Vse li sartany odinakovy?

Abstract

Одними из основных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, являются селективные антагонисты рецепторов анги-отензина II (АРА) типа 1. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан. При ряде общих свойств (например, механизм действия) между ними имеются и различия, имеющие значения для клинической практики.

Full Text

Все ли сартаны одинаковы? О.Д.Остроумова, В.А.Дудаев, Л.И.Фролова МГМСУ, ГКБ №70 г. Москвы О дними из основных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, являются селективные антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) типа 1. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан. При ряде общих свойств (например, механизм действия) между ними имеются и различия, имеющие значения для клинической практики. АРА являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими ангиотензиновые (АТ) рецепторы типа 1 (АТ1). По химической структуре (рис. 1) АРА можно разделить на следующие основные группы: Бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан); Небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан); Небифениловые тетразолы (телмисартан); Негетероциклические соединения (валсартан). Фармакокинетика По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы: активные лекарственные вещества и пролекарства. Телмисартан, эпросартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан и лозартан представляют собой пролекарства и становятся активными препаратами после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты (табл. 1). Поскольку процесс пре вращения пролекарств в свои активные формы происходит в печени, у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы он нарушен и, следовательно, эффективность таких лекарственных средств снижается. В то же время эффективность активных лекарственных форм у таких больных не изменена. Считается, что именно они должны быть препаратами выбора для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Активные метаболиты АТ1-блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ1-бло каторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1-рецепторами (табл. 2). Так, лозартан, эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к ангиотензину; валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан (Микардис®), активный метаболит лозартана EXP-3174, действуют как неконкурентные блокаторы. Только около 14% лозартана при приеме внутрь превращается в его активный метаболит, в то время как длительность действия и другие фармакологические характеристики лозартана значительно уступают его активному метаболиту. В итоге небольшой процент активного метаболита, короткий период полувыведения, конкурентное слабое связывание с АТ1-рецептором у лозартана привели к тому, что для эффективного лечения лозартан необходимо назначать 2 раза в сутки. 1 Рис. 1. Химическая структура препаратов из класса АРА. Рис. 2. Сродство к АТ -рецептору. Телмисартан – самое прочное связывание с АТ1-рецептором Валсартан Лозартан* Кандесартан Олмесартан Телмисартан 0 50 100 150 200 250 Период полудиссоциации комплекса с рецептором, мин *Активный метаболит ЕХР3174 Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25: 41–6. Микардис® и МикардисПлюс® являются зарегистрированными торговыми марками ООО «Берингер Ингельхайм». | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 39 Таблица 1. Сравнительный фармакокинетический профиль некоторых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов Показатель Телмисартан (Микардис) Лозартан Ирбесартан Кандесартана цилексетил Эпросартан Валсартан Активные метаболиты Нет Есть – Е3174 Нет Кандесартан Нет Нет Биодоступность, % 30–60 ~30 60–80 40 13 25 Период полувыведения ~24 6–9 11–15 5–9 5–9 6 Связь с белками, % >98 99,8 90–92 >99 98 94–97 Дозирование 1 раз 1–2 раза 1 раз 1 раз 1 раз 1 раз Данные представлены из монографии Б.А.Сидоренко и Д.В.Преображенский, 2001. Таблица 2. Блокаторы АТ1-рецепторов Международное название Характер антагонизма с ангиотензином II Лозартан Конкурентный (неконкурентный у ЕХР-3174) Валсартан Неконкурентный Ирбесартан Неконкурентный Эпросартан Конкурентный Кандесартан Неконкурентный Телмисартан Неконкурентный Данные представлены из монографии Б.А.Сидоренко и Д.В.Преображенский, 2001. Рис. 3. Объем распределения АРА. Рис. 4. Период полувыведения. Валсартан 17 Эпросартан 90 Лозартан 24–47 Кандесартан 70–90 Ирбесартан 53–93 Телмисартан 500 литры Валсартан 5–9 Эпросартан 5–9 Лозартан 6–9 Кандесартан 3,5–13 Ирбесартан 11–20 Телмисартан 16–24 часы Данные представлены из монографии Б.А.Сидоренко и Д.В.Преображенский, 2001. Данные представлены из монографии Б.А.Сидоренко и Д.В.