Effektivnost' farmakologicheskoy korrektsii endotelial'noy disfunktsii v lechenii gemorroya

Full Text

Г еморрой – «болезнь цивилизации и образа жизни», определяющая темпы социальной активности человека. Применение комплексной патогенетически обоснованной терапии врачом-колопроктологом позволяет влиять на сроки нетрудоспособности пациента. Геморрой – наиболее распространенное заболевание аноректальной зоны. По разным данным, его распространенность колеблется от 4,4 до 86% [1, 2]. Поздняя обращаемость к специалистам ввиду деликатности проблемы ведет к снижению качества жизни и повышению вероятности развития осложнений заболевания. Ведущую роль в развитии геморроя играют нарушения микроциркуляции, которые в свою очередь обусловлены развитием дисфункции эндотелия. Рассмотрение патологических процессов через призму эндотелиальной дисфункции позволяет объяснить фармакологические эффекты препаратов, применяемых для их лечения. Знание механизмов развития заболевания на клеточном уровне и на уровне клеточно-тканевого взаимодействия увеличивает число триггерных точек медикаментозной коррекции. Именно поэтому в последние годы возник интерес к изучению вклада дисфункции эндотелия в развитие патологических состояний и поиску практической значимости данных категорий знаний. В 1865 г. швейцарским патоморфологом Вильгельмом Гисом (W.His) был введен термин «эндотелий», или «ложный эпителий». В.Гис эндотелием назвал эпителий, развившийся из среднего зародышевого листка. Французский анатом и эмбриолог Луи-Антони Ранвье к эндотелию относил любой однослойный плоский эпителий. В 30-х годах XX в. серией научных открытий было доказано, что эндотелий является структурной единицей сосуда [3]. В 1945 г. ученый из Оксфордского университета Г.Флори приступил к изучению процессов диффузии через мембранные структуры эндотелиального слоя и межклеточные поры [3]. С помощью электронной микроскопии он установил особенности диффузии макромолекул через стенки артерий и вен разных органов. Впервые им было определено значение мембранных структур эндотелия и межклеточных соединений в процессах транспортировки, и доказана их роль в развитии атеросклеротических изменений. Эти исследования привели к пониманию молекулярных причин патогенеза многих сосудистых заболеваний: атеросклероза, гипертонии, сердечной и почечной недостаточности, отеков. В работах Г.Флори начинает синтезироваться понятие «эндотелиальная дисфункция», объединяющее огромный спектр функциональных нарушений и органических изменений. Дальнейшая работа ученых в области изучения свойств эндотелиальной выстилки привела к расширению представления об эндотелии от уровня «эндотелий–транспортный слой» до уровня «эндотелий–эндокринный орган». Так, в середине 1970-х годов научный коллектив во главе с Ф.Мьюрэдом опытным путем доказали существование цепочки синтеза эндогенного оксида азота эндотелиоцитами при воздействии на них специфических модуляторов. Р.Форчготт (1980 г.), изучая эффекты ацетилхолина на деэндотелизированную стенку сосуда, получил неожиданные результаты: ацетилхолин при деэндотелизации сосудистой стенки вызывает вазоконстрикцию, а при сохранении эндотелия ацетилхолин приводил к вазодилатации. Это привело к открытию эндотелиального фактора релаксации сосудов, активным началом которого, как показали исследования Р.Форчготта, Л.Игнарро и С.Монкада в 1987 г., является оксид азота [4]. Эндотелий, несмотря на несущую барьерную функцию, уязвим для повреждающих факторов как интравазальной, так и перивазальной природы. Их длительное воздействие на эндотелий приводит к моделированию функциональной структуры эндотелиоцитов и фенотипической модуляции гладкомышечных клеток. Компенсаторная вазодилатирующая способность эндотелия небезгранична, ее истощение ведет к развитию «извращенной» реакции эндотелия на стимуляцию – дисфункции эндотелия. Научной литературой освещены следующие активаторы эндотелиальных клеток [5, 6]: напряжение сдвига (изменения скорости кровотока); биологически активные вещества сосудистого происхождения (вазопрессин, аденозин, адреналин, брадикинин, катехоламины и др.); биологически активные вещества тромбоцитарного происхождения (серотонин, аденозиндифосфат – АДФ). При геморрое ввиду нарушения оттока крови от кавернозных сплетений меняется напряжение сдвига, снижается скорость течения крови. Это приводит к нарушению осевого характера течения крови за счет образования клеточных конгломератов. Последние, имея пристеночный характер движения, повреждают клетки эндотелия. Кроме того, кровь, находящаяся в состоянии турбулентности, деформирует эндотелиальные клетки, ослабляя их межклеточные контакты [7]. Венозный стаз вызывает запуск каскада локальной циркуляторной гипоксии, которая является одним из тригерров для развития эндотелиальной дисфункции, – порочный круг замыкается. В условиях гипоксии на локальном уровне подвергается разрушению оксид азота до своего взаимодействия с рецепторами гладкомышечных клеток. Снижение концентрации этой молекулы в геморроидальных узлах приводит к сокращению сосуда, запуску процессов агрегации тромбоцитов, адгезии тромбоцитов и лейкоцитов [5]. Адгезия и миграция воспалительных клеток через эндотелий вен – базисный этап перестройки стенок кавернозных вен. Проникновение в ткани воспалительных клеток и их миграция через эндотелий являются комплексным процессом, опосредуемым молекулами адгезии, экспрессирующимися на поверхности эндотелиальных клеток и на лейкоцитах [5]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 8 | 61 Субэндотелиальный слой, лишенный эндотелиальной выстилки, запускает процессы контактной активации тромбоцитарных и плазменных факторов гемостаза (стимуляция адгезии тромбоцитов – фактора XII); синтеза плазменных факторов адгезии и агрегации тромбоцитов; выделения биологически активных веществ, активирующих свертывание крови и влияющих на агрегационно-адгезивные свойства тромбоцитов (тканевой тромбопластин – фактор III, АДФ, норадреналин). Общепринятым маркером эндотелиальной дисфункции является фактор Виллебранда, который в этом качестве впервые был использован B.Boneu (1975 г.) [8]. Известно, что до 15% фактора Виллебранда содержится в тромбоцитах. Существует прямо пропорциональная связь между степенью повреждения эндотелия и уровнем концентрации фактора Виллебранда, доказанная экспериментально. При остром геморрое снижение скорости кровотока в улитковых артериях ведет к механическому повреждению эндотелиальной выстилки и выделению фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда обеспечивает межтромбоцитарное взаимодействие, опосредуя этапы адгезии и агрегации тромбоцитов. Эти клетки крови являются сложноорганизованной системой обеспечения свертывания, имеющей как мембранные, так и внутриклеточные структуры. На их поверхности локализуются гликопротеиновые рецепторы к фактору Виллебранда, фибриногену, а в самих клетках – гранулы с биологически активными веществами (фактор Виллебранда, фибриноген, b-тромбомодулин, серотонин, АДФ и др.) [9]. Адгезию тромбоцитов условно делят на 3 этапа: Активация тромбоцитарной мембраны, представляющая собой химическую модификацию оболочки тромбоцита и обеспечивающая «посадку» последнего на деэндотелизированный участок сосуда. Фиксация тромбоцита к коллагену субэндотелиального слоя. Сокращение тромбоцита с образованием псевдоподий [10]. Нарушение ламинарного тока крови при геморрое ведет к повышению деформационной нагрузки форменных элементов крови. Деформированные эритроциты высвобождают аденозинтрифосфат (АТФ), индуцируя агрегацию тромбоцитов. Агрегация в свою очередь состоит из процесса дегрануляции плотных телец тромбоцитов (АДФ, АТФ, серотонин, адреналин и др.) и содержимого a-гранул (лизосомальные ферменты). Продукты дегрануляции активируют интактные тромбоциты с образованием крупных клеточных конгломератов тромбоцитов. При острой форме геморроя локальная свертываемость ограничивается площадью поврежденного эндотелия. Продукты протеолиза в зоне образования тромба индуцируют неповрежденные эндотелиоциты к синтезу молекул противосвертывающей системы, прерывая тем самым цепную полимеразную реакцию тромбообразования. При нормализации кровотока локальная агрегация тромбоцитов подвергается обратному развитию. В то же время при сохраняющихся повреждающих факторах развивается структурный метаморфоз