Lerkanidipin – digidropiridin III pokoleniya sverkhdlitel'nogo deystviya

Abstract

Лерканидипин – высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов ІІІ поколения, обладающий сверхдлительным действием.Первый представитель антагонистов кальция (АК) верапамил был зарегистрирован в 1963 г. Сегодня синтезировано несколько десятков химических соединений со свойствами АК. Клиническое применение получили в основном АК, обладающие конкурентным антагонизмом в отношении потенциалзависимых медленных кальциевых каналов L-типа. К преимуществам всех АК относятся хорошая переносимость и большой спектр фармакологических эффектов: антиангинальный, антигипертензивный, цитопротекторный, антитромботический, в связи с чем их широко используют в кардиологической практике.В последние годы возникла дискуссия по поводу безопасности длительного применения некоторых представителей АК с небольшой продолжительностью клинического действия, которая привела к переоценке роли этих препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Full Text

Введение Лерканидипин – высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов ІІІ поколения, обладающий сверхдлительным действием. Первый представитель антагонистов кальция (АК) верапамил был зарегистрирован в 1963 г. Сегодня синтезировано несколько десятков химических соединений со свойствами АК. Клиническое применение получили в основном АК, обладающие конкурентным антагонизмом в отношении потенциалзависимых медленных кальциевых каналов L-типа. К преимуществам всех АК относятся хорошая переносимость и большой спектр фармакологических эффектов: антиангинальный, антигипертензивный, цитопротекторный, антитромботический, в связи с чем их широко используют в кардиологической практике [17, 21, 36, 37]. В последние годы возникла дискуссия по поводу безопасности длительного применения некоторых представителей АК с небольшой продолжительностью клинического действия, которая привела к переоценке роли этих препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Для преодоления этих недостатков созданы новые АК, в том числе лерканидипин, которые обладают более высокой тканевой селективностью и продолжительностью действия, превышающей 24 ч. Механизм действия лерканидипина. Препарат конкурентно связывается с локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, в результате чего ингибирует трансмембранный ток ионов кальция и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Вследствие высокой липофильности лерканидипин хорошо растворяется в мембранных структурах и накапливается внутри гидрофобного компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Лерканидипин применяется в виде рацемической смеси. Антигипертензивную активность обеспечивает главным образом S-энантиомер, аффинность которого к кальциевым каналам L-типа в 100–200 раз выше, чем у R-энантиомера. Антигипертензивный эффект лерканидипина возникает вследствие периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов [1, 7, 10]. Место лерканидипина в классификации АК. Существует много классификаций АК – в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др. Наиболее широко используют классификацию, отражающую химическую гетерогенность и отличия АК по фармакологическим свойствам (табл. 1). Выделяют три основные группы: производные 1,4-дигидропиридинов (прототипом которых является нифедипин), фенилалкиламинов (прототип – верапамил), бензотиазепинов (прототип – дилтиазем) [36]. К I поколению АК принадлежат препараты-прототипы с коротким периодом полувыведения – нифедипин, верапамил, дилтиазем. II поколение – препараты с длительным периодом полувыведения, которое подразделяют на два подкласса: IIа – новые лекарственные формы препаратов-прототипов с медленных высвобождением; IIб – препараты, отличные от прототипов по химической структуре, обладающие медленным высвобождением. К III поколению относят производные дигидпиридина сверхдлительного действия – амлодипин, лацидипин и лерканидипин. В многочисленных исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность АК I поколения. В то же время обнаружены существенные общие недостатки короткодействующих верапамила, дилтиазема и нифедипина: низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность, быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие и необходимость принимать препараты 2–4 раза в сутки. Вазодилатирующее действие препаратов-прототипов (верапамила, дилтиазема и нифедипина) не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к активации симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем. Чрезмерная вазодилатация на максимуме действия, особенно короткодействующих дигидропиридинов, повышение активности симпатической и нейрогуморальных систем делают длительное применение их небезопасным у больных артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС), так как увеличивают риск развития инфаркта миокарда или смерти от него. Для преодоления этого негативного эффекта были созданы новые АК II и III поколений, обладающие улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой тканевой селективностью. Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов добились двумя способами: путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией. Безопасными для длительной терапии считаются лишь АК II и III поколений. АК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. АК IIб подкласса характеризует продолжительное действие и более высокая вазоселективность, которая проявляется меньшей выраженностью инои хронотропного действия и меньшим угнетением атриовентрикулярной проводимости. К сожалению, АК II поколения отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что обусловлено их низкой биодоступностью (10–40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство АК II поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым больным их назначают 2 раза в сутки. Прототипом АК III поколения T.Toyo-Oka и W.Nayler [35] назвали амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями: более предсказуемой эффективностью благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток; высокой тканевой селективностью (практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость); сверхдлительным действием (более 24–36 ч), что делает ненужным создание его ретардных форм [20, 23, 25]. Лацидипин и лерканидипин отнесены к АК III поколения [7, 20–23], поскольку обладают сверхдлительным антигипертензивным действием. Физико-химические и фармакокинетические механизмы сверхдлительного антигипертензивного действия у всех трех представителей АК III поколения различны [34–37]. У амлодипина длительный период полужизни в плазме крови (35–52 ч) совпадает с длительностью его антигипертензивного действия. Продолжительность действия амлодипина, как и АК I поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled). Препарат намного медленнее, чем АК I поколения, проникает через клеточные мембраны в липидный бислой клеточных мембран. Вымывание амлодипина также происходит медленно. Этим объясняется его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия. Фармакокинетика лерканидипина. Лерканидипин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема и характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>98%). Препарат подвергается интенсивному метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием большого количества неактивных метаболитов [7, 16]. Абсолютная биодоступность значительно повышается после перорального применения до еды, поэтому препарат принимают натощак. Данный показатель снижается до 10% при принятии препарата после еды, а также у пациентов с избыточным весом. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–3 ч. Период полувыведения составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч вследствие высокой степени связывания и накопления в двойном липидном слое клеточных мембран [7, 22]. При повторном применении кумуляции не возникает. Лерканидипин метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450 (CYP) 3А4 до неактивных метаболитов, которые в равной степени элиминируются с мочой и фекалиями. Препарат может взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью данного пути. У лиц пожилого возраста и пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести фармакокинетика лерканидипина мало отличается от таковой в общей популяции. Фармакодинамика лерканидипина. В отличие от других дигидропиридиновых АК лерканидипин обладает очень высокой селективностью в отношении гладкой мускулатуры сосудов, превышающей сродство к другим типам гладкой мускулатуры. Релаксирующая активность лерканидипина по отношению к гладкой мускулатуре аорты крыс была в 177 раз выше, чем к таковой в мочевом пузыре, и в 8,5 раза выше, чем в кишечнике (для сравнения: нитрендипин имеет одинаковую активность в отношении трех типов тестируемых тканей). При этом соотношение концентрации, необходимой для ингибирования сократимости на 50%, в кардиальной/сосудистой