи в лечении артериальной гипертонии (АГ) и предупреждении ее осложнений были достигнуты благодаря появлению в клинической практике разных классов антигипертензивных препаратов, что позволило существенно улучшить контроль артериального давления (АД). Уже в начале 1990-х годов было показано, что все классы антигипертензивных препаратов эффективно снижают АД, однако было недостаточно данных по их влиянию на заболеваемость и смертность при АГ, за исключением диуретиков и b-блокаторов. В этих исследованиях диуретики, b-блокаторы и их комбинации продемонстрировали благоприятные результаты в профилактике инсульта и менее убедительные данные в предупреждении событий, связанных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий сердца (ишемическая болезнь сердца – ИБС). Недостаточная эффективность диуретиков и b-блокаторов в снижении риска развития ИБС объяснялась главным образом неблагоприятными метаболическими последствиями при их применении.

Full Text

У спехи в лечении артериальной гипертонии (АГ) и предупреждении ее осложнений были достигнуты благодаря появлению в клинической практике разных классов антигипертензивных препаратов, что позволило существенно улучшить контроль артериального давления (АД) [1–4]. Уже в начале 1990-х годов было показано, что все классы антигипертензивных препаратов эффективно снижают АД, однако было недостаточно данных по их влиянию на заболеваеРис. 1. Исследование ASCOT: контроль АД в ходе исследования. Атенолол ± тиазид мость и смертность при АГ, за исключением диуретиков и b-блокаторов. В этих исследованиях диуретики, b-блокаторы и их комбинации продемонстрировали благоприятные результаты в профилактике инсульта и менее убедительные данные в предупреждении событий, связанных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий сердца (ишемическая болезнь сердца – ИБС). Недостаточная эффективность диуретиков и b-блокаторов в снижении риска развития ИБС объяснялась главным образом неблагоприятными метаболическими последствиями при их применении. Новые классы антигипертензивных препаратов, по180 160 мм рт. ст. 140 120 100 80 60 164.1 163.9 94.8 94.5 Ср. различие 2,7 Ср. различие 1,9 Амлодипин ± периндоприл 137.7 136.1 79.2 77.4 явившиеся в клинической практике, – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты кальция (АК), имеющие существенное преимущество в метаболическом плане над диуретиками и b-блокаторами, должны были в большей мере снижать риск развития ИБС и ее грозных осложнений. Для получения ответа на этот принципиально важный вопрос были организованы два крупнейших исследования в истории клинической гипертензиологии – исследование ALLHAT [5], в котором изучалось влияние на отдаИсходно 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Последний ленные исходы четырех классов препаратов – диуреНаблюдение, годы визит Lancet 2005; 366: 895–906. тиков (хлорталидон), АК (амлодипин), ИАПФ (лизиноприл) и a-блокаторов (доксазозин) и исследование ASCOT [6], в котором изучалось влияние амлодипина с А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я Рис. 2. Исследование ASCOT: влияние лечения на общую смертность. % Рис. 3. Исследование ASCOT: развитие новых случаев СД в зависимости от лечения. % 10.0 8.0 6.0 Смертность Атенолол ± тиазид (820 случаев) 11% общая смертность 10.0 8.0 6.0 Атенолол ± тиазид (799 случаев) 30% новые случаи СД 4.0 2.0 Амлодипин ± периндоприл (738 случаев) OP=0,89 (0,81–0,99) p=0,02447 4.0 2.0 Амлодипин ± периндоприл (567 случаев) OP=0,70 (0,63–0,78) p<0,0001 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Кол-во больных годы Амлодипин ± периндоприл 9639 9544 9441 9332 9167 8078 Атенолол ± тиазид 9618 9532 9415 9261 9085 7975 Lancet 2005; 366: 895–906. 