тромбоцитов. На поверхности агрегированных тромбоцитов активируются факторы плазменного гемостаза и выпадают стабилизированные нити фибрина – тромб консолидируется [11]. Изучение эндотелиальной дисфункции является приоритетным направлением развития патофизиологии. В настоящее время для оценки эндотелиальной дисфункции при геморрое определяют характер эндотелийзависимой мобильности сосудов как прямыми, так и непрямыми методами. Существуют лабораторные (прямые) и инструментальные (непрямые) методы оценки функции эндотелия. К инструментальным методам оценки эндотелиальной функции относят: ультразвуковые методы оценки (проба с реактивной гиперемией, метод ультразвуковой оценки с использованием функции цветного допплеровского картирования) [12]; фотоплетизмографию; видеобиомикроскопию; лазерную допплеровскую флоуметрию. К лабораторным методам оценки эндотелиальной функции относят определение [5, 13]: фактора Виллебранда; тканевого активатора плазминогена; ингибитора активатора плазминогена 1-го типа; антитромбогенной активности эндотелия; метаболитов окиси азота; оксида азота; циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК); концентрации молекул адгезии; концентрации эндотелина-1; концентрации P-, S-, Е-селектинов; концентрации гомоцистеина, цитокинов (интерлейкины (ИЛ)-1b, ИЛ-8, фактор некроза опухоли). Такое заболевание, как геморрой, также вызывает интерес в рамках изучения эндотелиальной дисфункции и имеет практическую значимость, позволяя повысить эффективность лечения его разных форм. Проведенные нами исследования показали высокую эффективность микронизированной флавоноидной фракции в лечении геморроя, а мониторинг состояния эндотелиальной функции проявил механизмы коррекции дисфункции эндотелия флебопротекторами [14]. Медикаментозная терапия Известно, что основной задачей медикаментозной терапии является устранение симптомов заболевания и факторов развития геморроя. Существует два направления медикаментозного лечения – местная и системная терапия, используемые сочетанно. К целям консервативной медикаментозной терапии относят: купирование симптомов острых форм геморроя; предотвращение развития обострений при хроническом геморрое; предупреждение развития осложнений; предоперационную подготовку; послеоперационную терапию. Основой системной терапии геморроя являются флебопротекторы. Классифицируют флебопротекторы по химической структуре действующего вещества (Ramelet–Monti, 2003): Бензопироны: a-бензопироны (кумарин, эскулетин); 2g-бензопироны (флавоноиды). Сапонины (эсцетин – экстракт конского каштана). Растительные экстракты, не относящиеся к двум указанным группам (экстракт черники, гинго билоба, листьев и косточек винограда). Синтетические препараты. В настоящее время наиболее часто применяют биофлавоноиды – биологически активные вещества, получаемые из растительного сырья. Среди флеботропных препаратов наибольшее распространение приобрели производные флавоноидов – диосмины. Открытие и исследование этой группы препаратов связано с именем венгерского биохимика, в последующем Нобелевского лауреата – Альберта Сент-Дьерди [15]. Ярким представителем флеботропных препаратов является микронизированная флавоноидная фракция, ее торговое название – Детралекс®. Данный препарат увеличивает венозный тонус, восстанавливает нормальный кровоток, снижает агрегацию и повышает оксигенацию эритроцитов, улучшает микроциркуляцию и лимфатический дренаж, уменьшает отек, ингибирует лейкоцитарно-эндотелиальную адгезию и миграцию лейкоцитов. Весь спектр фармакологических эффектов Детралекса позволяет: купировать болевой синдром; устранить явления воспаления; улучшить микроциркуляцию в геморроидальных узлах; укрепить стенки капилляров; активизировать тромболизис. Клиническое исследование Нами проанализирован собственный опыт динамики показателей эндотелиальной дисфункции при лечении 101 пациента, проходившего обследование и лечение в хирургической клинике Федерального государственного учреждения «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития РФ по поводу геморроя. Среди них мужчин – 80 (79,2%), женщин – 21 (20,8%), возраст колебался от 21 до 72 лет (средний 45±11 лет). Для