ткани было выше у лерканидипина (730), чем у лацидипина (193), амлодипина (95), фелодипина (6) и нитрендипина (3) [4]. Благодаря высокой вазоселективности лерканидипин имеет слабую кардиодепрессивную активность. Отрицательная инотропная активность лерканидипина in vitro была ниже, чем у фелодипина (в 531 и 857 раз по данным различных источников), лацидипина (в 12,5 раза) и амлодипина (в 4,4 раза). При этом в исследованиях in vivo у кроликов зарегистрирован отрицательный инотропный эффект для нифедипина, но не для лерканидипина [34]. Влияние на симпатическую нервную систему. Ряд клинических исследований свидетельствуют о том, что применение лерканидипина не вызывает активации симпатической нервной системы. В многоцентровом исследовании ELYPSE прием 10 мг/сут лерканидипина не приводил к развитию рефлекторной тахикардии: частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно снизилась с 77 до 75 уд/мин [8]. В другом сравнительном клиническом исследовании (60 больных АГ, длительность лечения 48 нед) не было выявлено повышения норэпинефрина в плазме крови при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг/сут, в то время как под влиянием нифедипина GITS в дозе 30–60 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я мг/сут уровень его достоверно повысился (р<0,05), что свидетельствует о развитии симпатической активации при терапии нифедипином GITS и отсутствии активации ее при лечении лерканидипином [12]. При анализе ряда несравнительных и сравнительных клинических исследований у больных мягкой/умеренной или тяжелой АГ при лечении лерканидипином в дозе 10 мг/сут или 20 мг/сут (длительность наблюдения 2–16 нед) не отмечено значимых изменений параметров электрокардиограммы (ЭКГ). Количество больных с желудочковыми и/или наджелудочковыми аритмиями значимо не изменилось спустя 2 нед терапии лерканидипином. Антигипертензивные эффекты. Несмотря на сравнительно короткий период полувыведения лерканидипин характеризуется постепенным началом действия и долговременным антигипертензивным эффектом. После однократного приема лерканидипина в дозе 10–20 мг у больных мягкой и умеренной АГ по данным амбулаторного мониторинга артериального давления (АД) его снижение сохранялось в течение 24 ч [4]. Продемонстрирована эффективность лерканидипина при длительном применении. В открытом многоцентровом исследовании ELYPSE оценивали антигипертензивную эффективность монотерапии лерканидипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки у пациентов с I–II степенью АГ (более 9 тыс. больных, длительность лечения 3 мес): 60% были старше 60 лет, 32% имели ≥2 факторов сердечно-сосудистого риска, 40% – поражение органов-мишеней. Через 1 мес лечения лерканидипином достоверно снизились систолическое АД (САД) на 13,5±11,5 мм рт. ст. и диастолическое АД (ДАД) – на 9,4±7,7 мм рт. ст.; через 3 мес целевой уровень ДАД (менее 90 мм рт. ст.) был достигнут у 64%, нормализация АД (менее 140/90 мм рт. ст.) – у 32% больных [8]. По результатам других исследований терапия лерканидипином в течение 4 нед приводила к нормализации АД в 72–89% случаев [29, 30]. В случае недостижения целевого уровня АД титрование дозы лерканидипина от 10 до 20 мг/сут демонстрировало усиление его антигипертензивной эффективности [1, 27]. Анализ динамики показателей суточного мониторирования АД у больных изолированной систолической АГ (35 пациентов) продемонстрировал антигипертензивную эффективность монотерапии лерканидипином: у больных среднего и пожилого возраста уровень суточного САД снизился соответственно на 17,7 и 17,5% (р<0,05), суточного ДАД – на 11,0 и 11,0% (р<0,05), при этом ни у одного из пациентов уровень ДАД не был ниже 65 мм рт. ст. (нижняя граница уровня ДАД, рекомендованная пациентам пожилого возраста) [2]. Достоверно уменьшились: индекс времени (показатель «нагрузки миокарда давлением») САД днем соответственно на 42,6 и 40,8% (р<0,05), САД ночью – соответственно на 41,2 и 40,4% (р<0,05), вариабельность САД в ночное и раннее утреннее время, что снижает риск сердечно-сосудистых катастроф. У больных тяжелой АГ проведено рандомизированное исследование (50 пациентов) для изучения возможности применения монотерапии лерканидипином. Назначение лерканидипина в дозе 20–40 мг/сут привело к снижению ДАД через 1 и 2 мес лечения на 22 и 29 мм рт. ст. соответственно [27]. Двукратный прием препарата в сутки был несколько более эффективным, чем однократный. Такая высокая доза лерканидипина, как в данном