Pochemu kombinatsiya perindopril arginin + indapamid yavlyaetsya optimal'nym sredstvom nefroprotektsii pri sakharnom diabete tipa 2?

Full Text

Т есная связь между контролем артериальной гипертензии (АГ), поражением органов-мишеней и состоянием функции почек хорошо известна, равно как и зависимость между сахарным диабетом (СД), почками и риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Фактически наличие АГ и СД обусловливает до 2/3 всех новых случаев терминальной почечной недостаточности. Известно, что раннее выявление поражения почек при СД типа 2 и проведение целенаправленной современной фармакологической нефропротекции как минимум отдаляет момент развития необратимых изменений почечной ткани и последующей почечной недостаточности, но в последнее время стали обращать внимание на способность такой терапии улучшать прогноз за счет снижения ССО и смертности. Важно, что препараты, используемые для нефропротекции при СД, должны быть эффективны не только на начальном этапе кардиоренального континуума, когда имеются функциональные изменения без серьезного органического поражения, но и при наличии уже выраженных органических изменений. В этом случае «идеальная» нефропротекция должна не только замедлить и приостановить патологический процесс в почках, но и хотя бы у части пациентов способствовать его обратному развитию. Всемирная организация здравоохранения рассматривает микроальбуминурию (МАУ) как один из компонентов метаболического синдрома (1999 г.). Она является доказанным маркером развития системной эндотелиальной дисфункции и на фоне МАУ, как правило, имеется более выраженное поражение органов-мишеней (рис. 1), кроме того, МАУ часто сопутствует другим факторам риска ССО (ожирение по центральному типу, инсулинорезистентность, повышение С-реактивного протеина, гиперурикемия, курение, дислипидемия, пожилой возраст). Считается, что приблизительно у 30–40% всех больных АГ имеет место МАУ. Причем это минимальное около 22 тыс. пациентов МАУ встречалась у 53–71% больных, особенно часто – при неконтролируемой и резистентной АГ [1]. По данным различных исследований, МАУ встречается у 10–40% больных СД типа 1 и у 15–40% – СД типа 2. Результаты эпидемиологических исследований [1, 2] показали, что частота МАУ при СД составляет около 33%, незначительно возрастая на фоне сопутствующей АГ (до 35%) и при наличии макрои/или микрососудистых осложнений (до 38–39%). По данным исследования UKPDS, при СД риск возникновения МАУ прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания приблизительно на 1–2% в год. При сочетании различных факторов риска, особенно на фоне АГ и/или СД, вероятность нарушения функции почек еще больше возрастает. В последнее время дискутируется прогностическое значение МАУ. Не вдаваясь в полемику по данному вопросу, необходимо только констатировать, что результаты многочисленных клинических и эпидемиологических исследований доказывают, что МАУ является Рис. 1. Частота выявления сопутствующей патологии при АГ в зависимости от наличия МАУ. (n=11 343) Инсульт Инфаркт миокарда Поражение периферических артерий Гипертрофия левого желудочка Ретинопатия Во всех случаях p<0,001 Ишемическая болезнь сердца Гиперлипидемия 0 10 20 30 40 50 60 70 Нет МАУ % значение частоты ее встречаемости, так как в крупном международном исследовании i-SEARCH с участием МАУ Luft, Agrawal. J Cardiovasc Pharmacol 1999. Рис. 2. Метаанализ: зависимость между средним АД и ухудшением функции почек у больных диабетической и недиабетической нефропатией. Среднее АД, мм рт. ст. 95 98 101 104 107 110 113 116 119 -1 -1 Изменение индекса гломерулярной фильтрации, мл/мин/год 0 Ramipril study) – при наличии МАУ повышен риск развития сердечной недостаточности. EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk study) – при МАУ достоверно повышен риск инсульта. Copenhagen City Heart-3 – риск ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистой смерти достовер-2 -4 -6 -8 0 2 -14 130/85 140/90 r=0,69 p<0,05 АГ без лечения но повышался уже при уровне альбуминурии выше 4,8 мкг/мин (общепринятый нижний порог для диагностирования МАУ – 20 мкг/мин). Для борьбы с МАУ и эффективной нефропротекции прежде всего необходимо обеспечить достижение целевых цифр артериального давления (АД) (рис. 2). Интересно, что при этом на фоне уменьшения МАУ может иметь место дополнительное снижение систолического АД [5]. Но при этом необходимо особо отметить, что для нефропротекции ключевое значение Parving HH et al. Br Med J 1989. Moschio G et al. N Engl J Med 1996. Viberti GC et al. JAMA 1993. Bakris GL et al. Kidney Int 1996. Klhr S et al. N Engl J Med 1994. Bakris GL. Hypertension 1997. Hebert L et al. Kidney Int 1994. The GISEN Group. Lancet 1997. Lebovitz H et al. Kidney Int 1994. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000; 36 (3): 646–61. Reprinted by permission, Harcourt Inc. одним из важнейших независимых факторов риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, а также смерти от них [3, 4]. Достаточно привести результаты крупных субисследований: LIFE – повышенный уровень соотношения альбумин/креатинин прямо коррелировал с повышением частоты развития серьезных сердечно-сосудистых событий (кардиоваскулярной смерти, нефатальных инсульта, инфаркта миокарда) и выраженностью гипертрофии левого желудочка. HOPE – у пациентов с АГ из группы высокого риска повышение соотношения альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9%. DIABHYCAR (the type 2 DIABetes, HYpertension, microalbuminuria or proteinuria, CArdiovascular events and имеют антигипертензивные препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Доказано, что их нефропротективный эффект обусловлен не только снижением АД, но и другими, в том числе плейотропными эффектами этих препаратов [6–8]. В последнее время стало очевидно, что для эффективной нефропротекции, особенно у пациентов с СД типа 2 требуется использование комбинации антигипертензивных препаратов. Во-первых, именно комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь целевого АД у подавляющего числа пациентов. Во-вторых, именно комбинация антигипертензивных препаратов может обеспечить наиболее выраженное защитное действие в отношении почек и сердца. Однако доказательная база по применению комбинаций имеется в отношении единичных комбинаций [фиксированные комбинации: периндоприл + индапамид (исследования ADVANCE и PREMIER), трандалоприл + верапамил SR (исследование BENEDICT) и произвольная комбинация кандесартан + лизиноприл (исследование CALM)]. При этом Таблица 1. Ренальные эффекты Нолипрела (ADVANCE) Прогрессирование повреждения почек Уменьшение риска на фоне лечения Нолипрелом А форте, % Все почечные осложнения -21 (p<0,0001) Прогрессирование альбуминурии на 1 и более стадию -22 (p<0,0001) Новые случаи МАУ -21 (p<0,0001) Новые случаи макроальбуминурии -31 (p<0,003) Обратное развитие нефропатии Улучшение прогноза на фоне лечения Нолипрелом А форте Уменьшение альбуминурии на 1 и более стадию +16 (p<0,002) Восстановление почечной функции +15 (p<0,007) de Galan BE et al. Hipertension 2008; June 14–9. 2008; Berlin, Germany. Abstract PS12/MON/08. Таблица 2. Влияние различных вариантов лечения на нефропротекцию и смертность пациентов Рандомизированное клиническое исследование Препарат Снижение почечных осложнений, % Изменение сердечно-сосудистой смертности, % Снижение общей смертности, % ADVANCE Нолипрел/форте -21 -18 -14 IDNT Ирбесартан -23 (КТ) Нет Нет RENAAL Лозартан -16 (КТ) ? Нет ONTARGET Телмисартан Нет ? Нет TRANSCEND Телмисартан Нет ? Нет ROADMAP Олмесартан -23 +494 (!) +70 ACCOMPLISH Беназеприл/амлодипин -47 ? Нет Примечание. КТ – комбинированная конечная точка. необходимо подчеркнуть, что комбинация периндоприл + индапамид является единственной эффективной на всех этапах ренального континуума (табл. 1). Это объясняется способностью ее компонентов практически полностью устранять дисбаланс между повышением афферентного и эфферентного давления в почке при АГ и СД. Сегодня благодаря исследованию ADVANCE применение фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом у больных СД типа 2 оказалось единственным вариантом лечения, который не только оказывает нефропротективное действие, но и снижает смертность при этой патологии (табл. 2). В это исследование были включены 11 140 больных СД типа 2 с высоким риском осложнений. В ходе длительного наблюдения риск главных макрои микрососудистых событий снизился на 9%. В исследовании ADVANCE достигнутый уровень АД в группе, принимавшей периндоприл + индапамид (Нолипрел), составил 134,7/74,8 мм рт. ст. и сопровождался достоверным снижением сердечно-сосудистой и общей смертности, коронарных событий и ухудшения функции почек. При этом необходимо отметить, что исходный уровень АД в группе активной терапии составлял 145/81 мм рт. ст. Ранее в исследовании UKPDS были получены впечатляющие результаты по снижению риска ССО, что было связано прежде всего с различиями в снижении АД [в исследовании ADVANCE оно было для систолического АД в 17 раз (!), а для диастолического АД – в 2,5 раза (!) меньшим, чем в исследовании UKPDS] и длительностью терапии, которая в исследовании ADVANCE также была в 2 раза короче по сравнению с исследованием UKPDS. При этом гипотензивная терапия Нолипрелом начиналась фактически при том уровне АД, который был достигнут через 9 лет терапии в исследовании UKPDS. Но даже при такой «невыгодной» исходной позиции для Нолипрела в исследовании ADVANCE удалось добиться более выраженного нефопротективного эффекта, чем в UKPDS, что, безусловно, связано не только со снижением АД, но прямым нефропротективным эффектом периндоприла и индапамида, входящих в его состав. Благодаря результатам исследования Нолипрел стал первой фиксированной антигипертензивной комбинацией, продемонстрировавшей положительное влияние на конечные точки у пациентов с СД вне зависимости от исходного уровня АД у них. Лечение