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Кол-во больных годы Амлодипин ± периндоприл 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Атенолол ± тиазид 9618 9295 9014 8735 8455 7319 Lancet 2005; 366: 895–906. присоединением периндоприла (новые препараты) и атенолол с присоединением диуретика бендрофлюметиазида (старые препараты). В исследование ASCOT, которое проходило в Великобритании, Ирландии и cкандинавских странах, в 1998–2000 гг. было рандомизировано 19 257 больных АГ без указаний на ранее перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) и клинических проявлений ИБС, с тремя и более факторами риска (мужской пол, старше 55 лет, курение, гипертрофия левого желудочка или другие специфические изменения на электрокардиограмме – ЭКГ, анамнез раннего развития ИБС, микроальбуминурия или протеинурия, сахарный диабет – СД, периферический атеросклероз, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, отношение общего холестерина к холестерину липопротеидов высокой плотности – ХС ЛПВП>6). Из числа включенных больных более 80% получали антигипертензивные препараты, средний возраст составил 63 года, мужчин 77%, уровень общего холестерина 5,9 ммоль/л и средний уровень АД 164/95 мм рт. ст. В ходе лечения необходимо было достичь целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. или <130/80 мм рт. ст. при наличии СД. Одна из групп получала терапию b-блокатором атенололом в дозе 50 мг, с увеличением до 100 мг, а затем в комбинации с тиазидным диуретиком А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я Рис. 4. Исследование ASCOT-CAFE: влияние лечения на показатели САД в аорте и плечевой артерии у больных АГ. Брахиальное САД бендрофлюметиазидом-К 1,25 и 2,5 мг. В другой группе применялся более современный режим на основе амлодипина в стартовой дозе 5 мг, с увеличением до 10 мг, 140 135 мм рт. ст. 130 125 120 Ср. различие (AUC)=0,7 (-0,4; 1,7) мм рт. ст. Центральное САД 115 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5годы 4 4.5 5 5.5 6 AUC Атенолол ± тиазид 86 243 324 356 445 372 462 270 339 128 85 1031 Ср.различие (AUC)=4,3 (3,3; 5,4) мм рт. ст. Атенолол ± тиазид Амлодипин ± периндоприл 133,9 133,2 p=0,7 125,5 121,2 p<0,001 а затем в комбинации с ИАПФ периндоприлом 4 и 8 мг (все препараты назначались 1 раз в сут). В дальнейшем при необходимости в обеих группах присоединялся a-блокатор доксазозин гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС) в дозе 4–8 мг. Первичная цель исследования ASCOT заключалась в оценке и сравнении длительного воздействия двух режимов терапии со снижением АД на комбинированную конечную точку нефатальный ИМ (включая безболевой) и фатальная ИБС. Анализировался риск развития кардиальных, церебральных, почечных и других событий, составивших вторичные и третичные конечные точки. В обеих группах больных наблюдалось значительное Амлодипин ± периндоприл 88 248 329 369 475 406 508 278 390 126 101 1042 Williams B. Circulation 2006; 113: 1213–25. Рис. 5. Вариабельность АД является сильным предиктором церебральных и коронарных событий у больных АГ. Риск инсульта SD САД 6 Отношение рисков (95% ДИ*) 5 4 3 2 1 0 Кол-во событий 16 20 24 26 37 15 29 28 21 22 Больные 1357 1336 1234 1131 1065 917 862 715 566 319 Риск коронарных событий SD САД 6 Отношение рисков (95% ДИ*) 5 4 3 2 1 0 55 40 52 63 60 58 66 55 69 43 1354 1329 1228 1127 1057 906 858 713 560 319 Кол-во событий Больные SD САД – стандартное отклонение отношения рисков САД. *ДИ – доверительный интервал. снижение как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД; контроль за уровнем АД был несколько лучше на фоне лечения антагонистом кальция и ИАПФ (рис. 1). На заключительном этапе исследования большинство больных (78%) получали по крайней мере 2 антигипертензивных препарата и только 15 и 9% находились на монотерапии амлодипином и атенололом соответственно. В целом на протяжении исследования около 50% больных эффективно контролировали АД с помощью комбинации амлодипина с периндоприлом и 55% с помощью комбинации атенолола и бендрофлюметиазида. В исследовании ASCOT еще раз подтвердилась необходимость частого назначения комбинации препаратов для достижения целевого уровня АД при лечении АГ: в группе амлодипина на одного больного пришлось в среднем 2,2 препарата, а в группе атенолола – 2,3. В этом исследовании еще раз подтвердились отмеченные и в других работах негативные метаболические эффекты атенолола, особенно в комбинации с тиазидным диуретиком. Во время финального визита у больных, получающих лечение амлодипин + периндоприл, был достоверно уровень ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л; ниже уровень триглицеридов на 0,3 ммоль/л и глюкозы на 0,2 ммоль/л (все различия р<0,0001). Большие различия (10–11%) между группами в отношении нефатального ИМ, смерти в результате ИБС и общей смертности привели к досрочному прекращению исследования через 5,5 года до момента, когда межгрупповые различия в первичной конечной точке достигли статистической значимости. Преимущества «современной» терапии на основе амлодипина с периндоприлом были очевидными в отношении предупреждения не только основных сердечно-сосудистых событий (ССС), но и достоверного снижения риска смерти от всех причин (рис. 2). Режим антигипертензивной терапии амлодипин + периндоприл оказался более эффективным в профилактике неблагоприятных исходов, чем «традиционная» терапия на основе b-блокатора (атенолола) и тиазидного диуретика (бендрофлюметиазида). У больных, рандомизированных в группу лечения амлодипин + периндоприл, была достоверно ниже частота развития нефатального ИМ (при исключении случаев «немого» ИМ) и фатально завершившейся ИБС на 13%; всех коронарных событий на 13%; сердечно-сосудистой смертности на 24% и риска фатальных и нефатальных инсультов на 23%. Снижение общей смертности на 11% было достигнуто за счет достоверного уменьшения количества смертей от сердечно-сосудистых причин на фоне лечения амлодипин + периндоприл, поскольку количество умерших от других (несердечных) причин было одинаковым – 475 и 478 смертей в группе лечения на основе амлодипина и атенолола соответственно. В группе больных, получавших лечение амлодипин + периндоприл, было на 32% меньше случаев развития Rothwell P. et al. Lancet 2010. 375: 895–905. нестабильной стенокардии, на 35% появления клинических симптомов периферического атеросклероза и А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я на 15% меньше случаев нарушения функции почек. В этой группе больных также было на 30% меньше новых случаев развития СД (рис. 3). Данные исследования ASCOT показали, что у больРис. 6. Исследование ASCOT: влияние терапии на вариабельность САД на визитах у больных АГ. Коэффициент вариации САД на визите (95% ДИ) 4,5 ных АГ с умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений антигипертензивный режим амлодипин + периндоприл достоверно лучше, чем традиционный подход с назначением атенолола с присоединением при необходимости тиазидного диуретика в плане снижения как сердечно-сосудистой заболеваемости, так и смертности. Тем самым в большей степени достигается глобальная цель в лечении больных АГ – увеличение продолжительности жизни вследствие уменьшения сердечно-сосудистой смертности [2–4]. После завершения антигипертензивной части исследования ASCOT появилась очень эффективная комбинация антигипертензивных препаратов – амлодипин + периндоприл, причем не только в плане снижающего АД-действия, но и реального улучшения прогноза с увеличением продолжительности жизни. Почему в исследовании ASCOT были продемонстри4,3 4,1 3,9 3,7 3,5 Амлодипин/периндоприл b-блокатор/тиазид 3 мес 6 мес 1 2 3 4 5 Наблюдение, годы Rothwell P. et al. Lancet Neurol 2010; 9: 469–80. рованы значительные преимущества в клинических результатах в группе больных, получавших лечение амлодипином в комбинации с периндоприлом? Механизмы этого преимущества были расшифрованы в отдельных фрагментах или подисследованиях этой клинической работы. В дальнейшем остановимся кратко на результатах нескольких наиболее важных из них. Исследование CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) – оценка функции крупных артерий Этот фрагмент исследования ASCOT привлек наибольшее внимание [7]. Величина АД, которая определяется в плечевой артерии классическим методом, является хорошо апробированным предиктором клинического течения у больных с АГ. Однако имеются данные, позволяющие предполагать, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на центральное АД в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии. Целями