исследовании, в настоящее время не используется. Рекомендуемая доза не превышает 20 мг/сут. Сравнительная антигипертензивная эффективность с другими АК. В двойных слепых перекрестных исследованиях при лечении больных мягкой и умеренной АГ в течение 2–16 нед антигипертензивная эффективность лерканидипина (10–20 мг/сут) была сопоставима с эффективностью нифедипина SR (20 мг/сут) [29], нифедипина GITS (30–60 мг/сут) [14, 31], амлодипина (10 мг/сут) [19, 28], фелодипина (10– 20 мг/сут) [31] и верапамила SR (240 мг/сут) [11]. По данным суточного мониторирования АД среднее пиковое ДАД под влиянием лечения лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 16 нед снизилось на 18 мм рт. ст., что было сопоставимо с эффектом нифедипина SR 20 мг 2 раза/сут (18 мм рт. ст.) и несколько ниже, чем при применении нифедипина GITS в дозе 60 мг 1 раз/сут (20 мм рт. ст.). Уступали в эффективности по этому показателю лерканидипину: амлодипин в дозе 10 мг 1 раз в сутки уменьшил среднее ДАД на 15 мм рт. ст.; верапамил SR в дозе 240 мг 1 раз в сутки – на 12 мм рт. ст.; фелодипин ER в дозе 10 мг 1 раз/сут – на 8 мм рт. ст. [20]. Снижение пикового САД при приеме лерканидипина и других АК было сопоставимым (13–17 мм рт. ст.). Остаточное снижение ДАД (через 24 ч после приема последней дозы препарата) было значительно более выражено на фоне приема лерканидипина (15 мм рт. ст.) по сравнению с другими АК (4–13 мм рт. ст.). Остаточный эффект терапии по САД на фоне лерканидипина (16 мм рт. ст.) был сопоставим с другими исследованными АК (13–17 мм рт. ст.) [20]. Сравнительная антигипертензивная эффективность с препаратами других классов. Эффективность лерканидипина (10–20 мг/сут) была сопоставима с диуретиком (гидрохлоротиазид, 12,5–25 мг/сут) и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (каптоприл, 25 мг 2 раза в сутки) [6]. Несколько большую частоту нормализации АД получили при терапии лерканидипином 10–20 мг/сут в сравнении с блокатором рецепторов ангиотензина II лозартаном 50–100 мг/сут: 71 и 65% соответственно [15, 18]. При мягкой и умеренной АГ 16-недельная терапия лерканидипином (10–20 мг/сут) по эффективности была сопоставима с терапией селективным b-адреноблокатором атенололом (50–100 мг/сут): частота нормализации АД составила 83 и 86% соответственно [24]. Эффективность при АГ у разных категорий больных. В обсервационном исследовании у женщин в постменопаузальном периоде на фоне монотерапии лерканидипином (193 больных мягкой и умеренной АГ, средний возраст 53,9 года, доза 10 мг/сут, длительность лечения 6 мес) 49% больных достигли целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), среднее САД снизилось на 21,9 мм рт. ст., среднее ДАД – на 17,6 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями (оба значения р<0,0001) [17]. В небольшом рандомизированном двойном слепом исследовании продолжительностью 8 нед лерканидипин эффективно снижал АД у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 и мягкой/умеренной АГ [13], но в исследовании ELYPSE (1269 больных) оказался менее эффективным у данной категории больных. В подгруппе больных СД типа 2 адекватный контроль АД (<130/85 мм рт. ст.) был достигнут только у 16,4% больных после 3 мес терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут [8]. Эффективность лерканидипина в дозе 10–20 мг/сут продемонстрирована у пожилых больных (средний возраст 66,7 года) с изолированной систолической АГ: через 8 нед САД достоверно снизилось в среднем на 32 мм рт. ст. по сравнению с плацебо [5]. У пожилых лиц старше 60 лет (828 больных АГ) проанализирована эффективность и переносимость лерканидипина в сопоставлении с дигидропиридиновыми АК амлодипином и лацидипином в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT. Через 1 мес лечения лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут САД снизилось на 20 мм рт. ст., ДАД – на 10 мм рт. ст., а через 6 мес соответственно – на 30 мм рт. ст. и 14 мм рт. ст. Между тремя вариантами терапии значимых различий в снижении АД не наблюдалось [19]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 25 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я Лерканидипин в дозе 10–30 мг/сут эффективен в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ, не отвечающих на лечение другими антигипертензивными средствами: атенололом в дозе 50–100 мг/сут, эналаприлом в дозе 10–20 мг/сут или гидрохлоротиазидом/ амилоридом 25–50/2,5–5 мг/сут. При назначении в качестве вспомогательной