Нолипрелом у больных СД типа 2 уменьшило риск смерти от всех причин на 14%, а от сердечнососудистых – на 18%. В группе активного лечения риск развития коронарных осложнений был ниже на 14%, почечных – на 21%. Итак, улучшение контроля АД с помощью Нолипрела у больных СД типа 2 приводит к реальному снижению смертности. В дальнейшем были проанализированы результаты влияния контроля уровня АД с помощью Нолипрела у больных СД типа 2 на риск развития почечных осложнений в клиническом исследовании ADVANCE. Терапия Нолипрелом обеспечивала нефропротекцию у всех больных СД типа 2, даже среди больных с исходным АД меньше 120/70 мм рт. ст. Очень важно, что Нолипрел показал высокую эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне самой современной терапии с использованием других антигипертензивных препаратов, статинов и дезагрегантов. В 2010 г. были представлены новые данные по оценке влияния комбинации периндоприл/индапамид на риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений у больных СД типа 2 и хроническим почечным заболеванием. Из 10 640 больных, включенных в исследование ADVANCE, у 6125 не было нарушений почечной функции, у 2482 больных была I–II стадия, у 2033 – III стадия хронического почечного заболевания. Терапевтические выгоды от присоединения Ноли| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 12 Рис. 3. Влияние Нолипрела на показатели глюкозоинсулинового обмена. 26 пациентов с АГ и метаболическим синдромом Терапия Нолипрелом 24 нед Ммоль/л Мин-1/мкЕдмл-1* Рис. 4. Влияние Нолипрела на показатели глюкозоинсулинового обмена. 25 пациентов с АГ и СД типа 2 Терапия Нолипрелом 16 нед Hb1c мкедЕдмл 9 1,2 8 * 7 * 1 6 0,8 5 4 0,6 3 0,4 2 0,2 1 0 0 7,9 7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7 6,9 6,8 60 50 40 * 30 20 10 0 -23,5% * -20,4% * Глюкоза После ТТГ Динамика инсулинорезистентости Исходно После терапии Исходно После терапии *p<0,05 Примечание. ТТГ – пероральный 2-часовой тест толерантности к глюкозе. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 5 (1): 31–6. Hb1c ИРИ ИРИ после еды Исходно После терапии Исходно После терапии *p<0,05 Примечание. ИРИ – иммунореактивный инсулин. Аметов А.С. Кардиология. 2004; 11: 55–60. прела к лечению больных СД типа 2 в виде снижения риска сердечно-сосудистых, почечных осложнений и смертности были получены у всех пациентов, независимо от исходного состояния почечной функции. Наиболее последовательно преимущества комбинации периндоприл + индапамид для нефропротекции отстаивал L.Ruilope и соавт. [9]. Так, на ежегодном конгрессе Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОАГ) в июне 2010 г. был представлен доклад, в котором проанализированы результаты наиболее крупных клинических исследований по изучению влияния препаратов, воздействующих на активность ренин-ангиотензиновой системы на почечные исходы у больных СД типа 2. Показано (см. табл. 2), что только в исследовании ADVANCE фиксированная комбинация периндоприл/индапамид не только снизила риск прогрессирования почечной недостаточности, но и улучшила выживаемость. Дальнейший анализ результатов выявил ряд интересных тенденций. Так, в исследовании ADVANCE практически 100% пациентов через 3 мес лечения перешли с комбинации периндоприл/индапамид 2,0/0,625 мг на комбинацию 4,0/1,25 мг, а к концу периода наблюдения к этой терапии у 74% пациентов были добавлены другие антигипертензивные препараты (45% – периндоприл, 10% – блокаторы рецепторов ангиотензина II, 31% – β-адреноблокаторы, 32% – антагонисты кальция, 27% – другие антигипертензивные средства). То есть большинство пациентов получали либо «тройную» терапию, либо доза периндоприла была «двойной». Несколько позже появились результаты анализа [10] исследований PIXEL и PREMIER (PREterax in albuMInuria rEgRession), которые показали необходимость использования комбинации периндоприл + индапамид в максимальных терапевтических дозах практически у 30% пациентов. В этой связи новая дозировка Нолипрела А – Би-форте, фиксированная комбинация периндоприла аргинина 10 мг и индапамида 2,5 мг упрощает возможность достижения эффективной нефропротекции в условиях реальной клинической практики у пациентов с СД типа 2 при неконтролируемом АД. Еще один важный аргумент в пользу применения Нолипрела у пациентов с СД типа 2 –весьма выигрышная позиция с точки зрения влияния на глюкозоинсулиновый обмен, так как он не только снижает уровень глюкозы натощак и после нагрузочного теста, но и уменьшает инсулинорезистентность (рис. 3, 4). Количество больных СД постоянно растет и по расчетам специалистов в 2025 г. их будет около 300 млн. В настоящее время главной причиной высокой смертности в этой популяции пациентов является высокая частота ССО. Поэтому стратегия снижения сосудистых осложнений, базирующаяся на терапии Нолипрелом А/ форте/Би-форте, имеет приоритетное значение для системы здравоохранения в целом.

About the authors

S. V Nedogoda

References

Supplementary files