исследования CAFE было выявление предполагаемых различий в показателях центрального АД в аорте и гемодинамических показателях на фоне двух режимов антигипертензивной терапии (амлодипин + периндоприл и атенолол + тиазид). В этом проекте было 2199 пациентов – участников исследовании ASCOT. Для оценки центрального АД использовалась ранее валидированная система SphygmoCor, позволяющая рассчитать давление в аорте на основании измерения АД методом аппланационной тонометрии на лучевой артерии и анализа пульсовой волны. Аппланационная тонометрия выполнялась на плановых визитах в ходе исследования. Целью было выполнение не менее двух измерений у каждого пациента за период наблюдения. Средняя длительность наблюдения после первой тонометрии составила 3 года (2,9 в группе атенолол + бендрофлюметиазид и 3,0 в группе амлодипин + периндоприл). При одинаковом контроле давления, определенного рутинным способом, на плечевой артерии оказалось, что центральное САД (в аорте) было значительно ниже в группе рандомизированных для приема амлодипин + периндоприл (рис. 4). Авторы предположили, что такие значительные отличия в контроле АД, выявленные в аорте, могут объяснять большее снижение риска неблагоприятных событий и улучшение клинического прогноза в группе получавших амлодипин + периндоприл [7]. Амбулаторное мониторирование АД в исследовании ASCOT В этом подисследовании у 1905 больных, включенных в исследование ASCOT в 4 центрах, было выполнено суточное мониторирование АД (в среднем 3,5 раза у каждого из участников) на протяжении 5,5 года наблюдения [8]. Как и предполагалось из результатов всего исследования ASCOT, в этом подисследовании клиническое АД было ниже в группе амлодипин + периндоприл по сравнению с группой атенолол + бендрофлюметиазид. По данным СМАД в дневные часы АД было выше в группе получавших амлодипин + периндоприл (+1,1/1,6 мм рт. ст.). С другой стороны, ночное САД было ниже в этой группе, а ДАД – ниже в группе атенолол + бендрофлюметиазид (+0,8/3,8 мм рт. ст). Следует отметить, что значительные различия в уровне АД между группами, отмеченные в начале после рандомизации у участников всего исследования ASCOT в пользу амлодипина + периндоприла, не подтвердились в подисследовании по СМАД. Величина АД по результатам СМАД была достоверно связана с риском развития сердечнососудистых осложнений, а показатели давления ночью продемонстрировали большее предсказательное значение в сравнении с клинически зарегистрированным АД. Вариабельность АД как предиктор ССС в исследовании ASCOT При анализе нескольких рандомизированных исследований недавно было показано, что вариабельность САД между визитами к врачу является мощным предиктором как инсульта, так и ИМ (рис. 5), причем независимо от величины среднего АД на протяжении исследования [9]. Гипотеза P.Rothwell, основанная на наблюдениях у больных с повторными транзиторными ишемическими атаками или инсультами и предполагающая, что вариабельность АД имеет большее прогностическое значение при сравнении с обычно измеренным, была изучена у больных в исследовании ASCOT [10]. В ходе исследования была несколько раз определена вариабельность АД. Вариабельность АД от визита к визиту определялась как стандартное отклонение, или коэффициент вариации между показателями давления на визитах. АД определялось трижды на каждом из визитов, что позволило оценить внутривизитовую вариабельность давления. Также проводилась оценка вариабельности АД в подгруппе больных с результатом суточного мониторирования АД (СМАД). Так же, как и в ранее проведенном анализе всей базы данных ASCOT, среднее АД в ходе исследования было плохим предиктором развития инсульта и коронарных осложнений. Более высокий риск инсульта отмечен только в верхней дециле среднего САД. В то же время все проанализированные показатели вариабельности САД между визитами (стандартные отклонения, коэффициент вариации и вариации независимо от средней) были мощными предикторами развития как ин| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 19 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я