терапии в течение 12 нед у 80 больных лерканидипин (10–30 мг/сут) продемонстрировал такую же эффективность, как и нитрендипин в дозе 10–30 мг/сут. Через 4 нед целевого уровня ДАД (<90 мм рт. ст) достигли 76% больных, получавших комплексную терапию с лерканидипином (10 мг/сут) и несколько реже – 65% больных на фоне комплексной терапии с нитрендипином (10 мг/сут). Эти показатели повысились до 89 и 91% соответственно после 12 нед лечения (дозы титровали до 20 или 30 мг/сут у больных, не отвечавших на терапию после 4 или 8 нед терапии) [24, 30]. Органопротективные свойства лерканидипина. Эффективность современных антигипертензивных лекарственных средств предусматривает возможность улучшать функциональное и структурное состояние органов-мишеней. Уменьшение массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) отмечено через 6–12 мес лечения лерканидипином (10 мг/сут) больных эссенциальной АГ в той же степени, что и на фоне терапии гидрохлоротиазидом (25 мг/сут) или эналаприлом (10 мг/сут). Регресс гипертрофии миокарда ЛЖ под влиянием лерканидипина был сопоставим с таковым под влиянием блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартаном [15] или ИАПФ эналаприлом [33]. Нефропротективная активность лерканидипина выявлена в экспериментальных исследованиях. Препарат через 12 нед применения у крыс со спонтанной гипертензией оптимизирует давление в гломерулярных капиллярах, индуцирует вазодилатацию афферентных и эфферентных гломерулярных артериол, ингибирует гломерулярную гипертрофию и улучшает морфологию извитых канальцев. В другом исследовании у крыс со спонтанной АГ на фоне применения лерканидипина было отмечено уменьшение концентрации альбумина в моче; при использовании препарата также уменьшалась протеинурия у крыс после субтотальной нефрэктомии [4]. Нефпротекторные эффекты лерканидипина нашли подтверждение в клинических исследованиях. Таблица 1. Классификация АК Поколение Селективность артерии/миокард (коэффициент) Международное непатентованное название Коммерческое название 1, 4-дигидропиридины I Артерии>>миокард (20) Нифедипин Адалат Кордафлекс Кордипин Коринфар Никардия Нифекард II II a(новые лекарственные формы) II b (новые химическиесоединения) (20) Нифедипин-GITS Адалат СЛ Кордафлекс-ретард Кордипин-ретард Кордипин XL Коринфар-ретард ОСМО адалат (3)(6) Исрадипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Фелодипин Ломир Кардене Нимотоп Октидипин Плендил III (95)(193)(730) Амлодипин Лацидипин Лерканидипин Амловас Калчек Норваск Нормодипин Лаципил Леркамен Фенилалкиламины I Артерии<миокард (0,92) Верапамил Изоптин Лекоптин Финоптин II (0,92) Верапамил SR Анипамил Галлопамил Бепридил Изоптин SR Бензотиазепины I Артерии=миокард (8,9) Дилтиазем Дилтиазем Дилзем Кардил II (8,9) Дилтиазем SR Клентиазем Алтиазем РР Дилтиазем ретард Дильрен SR Примечание. SR – система замедленного высвобождения; GITS – гастроинтестинальная терапевтическая система. 26 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я У больных АГ в сочетании с СД 2 типа при терапии лерканидипином в течение 16 нед не было отмечено достоверного влияния на соотношение альбумин/креатинин. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании 180 больных АГ и СД типа 2 с персистирующей микроальбуминурией получали лерканидипин в 10–20 мг/сут или рамиприл 5–10 мг/сут в течение 9–12 мес. Удельная экскреция альбуминов достоверно уменьшилась на 17,4±65 мкг/мин (p<0,05) и 19,7±52,5 (p<0,05) в группах лерканидипина и рамиприла соответственно [13]. Антиатерогенные эффекты. Лерканидипин, как и другие АК, обладает антиатерогенным эффектом, не связанным с его антигипертензивной активностью. In vitro препарат дозозависимо (в концентрациях 10–50 мкмоль/л) ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток артерий, уменьшает степень атеросклеротического поражения сосудов у кроликов с гиперхолестеринемией. Выявлена антиоксидантная активность лерканидипина у больных АГ в сочетании с СД типа 2: через 16 нед лечения в дозе 10 мг/сут выявлено достоверное уменьшение интенсивности окисления липопротеидов низкой плотности по сравнению с исходными показателями (р<0,001), сопоставимое с терапией лозартаном в дозе 50 мг/сут. В отличие от других АК дигидропиридинового ряда лерканидипин оказывает кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксислительный стресс и ослаблять коронарновазоконстрикторное действие эндотелина-1 [7, 32]. Метаболические эффекты. Лерканидипин метаболически