определения формы и стадии геморроя использовали классификацию, предложенную Государственным научным центром колопроктологии [1]. Острая форма заболевания диагностирована у 11 (10,9%) больных, при этом у 6 из них она развилась впервые, у остальных было рецидивирующее течение заболевания. Хронический геморрой III–IV стадии диагностирован у 90 (89,1%) человек, все они были прооперированы. В последней группе преобладали больные с комбинированным геморроем – 85 (84,2%) человек, гипертрофия внутренних кавернозных телец выявлена в 5 (4,9%) случаях. Больные с I и II стадиями заболевания в исследование включены не были. У 86 (85,2%) обследуемых диагностирована III стадия заболевания, IV стадия – у 4 человек. Среди факторов риска развития хронической формы геморроя наиболее часто встречались длительные динамические и/или статические нагрузки – 51 (50,5%) пациент; беременность, длительный родовой период в анамнезе – 10 (9,9%) пациентов; нарушение регулярности стула – 9 (8,9%) пациентов; наследственное изменение структуры соединительной ткани – 2 (1,9%) пациента. У 29 (28,7%) больных видимую причину развития геморроя выявить не удалось. Клиническое обследование пациентов включало в себя оценку симптомов острой формы (боли, кровотечения) и хронической формы (выпадение узлов, зуд, дискомфорт, кровотечения) геморроя, оценку степени и характера хронической формы геморроя, выраженности воспалительных изменений перианальных тканей при острой форме, степень выраженности анемии. При анализе клинической картины у 81,8% пациентов острый геморрой проявлялся интенсивными ректальными кровотечениями, у 72,7% – выраженным болевым синдромом, связанным с ущемлением и тромбированием геморроидальных узлов. Среди пациентов с хронической формой геморроя основной жалобой было выпадение геморроидальных узлов – у 88,9%, также среди жалоб отмечалось: выделение алой крови при стуле – у 77,8%, болевой синдром – у 12,2%, ощущение мокнутия перианальной области – у 4,4% больных. С целью исследования эндотелиальной дисфункции все пациенты были разделены на 3 группы. В 1-ю группу (n=11) пациентов вошли больные с острой формой геморроя, им проводилась комплексная консервативная терапия. Средний возраст пациентов этой группы составил 40±11 лет. Все пациенты этой группы – мужчины. Средняя продолжительность заболевания составила 3,2±3,9 сут. С момента поступления пациентам назначали флебопротектор (Детралекс®), нестероидные противовоспалительные препараты, топические средства лечения комбинированными пре| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 8 Таблица 1. Результаты пробы с реактивной гиперемией (%) Показатель 1-я группа (n=10) 2-я группа (n=33) 3-я группа (n=8) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения ЭЗВД, %Норма >10% 1,9±7,1 11,1±2,1* 7,6±10,5 12,5±7,9 8,1±10,7 20±10* *p<0,05. Таблица 2. Уровень эндотелемии у пациентов с геморроем (клетки х 104/мл) Показатель Основная группа (n=39) 1-я группа 2-я группа 3-я группа До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения ЦЭК, клетки х 104/мл 8±3 4,2±1,5* 9,9±5,1 8±5,1 6,3±3,1 9,6±4,3 *p<0,05. Таблица 3. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции (n=20) Показатель 2-я группа 3-я группа До лечения После лечения До лечения После лечения sVCAM-1, нг/мл 1181,8±1172 1311,59±1045,9 1598,7±624,6 1063,5±520,7* Р-селектин, нг/мл 169,3±17,3 158,8±26,4 192,2±46 138,7±26,8* Е-селектин, нг/мл 33,9±13,3 33,9±13,1 47,3±20,5 50,8±21,4 t-PA, нг/мл 5,1±3,6 2,5±0,3 2,7±0,7 5±4,8 Эндотелин-1, fmol/ml 1,9±0,8 1,4±0,5 3±2,2 5,3±6,1 Фактор Виллебранда, % 138±50,6 114,8±34,1* 207,5±43,5 138±29,2* Примечание. t-PA – тканевой активатор плазминогена; *p<0,05 – коэффициент достоверности разности результатов. паратами с преимущественным тромболитическим действием. При острых формах геморроя применялась следующая схема приема флеботропных лекарственных препаратов, в частности Детралекса: первые 4 дня приема доза препарата составляла 6 таблеток, разделенных на 3 приема, затем в течение 3 дней по 2 таблетки 2 раза в день, затем по 1 таблетке 2 раза в день до 2 мес с начала приема препарата. Кетонал применялся в дозировке 100–300 мг в сутки в течение 3–5 