сульта, так и коронарных событий в обеих группах лечения. При сравнении верхней и нижней части децилей вариабельности между визитами САД выявлено 4-кратное увеличение риска развития инсульта и 2–3-кратное увеличение риска коронарных осложнений. Вариабельность АД между визитами была всегда ниже у больных, получавших амлодипин + периндоприл по сравнению с группой получавших атенолол с бендрофлюметиазидом (рис. 6). Вариабельность АД внутри визита также была, хотя и в меньшей степени, предиктором как церебральных, так и коронарных событий. Такие же закономерности были отмечены при анализе вариабельности АД по данным СМАД и дневного САД, которые указывали на риск церебральных и коронарных событий, но в меньшей степени, чем межвизитовая вариабельность. В то же время ни один из параметров вариабельности среднего ритма не был связан с любым из сердечно-сосудистых исходов. Как уже ранее указывалось, в исследовании ASCOT у больных АГ, получавших лечение амлодипин + периндоприл по сравнению с больными, получавшими лечение атенолол + бендрофлюметиазид, было снижение риска инсульта на 23% и коронарных осложнений на 13%. При множественном регрессионном анализе введение обычного САД в течение исследования минимально влияло на отношение рисков развития инсультов в пользу терапии амлодипин + периндоприл и не влияло на коронарные исходы. Однако введение в ту же модель показателей междувизитовой и внутривизитовой вариабельности АД тотально устраняло все различия в риске развития церебральных и коронарных событий в пользу лечения амлодипин + периндоприл. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что вариабельность АД, а не цифры АД per se, оказались основным предиктором сердечно-сосудистых осложнений в этом крупнейшем по количеству участников исследовании. Следует отметить, что различия в риске развития осложнений между двумя стратегиями лечения объясняются исключительно различием в вариабельности АД. Влияние исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС) на основные сердечно-сосудистые осложнения в зависимости от лечения В нескольких наблюдательных исследованиях была выявлена ассоциация между повышенной ЧСС и более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В дополнение к этому у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или острым ИМ на фоне терапии b-блокаторами снижается сердечно-сосудистая смертность, а эффективность такой терапии ассоциируется со степенью замедления ритма сердца и исходной выраженностью тахикардии. Эти данные стали основой предположения о том, что больные АГ с относительной тахикардией более вероятно получат выгоды (снижение сердечно-сосудистого риска) при применении b-блокаторов. Действительно, в ряде рекомендаций по лечению АГ предлагается назначать b-блокаторы лицам с повышенным симпатическим тонусом или относительной тахикардией. Однако клинические исследования, подтверждающие подобные рекомендации, не проводились, а база данных исследования ASCOT, хотя и в режиме post-hoc-анализа, предоставила возможность оценить влияние исходной ЧСС на относительные выгоды режима, основанного на b-блокаторах. Соответствующий анализ был проведен у 12 700 больных, которые были рандомизированы в исследование ASCOT-BPLA и исходно не получали какой-либо ритмзамедляющей терапии. Было проанализировано предположение – будут ли ранее сообщенные сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с терапией амлодипин + периндоприл, в какой-то степени уменьшаться у больных с повышенной ЧСС. Предварительный анализ показал, что исходная ЧСС не оказывает влияния на эффективность терапии амлодипин + периндоприл относительно терапии атенолол + бендрофлюметиазид [11]. При нестандартизованном анализе не было выявлено какого-либо взаимодействия между исходной ЧСС и режимом терапии (амлодипин + периндоприл или атенолол + бендрофлюметиазид) относительно в общей сложностей 1966 ССС. Было также показано, что исходная ЧСС не изменяла превосходство терапии амлодипин + периндоприл по отношению как к коронарным, так и церебральным событиям. Эти результаты не изменились после стандартизации по всем основным предикторам ССС (возраст, курение, пол, САД, глюкоза и т.