Преображенский, 2001. Длительность блокады рецепторов Различаются препараты и по длительности блокады рецепторов (рис. 2). Так, Микардис обеспечивает селективную и самую длительную блокаду AT1-рецепторов. Микардис не обладает сродством к AT2-рецепторам и к рецепторам к ацетилхолину, аденозину, катехоламинам, дофамину, гистамину, серотонину. Имея двойную бензимидазоловую структуру (см. рис. 1), Микардис является эффективным и высокоселективным антагонистом АТ1-рецепторов к ангиотензину. Уникальные свойства Микардиса определяют его высокую аффинность к рецепторам и великолепные фармакокинетические свойства. Кроме того, высокая липофильность Микардиса облегчает его проникновение в ткани. Объем распределения в организме также различается для раз ных АРА: например, у Микардиса он значительно боль ше, чем у других блокаторов АТ1-рецепторов, и составляет примерно 500 л (рис. 3). Большой объем распреде ления гарантирует, что Микардис проникает в ткани, блокируя не только системную, но и местную (тканевую) ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Поскольку стимуляция AT1-рецепторов акти вирует ряд патологических процессов, в том числе клеточную гипертрофию и фиброз, блокада AT1 в тка нях способствует уменьшению поражения органовмишеней. Период полувыведения Период полувыведения также различается у разных представителей класса АРА. У Микардиса он самый большой (рис. 4). Клиническое значение данной фармакокинетической характеристики очень велико: именно период полувыведения во многом определяет длительность действия антигипертензивного средства. В клинической практике о длительности действия антигипертензивного препарата судят по отношению остаточной (т.е. через 24 ч после приема последней дозы) к пиковой (максимальное действие, в момент максимальной концентрации препарата в крови) активности. При приеме 1 раз в день Микардис обеспечивает клинически значимое снижение остаточного (т.е. через 24 ч после приема последней дозы) систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), сравнимое со снижением АД на пике действия. Так, для дозы 40 мг отношение остаточного к пиковому снижению АД составляет 66% (САД) и 100% (ДАД), а для дозы 80 мг – 92% (САД) и 100% (ДАД). Для эффективного действия в течение 24 ч необходимо, чтобы к концу 24-часового периода действия сохранялось не менее 50% пиковой активности. Длительность действия более 24 ч представляется желательной, так как многие пациенты случайно запаздывают с приемом очередной дозы, а то и вовсе забывают ее принять. Крайне важна эта «сверхдлительность» действия (более 24 ч) и для борьбы с утренними подъемами АД, что будет подробнее рассмотрено далее. Если антигипертензивный препарат не сохраняет в полной мере свою эффективность на всем протяжении периода действия, то в результате в утренние часы АД может не контролироваться, даже если офисное АД нормальное. Рис. 5. Печеночная элиминация. Валсартан 83 Эпросартан 90 Лозартан 65 Кандесартан 67 Ирбесартан 80 Телмисартан 99 % Данные представлены из монографии Б.А.Сидоренко и Д.В.Преображенский, 2001. Рис. 6. Почечная экскреция. Валсартан 13 Эпросартан 7 Лозартан 35 Кандесартан 33 Ирбесартан 20 Телмисартан 1 0 10 20 30 40 % Данные представлены из монографии Б.А.Сидоренко и Д.В.Преображенский, 2001. Рис. 7. Суточные ритмы некоторых физиологических параметров. АД -15% Частота сердечных сокращений -10% Выведение Пути выведения из организма – еще одно отличие АРА между собой. Препараты, основной путь выведения которых с желчью и калом (например, Микардис), не требуют коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью. Так, в отличие от других АРА только 1% Микардиса экскретируется почками. У других АРА через почки выводится до 50% введенной дозы (рис. 5, 6). Возраст Фармакокинетика Микардиса у пожилых (65 лет и старше) не отличается от кинетики у более молодых пациентов; препарат не кумулирует. Из этого следует, что возрастные изменения функции печени не влияют на клиренс Микардиса. Хотя у женщин плазменная концентрация Микардиса выше, это не влияет на его антигипертензивное действие и не увеличивает риск побочных эффектов. Метаболизм Следует обратить внимание, что Микардис не метаболизируется цитохромом печени Р-450, ферментом, необходимым для окислительного метаболизма многих лекарств. Таким образом, он практически не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися по этому механизму. Это крайне важный факт для клинической практики, поскольку, по зарубежным данным, среди пациентов, умерших в результате побочных действий лекарственных средств (а это 4% от всех летальных исходов!), приблизительно 30% умерли в результате их взаимодействия. Продолжительность действия и суточные ритмы Среди многих важных особенностей Микардиса особое внимание следует уделить его очень большой про должительности действия, превышающей 24 ч. Как известно, АД снижается во время сна и быстро