нейтрален или оказывает положительное влияние на метаболизм липидов у больных мягкой и умеренной АГ и у больных СД типа 2. По данным двойных слепых и одинарных слепых рандомизированных исследований лерканидипин (10–30 мг/сут в течение 24–48 нед) достоверно не изменяет концентрации в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) или аполипопротеинов А1 и В [26]. В клиническом исследований на фоне терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес у больных АГ было продемонстрировано достоверное снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ (р<0,001). Лерканидипин (10–20 мг/сут) способен улучшить гликемический профиль у пациентов с АГ и сопутствующим СД типа 2: через 8 нед лечения достоверно снизились уровни глюкозы крови натощак, HbA1c и содержание фруктозамина по сравнению с исходными данными (все значения р<0,001), улучшились показатели теста толерантности к глюкозе (р<0,001). В дополнительных исследованиях было установлено, что применение лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 16 нед не оказывает влияния на уровни HbA1c, но спустя 6 мес терапии обусловливает значительное снижение уровня глюкозы крови (р<0,0005). Антиишемический/антиангинальный эффекты. Изучали активность лерканидипина (10 и 20 мг/сут, длительность 2 нед) в двойном слепом сравнительном исследовании у 25 пациентов со стабильной стенокардией. Получено уменьшение количества приступов стенокардии и потребления нитроглицерина, повышение толерантности к физической нагрузке по результатам нагрузочных тестов, уменьшение проявлений ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ. На основании оценки динамики ЧСС, вариабельности сердечного ритма и АД, а также концентрации норадреналина и адреналина в плазме крови не выявлено данных об активации симпатоадреналовой системы [3]. Показания к применению лерканидипина: у больных мягкой, выраженной или резистентной АГ (в составе комбинированной терапии), изолированной систолической АГ, у женщин с АГ в постменопаузальном периоде, у пожилых больных и у пациентов с СД типа 2. Дозы и применение. Рекомендованная доза для взрослых – 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и достигнутого эффекта доза может быть повышена до 20 мг. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 нед лечения. Коррекция дозы лерканидипина на начальном этапе лечения у лиц пожилого возраста и пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек или печени не требуется, хотя начало лечения и титрация дозы у них следует осуществлять с осторожностью. Побочные эффекты. По данным клинических исследований лерканидипин хорошо переносится. Большинство побочных реакций при приеме препарата свяТаблица 2. Взаимодействие лерканидипина с лекарственными средствами других групп Лекарственные средства Характер взаимодействия Не рекомендованы к одновременному применению с лерканидипином Ингибиторы CYP 3A4: кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин Повышают концентрацию лерканидипина в плазме крови, так как он метаболизируетсясистемой цитохрома Р450 3А4 в печени Иммуносупрессор циклоспорин Возможно повышение концентрации лерканидипина в плазме крови в 3 раза Индукторы CYP 3A4: противосудорожные препараты – фенитоин, карбамазепин, антибиотик рифампицин Уменьшают антигипертензивное действие Необходима осторожность при сочетании с лерканидипином Сердечный гликозид дигоксин Лерканидипин усиливает токсичность дигоксина b-Адреноблокаторы и метопролол в частности Уменьшают биодоступность на 50%, при коррекции дозы возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта Ингибиторы МАО Возможно усиление гипотензивного эффекта Нитраты Дополнительное снижение АД и повышение ЧСС Антиаритмический препарат III класса амиодарон Возможно развитие брадикардии Антигистаминный препарат астемизол Возможно возникновение аритмии | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 27 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я зано с вазодилатацией. В двух наиболее крупных исследованиях (9059 и 7046 больных мягкой и умеренной АГ) побочные реакции были отмечены у 1,6 и 6,5% больных, получавших лерканидипин в дозе 10 или 20 мг/сут соответственно. Наиболее часто встречались следующие побочные реакции: головная боль (0,2 и 2,9%), отеки лодыжек (0,4 и 1,2%), ощущение жара (1,0 и 1,1%) [1, 21]. Метаанализ 20 клинических исследований показал, что о побочных реакциях сообщили 11,8% больных, принимавших лерканидипин (10–20 мг/сут, n=1317), и 