дней, в качестве альтернативы при непереносимости использовали Диклофенак в дозе 75–150 мг в сутки. Местно применяли ректальные суппозитории Нигепан, Гепатромбин Н. Период стационарного лечения пациентов этой группы составил от 4 до 6 дней. Во 2-ю группу (n=65) вошли пациенты с хронической формой геморроя, им выполнялось оперативное вмешательство в объеме закрытой геморроидэктомии по Миллигану–Моргану. Средний возраст пациентов этой группы составил 45±10 лет. Среди них было 15 (23,1%) женщин и 50 (66,9%) мужчин. Средняя продолжительность заболевания составила 10,5±8,1 года. У 17 (26,2%) больных геморрой характеризовался выпадением геморроидальных узлов без ректальных кровотечений. Рецидивирующее течение хронического геморроя с частыми обострениями наблюдалось у 75,9%. Операцию проводили под спинальной анестезией в положении больного на спине с разведенными ногами, фиксированными на специальных подставках. В послеоперационном периоде проводилась симптоматическая терапия: внутримышечное введение Кетонала в дозе 300 мг в сутки в течение 3–5 дней, при выраженном болевом синдроме применяли раствор Трамадола 50–150 мг в сутки. Потребность в опиоидных анальгетиках, как правило, возникала в первые 2–3 сут послеоперационного периода. В послеоперационном периоде производили ежедневные перевязки с использованием растворов антисептиков (3% раствор перекиси водорода, 0,02% раствор хлоргексидина, раствор фурациллина 5000:1), а также применяли местные мазевые формы – введение турунды с мазью в анальный канал. При выраженном болевом синдроме использовали мази, в состав которых входят анестезирующие составные (Ультрапрокт, Проктогливенол). При умеренно выраженном болевом синдроме – комбинированные мази на гидрофильной основе (Левомеколь, Левосин). После выписки рекомендовали применение ректальных суппозиториев с регенеративной активностью (метилурациловые свечи, Релиф, Релиф Адванс) курсом до 10 сут. В 3-ю группу (n=25) вошли пациенты, которым в послеоперационном периоде проводилась терапия, включающая флеботропный лекарственный препарат (микронизированную флавоноидную фракцию – Детралекс®). Средний возраст пациентов этой группы составил 46±13 лет. Среди них было 6 (24%) женщин и 19 (76%) мужчин. Средняя продолжительность заболевания составила 8,7±5,1 года. У 18 (72%) больных геморрой характеризовался выпадением геморроидальных узлов с ректальными кровотечениями. У 28% больных имело место рецидивирующее течение хронического геморроя с частыми обострениями. С первых суток после выполнения геморроидэктомии по Миллигану–Моргану с ушиванием ран наглухо пациенты получали Детралекс® в дозе по 6 таблеток первые 4 дня и по 4 таблетки последующие 3 дня, затем по 2 таблетки в сутки в течение 2 мес после операции. Продолжительность пребывания пациентов этой группы в стационаре составила от 6 до 8 сут. После выписки рекомендовали применение ректальных суппозиториев с регенеративной активностью (свечи с метилурацилом, Релиф, Релиф Адванс) в течение 7–10 дней. Мы не случайно остановили свой выбор на таком флеботропном препарате, как Детралекс®. Известно, что по степени биодоступности и скорости достижения лечебных концентраций в крови Детралекс® превосходит все имеющиеся на современном фармакологическом рынке препараты с веноактивными свойствами. Использование Детралекса целесообразно именно у пациентов стационарного вида лечения, так как позволяет достичь клинического эффекта в максимально короткие сроки, что немаловажно с точки зрения экономической отдачи. Б о л е з н и в е н Всем пациентам исследуемых групп проводилась комплексная лабораторно-инструментальная оценка эндотелиальной дисфункции до и после лечения. Непрямую, или инструментальную, оценку дисфункции эндотелия осуществляли на аппарате LOGIQ BOOK XP (General Electric Medical Systems, USA). Для непрямой оценки дисфункции эндотелия применяли метод, наиболее широко используемый в настоящее время (метод Celermajer–Sorensen) [12]. Прямую оценку эндотелиальной дисфункции проводили путем определения уровня маркеров эндотелиальной дисфункции: Р-, Е-селектина, тканевого активатора плазминогена, эндотелина-1, фактора Виллебранда, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1 – soluble vascular cellular molecula), циркулирующих эндотелиальных клеток по методу J.Hladovec [16, 17]. Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ BioStat 2008. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения и его среднеквадратичного отклонения (M±s). Для оценки достоверности различий между зависимыми переменными (до и после лечения) при ненормальном распределении выборки использовали непараметрический критерий – критерий Вилкоксона. Различия считали достоверными при уровне значимости р≤0,05. Анализ результатов пробы с реактивной гиперемией в группе пациентов с острой формой геморроя продемонстрировал статистически достоверное увеличение процента прироста эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии после проведенного лечения. В группе больных хроническим геморроем отмечено отсутствие статистически достоверной разницы между значениями ЭЗВД плечевой артерии обеих групп до лечения. В послеоперационном периоде отмечается нормализация данного показателя у пациентов, получавших Детралекс® после операции (табл. 1). При определении количества ЦЭК у пациентов 1-й группы нами получены результаты, свидетельствующие о нормализации эндотелиальной функции. В то же время уровень эндотелемии не менялся в двух других группах после операции (табл. 2). Оценка динамики концентраций молекулы адгезии sVCAM-1 в группе пациентов, получавших Детралекс® в послеоперационном периоде, продемонстрировала снижение концентрации этого маркера эндотелиальной дисфункции, в то время как у пациентов 2-й группы данные изменения не выявлены. Также при приеме Детралекса после операции у больных наблюдалось снижение уровня Р-селектина. Кроме того, в послеоперационном периоде у пациентов, как не принимавших веноактивные препараты, так и у тех, которым проводилась системная терапия Детралексом, отмечалось статистически значимое снижение уровня фактора Виллебранда. У пациентов обеих групп в послеоперационном периоде не отмечено достоверных изменений уровня таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как Е-селектина, тканевого активатора плазминогена и эндотелина-1 (табл. 3). Функциональная сцепленность маркеров эндотелиальной дисфункции с регулировкой сосудистого тонуса и клеточной адгезией позволяет говорить о связи изменений определенных маркеров дисфункции эндотелия с характером клинического течения геморроя. Так, при геморроидальных кровотечениях следует ожидать преимущественного повышения уровня эндотелина-1, в то время как при развитии тромбозов геморроидальных узлов, воспаления перианальных тканей прежде всего повышается уровень фактора Виллебранда, селектинов, молекул адгезии. Анализ современных публикаций, посвященных проблеме геморроя, в сопоставлении с результатами нашего исследования показывает, что патогенетические механизмы развития геморроя тесно сопряжены с «поломкой» в системе эндотелиальной выстилки на локальном уровне. Полученные нами данные динамики дисфункции эндотелия и функциональных свойств тромбоцитов подтверждают фармакологическую эффективность Детралекса. При приеме Детралекса в группе пациентов с острой формой заболевания и в группе пациентов с хронической формой геморроя по данным лабораторноинструментальной оценки зарегистрированы изменения, свидетельствующие об улучшении функционального состояния эндотелия. Следует подчеркнуть, что при сравнении групп пациентов с хронической формой геморроя достоверная динамическая нормализация эндотелиальной функции наблюдалась именно при приеме Детралекса. Во многом благодаря накоплению опыта применения средств местной и системной терапии удельный вес фармакологического воздействия при геморрое увеличился. Кроме того, лекарственная терапия может быть применена вне зависимости от формы, стадии заболевания и вида хирургического лечения. Проведенная нами работа подтверждает правомерность активного использования алгоритма фармакологической коррекции с применением Детралекса, это позволяет влиять на темпы реабилитации пациентов с геморроем и ускорить процесс локальной регенерации тканей.

About the authors

Yu. M Stoyko

V. A Sotnikova

References

Supplementary files