повышается перед пробуждением. Максимальные значения отмечаются после пробуждения и начала повседневной активности. Именно на время утреннего подъема АД и приходится максимальное число различных сердечно-сосудистых осложнений. Так, показано, что большая часть (68%) Общее периферическое сосудистое сопротивление -10% Сердечный выброс -5% Скорость клубочковой фильтрации -5% NaCl -67% KHCO3 -50% Активность ренина плазмы +200% Альдостерон плазмы Кортизол 100% Гемодинамика Экскреция электролитов Гормоны ишемических эпизодов происходит в период с 07:30 до 19:30 ч с пиком в утренние часы и меньшим пиком в ве черние часы, что совпадает с частотой развития инфарк тов миокарда и внезапной смерти. Такой же характер имеет и суточный ритм приступов стенокардии. Суточный ритм вариантной стенокардии также характеризуется пиком в утренние часы. В одном из ретроспективных анализов (94 случая внезапной сердечной смерти) выявлена достоверная (p<0,05) суточная зависиВремя, ч White. J Hypertens 2003; 21 (Suppl. 6): S9–15. Рис. 8. Телмисартан по сравнению с рамиприлом. Данные двух независимых исследований с обязательным титрованием дозы Мощное снижение АД в ранние утренние часы* PRISMA I PRISMA II Динамика ДАД от исходного уровня, мм рт. ст. САД ДАД САД ДАД * * * * Рамиприл 10 мг Телмисартан 80 мг *p<0,0001 по сравнению с рамиприлом, **последние 6 ч периода действия Williams et al. J Hypertens 2006; 24: 193–200. Lacourciere et al. Am J Hypertens 2006; 19: 104–12. мость: пик сердечных смертей приходился на утро, в период с 09:00 до 12:00 ч, а наименьшее число – на вечер (18:00–21:00). Отмечена еще более тесная взаимосвязь с временем пробуждения: в первые 3 ч после пробуждения риск повышался в 2,6 раза по сравнению с другим временем суток. По данным из метаанализа 31 исследования, в которых сообщалось о времени возникновения инсультов у 11 816 пациентов, в период 06:00–12:00 ч вероятность развития инсульта была на 79% выше, чем в другие часы. При этом в утренний период повышалась вероятность всех трех типов нарушения мозгового кровообращения. В предутренний период происходит процентное изменение гемодинамических, электролитных и гормональных показателей (рис. 7). Активация РААС вносит значимый вклад в формирование утреннего подъема АД – в 10–20 раз по сравнению с другими патофизиологическими механизмами. Утренний подъем АД вызывает нагрузку на сердечнососудистую систему, приводя к поражениям органовмишеней и патологическим реакциям. Например, в исследовании у 507 нелеченых больных с артериальной гипертензией (АГ) величина утреннего подъема АД имела положительную корреляцию с массой миокарда А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я левого желудочка. У 113 больных АГ и с хронической почечной недостаточностью, которых наблюдали в течение 3 лет, снижение скорости клубочковой фильтрации сильно коррелировало с величиной утреннего САД, измеренного методом домашнего мониторирования АД (r=0,64 по сравнению с r=0,43 для офисного САД). В исследовании у 170 больных сахарным диабетом (СД) типа 2 показано, что АГ в утренние часы (по данным домашнего мониторирования АД) связана с достоверно более высокой частотой протеинурии. Связи офисного АД с протеинурией выявлено не было. Аналогичные результаты получены у больных СД типа 1. К сожалению, даже если офисное АД нормальное, в ранние утренние часы АД часто бывает повышенным. Так, проведен анализ АД методом мониторирования АД в домашних условиях (исследование ACAMPA) в Испании у 290 леченых больных АГ, а также исследование утренней АГ J-MORE (Jichi Morning-Hypertension Research) у 1027 леченых больных АГ. Оба исследования продемонстрировали, что у 60% больных АГ, у которых лечение представляется достаточно эффективным, в утренние часы АД остается повышенным. Благодаря длительному периоду полувыведения и прочному и длительному связыванию с АТ1-рецепто ром Микардис значительно эффективнее других антигипертензивных препаратов снижает АД в ранние утренние часы. Так, например, Микардис в дозе 80 мг обеспечивает более выраженное снижение САД и ДАД в последние 6 ч периода действия по сравнению с рамиприлом 10 мг. Было проведено 2 независимых 14-недельных исследования с фиксированной дозой препаратов – PRISMA I и II (проспективное рандомизированное исследование безопасности и эффективности Микардиса по сравнению с рамиприлом). В исследование PRISMA I, проведенном в Европе и Южной Африке, был включен 801 пациент. В исследование PRISMA II, проведенном в США и Канаде, были включены 812 пациентов. Больные начинали прием Микардиса в дозе 40 мг или рамиприла 2,5 мг, затем через 2 нед проводилось обязательное титрование до 80 мг Микардиса и 5 мг рамиприла. Через 8 нед дозу рамиприла увеличивали до 10 мг. АД оценивали методом суточного мониторирования