7,0% больных, получавших плацебо (n=227). Количество пациентов, прекративших терапию, было сопоставимо в обеих группах (12,8 и 8,4%). Хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована у больных пожилого возраста (более 60 лет) в течение краткого (8–24 нед) и длительного (более 6 мес) периодов лечения. О побочных реакциях сообщали от <3% до 19,4% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут. Наиболее частым побочным эффектом были периферические отеки (2,3–9,3%), реже – возникновение ощущения жара и головной боли, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, боль в эпигастральной области, диарея), обратимое повышение уровня печеночных ферментов, утомляемость, сонливость, повышение частоты мочеиспускания. В единичных случаях встречалась гипотензия [19]. Переносимость по сравнению с другими дигидропидинами. По сравнению с нитрендипином (10–20 мг 1 раз в сутки), нифедипином SR (20–40 мг 2 раза в сутки) и нифедипином GITS (30–60 мг 1 раз в сутки) прием лерканидипина в дозе 5–20 мг 1 раз в сутки в течение 8, 12, 16 или 24 нед был ассоциирован с более низкой общей частотой развития побочных реакций [9, 28, 29]. В двойных слепых рандомизированных исследованиях показано, что прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед обусловливает меньшее, чем при применении нифедипина GITS в дозе 30 мг/сут, повышение претибиального субкутанного тканевого давления (47,1 и 90,4%, р<0,001) или объема «лодыжка–стопа» (11,2 и 21,9%, р<0,001), меньшее увеличение объема голеней по сравнению с приемом амлодипина в дозе 5–10 мг/сут в течение 8 нед (5,3 и 60,4 мл, р<0,001) [14]. В ходе 24-недельного исследования ELLE (324 больных мягкой и умеренной АГ, возраст более 65 лет) отеки были зарегистрированы при приеме лерканидипина (5–10 мг/сут) у 2,8% и при использовании лацидипина (2–4 мг/сут) – у 6,4%, р<0,10. Однако была использована меньшая доза лерканидипина, чем рекомендовано в настоящее время, тогда как доза лацидипина соответствовала одобренной терапевтической [12]. Лекарственное взаимодействие с препаратами других групп представлено в табл. 2. Не рекомендовано одновременное применение лерканидипина с соком грейпфрута, так как он повышает системную биодоступность и гипотензивное действие препарата. Спиртные напитки могут усиливать вазодилатирующее действие лерканидипина. Препарат можно назначать вместе с диуретиками и ИАПФ. Не выявлено клинически значимых взаимодействий лерканидипина с флуоксетином, симвастатином и варфарином. Противопоказания к применению. Лерканидипин не рекомендован для применения больным с выраженным стенозом митрального или аортального клапанов, гипертрофической кардиомиопатией с обструкцией выносящего тракта ЛЖ, с нестабильной стенокардией, в течение 1-го месяца после перенесенного инфаркта миокарда, с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью, с выраженной дисфункцией почек и печени (клиренс креатинина <10 мл/мин), а также у пациентов моложе 18 лет. Лерканидипин противопоказан во время беременности и грудного вскармливания, у женщин с сохраненной репродуктивной функцией при условии отсутствия использования эффективных средств контрацепции. Рекомендовано соблюдать особую осторожность при его назначении пациентам с синдромом слабости синусового узла (если не имплантирован кардиостимулятор). Риск возникновения сонливости и повышенной утомляемости при приеме лерканидипина невелик, но должен учитываться при управлении транспортным средством или обслуживании потенциально опасных механизмов. Заключение Лерканидипин – последний из новых АК, благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности способный обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки. Препарат эффективен у больных мягкой, выраженной или резистентной АГ (в составе комбинированной терапии), изолированной систолической АГ, у женщин с АГ в постменопаузальном периоде, у пожилых больных и у пациентов с СД типа 2. Лерканидипин так же эффективен, как и многие другие современные антигипертензивные препараты, а хороший профиль переносимости может способствовать лучшей приверженности к долгосрочной антигипертензивной терапии этим препаратом. Лерканидипин может стать препаратом выбора, когда противопоказан прием ряда других антигипертензивных препаратов. Опыт применения его у больных стенокардией невелик. Клинических исследований с лерканидипином по эффективности снижения кардиоваскулярной смертности и заболеваемости пока не проведено.