д.). По данным этого подисследования можно заключить, что в плане первичной профилактики в отсутствие признаков ХСН относительная тахикардия не может рассматриваться как показание для первоочередного назначения b-блокаторов для лечения АГ. Экономическая оценка результатов исследования ASCOT Представленный в рекомендациях Национального института здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) Великобритании и Британского общества гипертонии (British Hypertension Society – BHS) от 2006 года медико-экономический анализ показал большую экономическую эффективность антагонистов кальция и ИАПФ (с учетом использования блокаторов рецепторов ангиотензина – БРА до 20%) в сравнении с диуретиками и b-блокаторами. В двух недавних публикациях был поднят вопрос о том, сопоставимы ли результаты, полученные в медико-экономическом анализе исследования ASCOT на популяциях Великобритании и Швеции [12, 13]. В первой публикации была проведена оценка так называемой потери пользы и непрямых затрат, связанных с развитием первых ССС у больных из шведской популяции, в исследовании ASCOT-BPLA [12]. Примерно в двух третях участвовавших в исследовании ASCOT шведских исследовательских центров на 3, 6 и 12 мес с момента ССС 60 больных проходили анкетирование, которое включало опросник из EQ-5D и других вопросов по трудоспособности. Состояние до индексного события пациенты оценивали по памяти (путем воспоминания). Полученные данные сравнивали с таковыми в группе случайным образом набранных лиц без ССС. Потеря пользы оценивалась посредством линейной интерполяции между точками измерения. Непрямые расходы оценивали с использованием подхода «человек–капитал». Приблизительные затраты, необходимые для предотвращения одного ССС или процедуры и увеличения показателя ГЖПК на 1 год в Великобритании и Швеции при использовании схемы лечения на основе амлодипина в сравнении со схемой, основанной на атенололе [13]. Стоимость, евро Предотвращение одного ССС или процедуры Увеличение ГЖПК на 1 год Великобритания 19 000 21 900 Швеция 13 200 16 900 20 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я В исходной точке исследования баллы потери пользы (utility scores) в группе контроля и у больных, перенесших ССС, не различались. Тем не менее потеря пользы за 1 год среди лиц, перенесших ССС, инсульт и острое коронарное событие, составила 0,075, 0,145, 0,051 соответственно. Непрямые расходы, связанные с клиническим событием, за первые 12 месяцев составили около 90 тыс. шведских крон у работающих пациентов и 31 500 в общей выборке. В другой работе был проведен анализ фармакоэкономической эффективности лечения АГ на основе амлодипина и атенолола в Великобритании и Швеции [13]. Сравнивались две стратегии лечения – амлодипин 5–10 мг с присоединением при необходимости периндоприла 4–8 мг и атенолол 50–100 мг с присоединением при необходимости бендрофлюметиазида 1,25–2,5 мг. В проспективном рандомизированном исследовании ASCOT были оценены стоимость предотвращенных затрат на каждое ССС или процедуру и стоимость года жизни с поправкой на качество (ГЖПК, или QALY – quality-adjusted life year) в этих группах пациентов, которые находились на разных схемах антигипертензивной терапии. С этой целью использовали модель Маркова для оценки долгосрочных затрат и воздействия на здоровье. В таблице представлены дополнительные затраты, необходимые для предотвращения одного ССС и увеличения показателя QALY на 1 год в Великобритании и Швеции. Представленные значения существенно ниже £20 тыс. на ГЖПК, приведенных в последних рекомендациях NICE для оценки экономической эффективности [14]. Это свидетельствует о более высокой экономической эффективности схемы лечения с использованием амлодипина в сравнении со схемами на основе атенолола, по крайней мере, у больных умеренной артериальной гипертонией с сопутствующими факторами риска (кроме ИБС), проживающих на территории Великобритании и Швеции. Таким образом, при применении критериев, используемых в кардиологической практике