АД. Помимо лучшего эффекта в предутренний период в обоих исследованиях Микардис достоверно превосходил рамиприл в целом за сутки, а также в отдельные временные интервалы: утро (06:00–11:59), день (06:00–21:59) и ночь (22:00–05:59; рис. 8, 9). Применение у пациентов из групп высокого риска Несмотря на схожесть показаний к различным представителям класса сартанов (АГ, хроническая сердечная недостаточность и др.) между ними также имеются принципиальные различия, например, возможности их применения у пациентов высокого риска развития осложнений (больные с ишемической болезнью сердца – ИБС, клиническими проявлениями атеросклероза перифери ческих артерий, перенесшие инсульт, с наличием СД, с органными поражениями) без сердечной недостаточно сти. Такое показание имеет лишь Микардис благодаря результатам крупномасшабного исследования ONTARGET (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В исследовании изучали влияние Микардиса, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий и клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний у данной ка тегории больных. Наличие клинических проявлений сердечной недостаточности было критерием исключения. Всего в исследовании приняли участие более 25 тыс. (!) больных, срок наблюдения составил в среднем 5 лет. Пос ле рандомизации в рамках двойного слепого метода 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг, 8542 пациента – Микардис в дозе 80 мг, а 8502 больных – оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой те Рис. 9. Телмисартан по сравнению с рамиприлом. Мощное снижение ДАД в течение 24 ч PRISMA II Время после приема препарата, ч Динамика ДАД от исходного уровня, мм рт. ст. Рамиприл 10 мг Телмисартан 80 мг * *p<0,0001 для среднесуточного АД, телмисартан по сравнению с рамиприлом. Lacourciere et al. Am J Hypertens 2006; 19: 104–12. рапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих неблагоприятных событий – смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичная конечная точка) в группе Микардиса у 16,7%, в группе рамиприла у 16,5% пациентов, достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, Микардис продемонстрировал высокую эффективность при лечении пациентов высокого риска. Следует подчеркнуть, что в этом исследовании участвовали не только пациенты с АГ, но и лица с нормальным исходным АД. Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) является частью глобальной программы ONTARGET и было специально организовано для изучения эффективности Микардиса у больных высокого риска, которые из-за непереносимости не могут принимать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В исследование были включены почти 6 тыс. больных с установленной ранее непереносимостью ИАПФ, получавших современную доказанную терапию, которых рандомизировали на 2 группы – Микардиса 80 мг (n=2954) и плацебо (n=2972). Первичная конечная точка в данном исследовании также была комбинированной – смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт мио карда, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования была такой же, как и в исследовании ONTARGET. Результаты свидетельствуют о том, что в группе Микардиса частота неблагоприятных событий, составляющих первичную точку, была 15,7%, тогда как в группе плацебо – 17,0%. Однако следует подчеркнуть, что группа плацебо – это группа, получавшая современную доказанную тера пию, как уже было сказано выше. При этом одна из вторичных конечных точек – сумма смертей от сердечнососудистых причин, инфарктов миокарда и инсультов – была у 13,0% больных, принимавших Микардис, и у 14,8% пациентов группы плацебо, что оказалось достоверно меньше. Кроме того, больные, получавшие Микардис, достоверно реже госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам – на 15% (р=0,028). Естественно, Микардис продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ИАПФ. По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение Микардиса для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 43 новое показание для Микардиса. Микардис рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями.‌‌ Выводы Таким образом, в настоящее время АРА являются одним из основных классов препаратов для лечения АГ, хронической сердечной недостаточности, ИБС. В последние годы доказана высокая эффективность представителя этого класса телмисартана (Микардис) для лечения больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Микардис 80 мг стал первым и единственным препаратом из класса АРА, который получил официальное показание – снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Отличительные характеристики Микардиса позволяют отнести его к АРА II поколения и рекомендовать Микардис 80 мг и МикардисПлюс к самому широкому использованию в ежедневной практике кардиолога и терапевта.