Sovremennye podkhody k terapii patsientov s arterial'noy gipertenziey i vysokim riskom serdechno-sosudistykh oslozhneniy:vybor ingibitoraangiotenzinprevrashchayushchego fermenta

Full Text

Введение Несмотря на значительный прогресс клинической медицины в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах, в том числе и в России, по-прежнему доминируют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), наиболее распространенным из которых является артериальная гипертония (АГ). Именно с ней чаще всего приходится сталкиваться практическим врачам, и именно она является серьезным прогностическим фактором риска (ФР) развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта (МИ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), общей и сердечнососудистой смертности. Распространенность АГ в России длительное время сохраняется на уровне 40% [1]. Наличие множественных ФР приводит к значимому увеличению суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР). В частности, риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается пропорционально числу и тяжести дополнительных сопутствующих ФР, включая повышенное общее содержание холестерина, низкие уровни холестерина липопротеидов высокой плотности, сахарный диабет (СД), табакокурение, электрокардиографическое (ЭКГ) подтверждение гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Действующие методические рекомендации признают значение контроля над общим риском ССЗ. Хорошо известная всем таблица по стратификации риска у больных АГ призвана помочь практическим врачам в повседневной клинической работе оценивать категорию риска и в соответствии с ней выбирать правильный алгоритм ведения пациентов. Использование методик количественной оценки общего риска ССЗ (в частности, с использованием Европейской шкалы SCORE для регионов с низким и высоким ССР, Фрамингемской шкалы) у разных категорий пациентов может помочь практическому врачу идентифицировать пациентов, требующих более жесткого контроля ФР. Артериальная гипертония и факторы риска Хорошо известно, что АГ – важнейший и независимый ФР ССЗ и, по сути, первый шаг к ИБС. АГ встречается более чем у 80% больных ИБС, что в значительной степени повышает суммарный риск развития осложнений. Частое сочетание АГ и ИБС, двух наиболее опасных с точки зрения высокого риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений состояний, было показано в рамках крупного международного проспективного регистра REACH, составленного на основании данных, собранных в 44 странах мира, включая Россию, о 67 888 больных с установленным диагнозом либо ИБС, либо цереброваскулярного заболевания, либо атеросклеротического поражения периферических артерий или с наличием 3 и более ФР атеросклероза [2]. Другим не менее важным результатом регистра стало выявление явно недостаточного контроля уровня артериального давления (АД) у больных АГ и ИБС. Процент больных с уровнем АД выше 140/90 мм рт. ст. колебался от 40 до 65% в различных регионах мира, причем худшими были результаты в странах Восточной Европы (в том числе и в России). Механизмы развития ССЗ и серьезных клинических исходов во многом обусловлены дисфункцией эндотелия сосудов, которая является мощным стимулом возникновения ССЗ вследствие повреждения клеток и прогрессирующего поражения органов-мишеней. АГ и другие ФР ССЗ (дислипидемия, диабет и курение) вносят свой вклад в проявление оксидативного стресса и нарушение вазомоторной функции эндотелия, являются частью процесса атеросклеротического поражения сосудов, способствуют изменению структуры стенки сосуда и развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД) с преобладанием вазоконстрикторных реакций в виде повышения сосудистого тонуса и локального спазма [3, 4]. ЭД может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Повреждение эндотелия сосудов запускает реакции агрегации, свертывания, вызывает спазм сосудов, способствует прогрессированию атерогенеза. Не менее важными факторами, способствующими повреждению атеросклеротических бляшек, чем степень сужения кровеносного сосуда, являются уровень воспалительной активности и степень активации макрофагов. Одним из методов оценки выраженности ЭД является определение в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с ЭД. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины [интерлейкины, фактор некроза опухоли (ФНО)] и др. [5]. Одним из маркеров ЭД служит эндотелин-1, который имеет прогностическое значение при ССЗ. Кроме того, эндотелин-1 является маркером коронарного атеросклероза и коронарной ЭД, нарушения функционирования печени и снижения функции почек. Повышение уровня эндотелина-1 в плазме наблюдается при ишемии, сепсисе, высокой степени артериальной и легочной гипертензии [6]. Начальные стадии атеросклероза характеризуются адгезией циркулирующих лейкоцитов к эндотелию с последующей трансэндотелиальной миграцией. Этот процесс частично опосредован молекулами клеточной адгезии [молекулы сосудистой адгезии (VCAM-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1)], и Е-селектином, которые вырабатываются на мембране эндотелия в ответ на воздействие некоторых воспалительных цитокинов (интерлейкин-1, ФНО и интерферон) [7]. 50 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Фармакотерапевтические подходы к лечению больных АГ с сопутствующими ФР Фармакотерапевтические подходы к лечению больных АГ с сопутствующими ФР и ассоцированными заболеваниями предполагают комплексное воздействие не на каждое заболевание в отдельности, а на больного в целом. Первостепенная задача лечения больных с сочетанием АГ и ИБС заключается в максимальном снижении общего риска ССЗ и смертности за счет одновременного воздействия на ФР (в данном случае АГ) и непосредственно на само заболевание, т.е. ИБС, с целью предупреждения ИМ, МИ, хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов-мишеней. Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (ниже 140/90 мм рт. ст. и ниже 130/80 мм рт. ст. для больных с высоким и очень высоким ССР). Относительно ИБС это прежде всего уменьшение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также предотвращение ее прогрессирования. У больных ИБС для коррекции АД препаратами выбора могут быть b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), доказавшие свою эффективность в плане улучшения выживаемости больных. Однако следует учитывать, что у больных ИБС БАБ и АК зачастую имеют ряд ограничений. Так, у больных, перенесших ИМ и имеющих фактор Виллебранда ниже 40%, следует отдавать предпочтение БАБ с вазодилатирующими свойствами (небиволол, карведилол). АК можно использовать только при отсутствии признаков дисфункции ЛЖ. Кроме того, недигидропиридиновые АК противопоказаны больным с синусовой брадикардией и синдромом слабости синусового узла. Следует избегать назначения препаратов, вызывающих быстрое снижение АД, особенно если оно сопровождается рефлекторной тахикардией и ортостатической гипотонией, в частности a-адреноблокаторов. ИАПФ, согласно современным рекомендациям, можно назначать всем больным АГ и ИБС со стабильной стенокардией независимо от состояния инотропной функции миокарда, в том числе перенесшим ИМ, с дисфункцией ЛЖ и ХСН. Максимального результата от лечения ИАПФ следует ожидать в тех клинических ситуациях, при которых они доказали возможность предупреждать развитие основных сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, сердечную недостаточность, инсульт, смерть). К подобным ситуациям относятся АГ, сердечная недостаточность, острый и перенесенный ИМ, стабильная ИБС. Клиническая эффективность ИАПФ практически на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума, в том числе при АГ и ИБС, объясняется их способностью модулировать деятельность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), хроническая активация которой – важнейший фактор, ведущий к формированию ЭД. Одним из основных компонентов РААС является ангиотензинпревращающий фермент, большая часть которого локализована непосредственно на мембранах эндотелиальных клеток крупных, мелких артерий и артериол, а также в адвентиции сосудов [8–10]. В связи с этим применение ИАПФ с целью коррекции ЭД представляется патогенетически обоснованным и целесообразным подходом. В совокупности данные экспериментальных и клинических исследований дают основание считать, что способность ИАПФ предупреждать тяжелые сердечнососудистые осложнения частично связана с их тканевыми эффектами, ведущими к восстановлению структуры и функции эндотелия артериальной стенки. В связи с этим подавление активности локального АПФ, торможение развития ЭД и атеросклеротического процесса с помощью лекарственных средств, блокирующих | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я Контроль Инфузия липополисахарида Престариум А (3 мг/кг) Трандолаприл (2,5 мг/кг) Влияние ИАПФ на апоптоз эндотелиальных клеток. Квинаприл (10 мг/кг) Рамиприл (4 мг/кг) Эналаприл (20 мг/кг) 12 9 Апоптоз, % p<0,05 * 6 p<0,01 * 3 0 *против инфузии липополисахарида Ferrari R.WCC 2006. активность РААС, уменьшающих продукцию ангиотензина II и разрушение брадикинина, является патогенетически обоснованным подходом. Среди препаратов, улучшающих нарушенную функцию эндотелия, ИАПФ занимают лидирующие позиции и практически не уступают статинам. Наибольшим эффектом обладают препараты с высокой тропностью к тканевой РААС. Помимо влияния на ЭД ИАПФ обладают рядом других свойств, благодаря которым они стали препаратами выбора при ИБС. Это и антиатеросклеротические эффекты, и снижение риска разрыва бляшки, и повышение фибринолиза, и устранение патологической вазоконстрикции, и, безусловно, органопротективные свойства. Доказано, что активация РААС тесно связана с процессами прогрессирования атеросклероза, а повышение ангиотензина II ускоряет атерогенез за счет повышения захвата и окисления липопротеидов низкой плотности макрофагами и эндотелиальными клетками, сосудистого воспаления с активацией провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, моноцитов и макрофагов, повышения тромбообразования и пр. Это является дополнительным аргументом в пользу применения ИАПФ при АГ и ИБС. Наибольшего эффекта следует ожидать от ИАПФ с высокой тканевой специфичностью, так как известно, что до 90% АПФ локализовано в органах и тканях, в частности в мембранах клеток эндокарда и эндотелиальных клетках, и лишь 10% – в плазме крови. [9, 11, 12]. Одним из ИАПФ, обладающим наиболее высокой тканевой специфичностью, является периндоприл (Престариум А) [13]. В целевой дозе (10 мг/сут) Престариум А обладает высокой аффинностью к тканевой РААС и, по данным международных рандомизированных клинических исследований, обладает высокой эффективностью в отношении вторичной медикаментозной профилактики сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта, ХСН, СД) и снижения риска сердечно-сосудистой смертности в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении. Антигипертензивная эффективность Престариума А доказана в многоцентровых международных и российских исследованиях АСТ, ПРЕМЬЕРА, ПРИВИЛЕГИЯ и пр. [14–16]. Право на широкое применение у больных АГ различной степени, при различных клинических ситуациях, с разной степенью ССР, у разных категорий больных периндоприл доказал в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях с участием сотен тысяч пациентов. Важнейшие достоинства этого препарата – длительность антигипертензивного действия, высокий индекс «остаточный/пиковый эффект» – обеспечивают 24-часовой контроль АД при однократном приеме в сутки. Говоря о антигипертензивной эффективности Престариума А, чрезвычайно важно упомянуть, что он позволяет эффективно контролировать АД независимо от предшествующей терапии – и при впервые выявленной АГ, и при АГ, не контролируемой АК, диуретиками и БАБ. Были показаны возможности дополнительного снижения систолического и диастолического АД при переводе на Престариум А больных, ранее принимавших другие ИАПФ с недостаточным антигипертензивным эффектом [17]. Положительное влияние периндоприла на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений также имеет большую доказательную базу. Одним из крупнейших в этом плане является исследование EUROPA – самый большой и длительный проект у больных стабильной ИБС с низким риском сердечнососудистых осложнений, которое подтверждает эффективность периндоприла в предупреждении неблагоприятных исходов заболевания. Предпосылками для выбора именно Престариума А для исследования EUROPA стали его высокая антигипертензивная эффективность, прямые антиатерогенные эффекты, антитромботическое действие (влияние на систему фибринолиза), влияние на систему брадикинина, благоприятные метаболические эффекты, а также широкие возможности органопротекции. Согласно результатам этого исследования у пациентов, принимавших периндоприл в течение 4,2 года, в сравнении с группой плацебо суммарный риск смерти от всех причин, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешной реанимацией был снижен на 20%, фатального и нефатального ИМ – на 22%. Значительно (на 39%) снизилась необходимость госпитализации больных в связи с развитием СН. Способность периндоприла замедлять процессы прогрессирования атеросклероза и уменьшать выраженность ЭД доказана в ряде клинических исследований, в частности, в дополнительных подисследованиях PERSPECTIVE, PERFECT, PERTINENT в рамках исследования EUROPA позволили убедительно продемонстрировать дополнительные свойства Престариума А. Так, в исследовании PERFECT был отмечен достоверный прирост эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии по результатам УЗИ высокого разрешения, в исследовании PERTINENT доказано влияние периндоприла на уровень некоторых воспалительных маркеров, в исследовании PERSPECTIVE – уменьшение прогрессирования коронарного атеросклероза [18, 19]. Влияние Престариума А на показатели апоптоза превосходит аналогичный эффект других ИАПФ (см. рисунок) [20]. Периндоприл оказывает непосредственное положительное влияние на эндотелий сосудов и снижает показатели апоптоза не только у больных с АГ и стабильными