Великобритании и Швеции, лечение больных АГ с помощью амлодипин + периндоприл более эффективно с точки зрения затрат по сравнению с назначением атенолол + бендрофлюметиазид на примере популяции клинического исследования ASCOT. Программа по изучению биомаркеров В июне 2011 г. на Конгрессе ЕОАГ (Европейское общество по артериальной гипертонии) в Милане были представлены новые данные из исследования ASCOT – уровень мозгового натрийуретического пептида (brain natriuretic peptide – BNP) и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [15]. Этот новейший анализ исследования ASCOT был проведен по типу «случай–контроль». Исследователи взяли 451 случай неблагоприятного исхода заболевания (фатальная сердечная недостаточность, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, фатальный и нефатальный инсульт) и сравнили с контрольной группой из 1267 больных. До 3 контрольных больных с одинаковой степенью риска сравнивались с каждым случаем по возрасту + один год, по полу и времени включения в исследование + 90 дней. Была применена модель логистической регрессии для оценки ассоциации между BNP при включении в исследование и исходом заболевания; дополнительно проанализировали связи между BNP и вариабельностью АД между визитами. Уровень BNP сильно предсказывал риск развития сердечно-сосудистых осложнений – отношение рисков 1,38; р<0,0001). При введении этого маркера во Фрамингемскую модель BNP улучшал индекс чистой реклассификации на 11,9% (р<0,0004). Была также выявлена высоко достоверная положительная корреляция между BNP и вариабельностью САД. Эти данные подтверждают ассоциацию BNP с повышенным риском ССС и его определение улучшает оценку риска у больных АГ. Клиническое значение результатов исследования ASCOT При неэффективности антигипертензивной монотерапии можно продолжить форсированно увеличивать дозу, перейти на прием другого препарата или назначить комбинацию препаратов [16]. В исследовании ASCOT была апробирована стратегия перехода на комбинированную терапию, которая потребовалась у большинства; одна из комбинаций – амлодипин с периндоприлом продемонстрировала явное преимущество в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ без проявлений ИБС, но с дополнительными факторами риска. Следует напомнить, что 80% больных на момент включения либо получали антигипертензивную терапию, которая была неэффективной (АД>140/90 мм рт. ст.), либо в отсутствие лечения имели неконтролируемую АГ с АД>160/100 мм рт. ст. Фактически это те больные АГ, которым в соответствии с современными рекомендациями следует назначать комбинированную терапию [1, 3, 4]. В исследовании была указана наиболее эффективная в такой ситуации комбинация – АК амлодипина и ИАПФ периндоприла. Более детальное изучение отдельных групп пациентов (подисследования) позволило определить конкретные механизмы благоприятного действия этой комбинации, главными из которых являются влияние на центральное (в аорте) АД и уменьшение вариабельности АД на визитах [11; 16]. Результаты исследования ASCOT подтвердились в дальнейшем в исследовании ACCOMPLISH [17], где примененная с самого начала фиксированная комбинация ИАПФ и АК продемонстрировала превосходство в снижении ССС. Заключение Исследование ASCOT – один из важнейших клинических и научных проектов в области гипертензиологии. В этом исследовании было доказано преимущество режима антигипертензивной терапии с применением амлодипина + периндоприла по сравнению с применением атенолола с присоединением бендрофлюметиазида в снижении риска церебральных и коронарных событий у больных АГ и дополнительными факторами риска. Изучены и полностью расшифрованы механизмы благоприятного действия комбинации амлодипина и периндоприла. Создание и более широкое применение в клинической практике фиксированной комбинации (ФК) амлодипина с периндоприлом (в России зарегистрирована ФК под торговым названием Престанс), что напрямую следует из результатов исследования ASCOT, позволяет рассчитывать на еще большие успехи в улучшении прогноза лиц, страдающих АГ, за счет доказанного увеличения приверженности терапии.