формами ИБС. Преимущество ИАПФ периндоприла в дозе 10 мг перед блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартаном в дозе 160 мг во влиянии на функцию эндотелия было показано и у больных с острым коронарным синдромом [21]. Наш собственный опыт также свидетельствует о сочетании антигипертензивного эффекта Престариума А с возможностями коррекции коронарного и миокардиального резервов [22, 23]. Антиангинальные и антиишемические свойства Престариума А в целевой суточной дозе 10 мг в составе комбинированной антиишемической терапии изучены у 37 больных АГ в сочетании с ИБС (22 мужчины, 15 женщин, средний возраст 62,2±5,3 года) со стенокардией I–III функционального класса. Антиангинальный эффект Престариума А отмечен у 73% больных (преимущественно при I–II функциональном 52 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я классе стенокардии), что проявлялось уменьшением количества ее приступов в неделю на 19% (р<0,05) и количества таблеток нитроглицерина на 17% (р<0,05). По данным суточного мониторирования ЭКГ у больных АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения количество эпизодов ишемии миокарда за сутки уменьшилось на 19,3% (р<0,05), в том числе безболевых – на 10,1% (р<0,05), суммарная продолжительность эпизодов ишемии – на 22,4% (р<0,05). Антиангинальный эффект и положительная динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ сопровождались улучшением переносимости физических нагрузок. По результатам велоэргометрии отмечено достоверное увеличение пороговой мощности, общей продолжительности нагрузки и пороговой ЧСС. Результаты стресс-ЭхоКГ позволили оценить влияние Престариума А на миокардиальный резерв. Улучшение коронарного кровотока привело к улучшению показателей диастолической функции миокарда у больных с нарушениями релаксации. У больных с начальными признаками диастолической дисфункции ЛЖ назначение Престариума А привело к достоверному увеличению Е/А в покое на 17,3% (р<0,05). Влияние на миокардиальный резерв выражалось также в улучшении локальной сократимости миокарда в виде уменьшения количества гипокинетичных сегментов в покое на 11,3% (р<0,05), при нагрузке – на 5,9% (р>0,05). Наши результаты также свидетельствуют о способности Престариума А улучшать функциональное состояние эндотелия. Количество больных с исходной ЭД уменьшилось на 9%, а количество больных с патологической вазоконстрикцией – на 12,5%. Отмечено достоверное увеличение диаметра плечевой артерии на 9,8% (р<0,05), линейной и объемной скоростей кровотока с 15,0±1,9 до 41,5±2,1 см/с (р<0,05) и с 2,1±0,5 до 6,9±0,5 мл/с (р<0,05) соответственно. В последние годы стали доступны результаты различных метаанализов, позволяющих оценивать место и возможности различных классов антигипертензивных препаратов у разных категорий больных. Большой интерес представляют результаты метаанализа основных и наиболее значимых клинических исследований Престариума А – EUROPA, PROGRESS и ADVANCE, в который вошли 29 493 пациента с различной степенью ССР со стабильной стенокардией напряжения (EUROPA), с инсультом в анамнезе (PROGRESS) и СД (ADVANCE). В метаанализе суммированы эффекты Престариума А, в том числе в комбинации с индапамидом, на общую и сердечно-сосудистую смертность. Было показано достоверное снижение всех случаев смерти [относительный риск (ОР) 0,89, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,97], сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,82, 95% ДИ 0,74–0,90), а также всех кардиоваскулярных событий на 11–18% [24]. Еще один метаанализ многоцентровых исследований по оценке действия ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II показал, что ИАПФ снижают сердечно-сосудистую смертность и риск ИМ у пациентов с ИБС, что не было подтверждено для БРА [25–27]. Данный факт может быть объяснен более выраженным положительным влиянием ИАПФ на состояние сосудистого эндотелия и более выраженной сосудистой защитой, что приводит к антиатеросклеротическому эффекту [18, 20, 28]. Заключение Рациональное применение ИАПФ основывается на учете результатов клинических исследований, показаний и противопоказаний к назначению. Обоснованность выбора Престариума А у больных АГ с множественными ФР и его преимущества перед другими ИАПФ определяются дополнительными свойствами, которые заключаются в стойком контроле АД в течение 24 ч, предупреждении ремоделирования сердца, улучшении коронарного и миокардиального резервов сердца, выраженной ангиопротекции и восстановлении нарушенной функции эндотелия, замедлении процессов атерогенеза и в итоге снижении суммарного риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

About the authors

T. E Morozova

References

Supplementary files