Chastota serdechnykh sokrashcheniy – tsel' v lechenii ishemicheskoy bolezni serdtsa v usloviyakh pervichnogo zvena zdravookhraneniya

Full Text

Ч астота сердечных сокращений (ЧСС) является одним из ключевых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), легко измеряемый и фармакологически модифицируемый показатель в амбулаторной практике врача. По меньшей мере 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что «…повышенная ЧСС – независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» [1–6]. Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень потребления миокардом кислорода (ПМО2), доставка которого обеспечивается коронарным кровотоком (Qкор). Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и внутрикоронарным градиентом давления – разница давлений крови между давлением в восходящем отделе аорты и внутримиокардиальным напряжением. Внутримиокардиальное напряжение в миокарде левого желудочка (ЛЖ) во время систолы равно давлению полости ЛЖ, поэтому кровоснабжение миокарда ЛЖ осуществляется только во время диастолы, в отличие от миокарда правого желудочка (коронарная перфузия осуществляется и в систолу и в диастолу) (рис. 1). Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности – от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки – осуществляется за счет коронарного резерва. Коронарный резерв – способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2 за счет дилатации коронарных сосудов. Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А, Б), и кривой величины Qкор при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции) (рис. 2). Из диаграммы видно, что коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов, крови, массы миокарда. Рис. 1. Диаграмма зависимости коронарного кровотока от величины давления в аорте и полостях сердца во время систолы и диастолы. Рис. 2. Диаграмма коронарного резерва при различных патологических ситуациях: I – при норме, II – при атеросклерозе коронарных артерий и анемии или гипертрофии миокарда ЛЖ. Q мл/мин/100 А Систола, grad – 0 P1-P2 Q= R Б Гипертрофия Систола, grad – 90 Диастола, grad – 80 IIII II 30/0 30 120/80 120/0 Диастола, grad – 80 120 10 IIII I миокарда Hb¯ Hb N 60 80 мм рт. ст. 76 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Таким образом, ЧСС, величина внутримиокардиального напряжение – одни из основных детерминант в патофизиологии ишемической болезни сердца (ИБС): учащение ЧСС ведет к увеличению работы сердца, а следовательно, к увеличению ПМО2, к уменьшению времени диастолы и доставки О2 через коронарную перфузию миокарда ЛЖ. ИБС как «самостоятельное заболевание» была выделена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) лишь в 1965 г. в связи с ростом частоты патологии и определяющим участием в прогрессировании нарушений сердечной деятельности как насоса. В настоящее время в странах Северной Америки на 1 млн населения приходится 30–40 тыс. больных ИБС. Среди населения Европейского Союза смертность от ИБС составляет 744 тыс. случаев в год, в структуре общей смертности ИБС является причиной летального исхода у 17% мужчин и 16% женщин. ИБС – один из основных факторов риска внезапной сердечной смерти, и на ее долю приходится 2–3 случая внезапной смерти при ССЗ. ИБС чаще болеют мужчины в возрасте 40–65 лет [4, 5, 7, 8]. Стабильная стенокардия – наиболее распространенная клиническая форма ИБС, которая развивается вследствие нарушения баланса между ПМО2 и величиной Qкор в локальной зоне миокарда (ПМО2 ≠ Qкор). Основные факторы, приводящие к нарушению баланса между ПМО2 и Qкор и, соответственно, к развитию ишемии миокарда и их коррекция, представлены на рис. 3. Практически у половины пациентов с ИБС стабильная стенокардия является начальным проявлением заболевания, ее распространенность в странах Северной Америки и Европе варьирует от 3 до 4% и увеличивается в возрастных группах преимущественно у мужчин. В руководстве Европейского общества кардиологов документировано – смертность среди пациентов со стабильной стенокардией составляет в среднем 3–5% в год и еще у 2–3% пациентов развивается нефатальный инфаркт миокарда [4, 7]. В большом количестве работ при суточном амбулаторном электрокардиографическом (ЭКГ) мониторировании было установлено, что у пациентов с ИБС повышение ЧСС предшествует развитию ишемии миокарда, причем наиболее выраженное повышение ЧСС происходит в течение 4 мин до развития ишемии. Так как миокард ЛЖ кровоснабжается только во время диастолы, абсолютным условием предупреждения ишемии миокарда являются оптимизация соотношения Поступление О2/Потребность О2 за счет уменьшения ЧСС, удлинения времени диастолы и укорочения времени диастолического расслабления миокарда, что является патофизиологически обоснованным в лечении ИБС. Антиангинальные препараты, такие как b-адреноблокаторы и антагонисты кальция, несмотря на клинически доказанный антиишемический эффект, обладая гипоинотропным и гипотензивным действием, оказывают нежелательное влияние на метаболизм липидов и углеводов, в связи с чем их применение ограничено у ряда пациентов с ССЗ. В ответ на эти актуальные вопросы в лечении стенокардии сравнительно недавно для клинического применения был представлен новый класс препаратов – блокаторы f-каналов синусового узла или If-ингибиторы. Ионные токи If играют определяющую роль в развитии спонтанной диастолической деполяризации (контроль ЧСС) и контролируются симпатической (активация) и парасимпатической (угнетение) нервной системой [1, 9]. В 1979 г. Brown, DiFrancesco и Noble впервые обнаружили в клетках синусового узла особые ионные каналы, активация и открытие которых происходит только при гиперполяризации. Они играют ключевую роль в развитии фазы медленной спонтанной диастолической деполяризации – 4-я фаза потенциала действия. Эти ионные каналы, расположенные исключительно в | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а Таблица 1. Распределение больных по исходной ЧСС в покое 21 (ЧСС<70) 58 (70≤ЧСС<100) 18 (ЧСС≥100) ЧСС в 1 мин 64,3±2,1 94,7±2,7 103,2±1,1 Возраст, лет 61,9±3,5 62,7±2,1 61,5±3,2 Женщины 9 (42,8%) 22 (38%) 8 (44,4%) Мужчины 12 (57,2%) 36 (62%) 10 (55,6%) Рис.3. Диаграмма оптимизации баланса между ПМО2 и Qкор. В наших исследованиях, в которые были включены 97 пациентов с ИБС – стабильная стенокардия напряжения II–IV функционального класса – ФК (классификация Канадского кардиологического общества) в возрасте от 50 до 70 лет (средний возраст по группе 62,3±4,9 года) с сохраненной систолической функцией ЛЖ – фракция выброса – ФВ>50%, было проведено сравнительное изучение эффективности лечения Кораксаном и Бисогаммой (генерический препарат бисопролола). Цель исследования – оценить влияние динамики ЧСС на качество жизни пациентов стабильной стенокардии. ЧСС Метаболические потребности ПМО2 Уменьшении ЧСС Длительность диастолы Длительность коронарной перфузии Доставка О2 к миокарду В табл. 1 представлено количественное распределение больных, включенных в программу исследования, в зависимости от диапазона исходной ЧСС в покое: ЧСС<70; 70≤ЧСС<100; ЧСС≥100 сокращений в 1 мин. Как видно из табл. 1, ЧСС – не зависимый от возраста и пола параметр насосной деятельности сердца, что подтверждается данными многофакторного корреляционного анализа: r (для всех исследуемых параметров) <0,2, при p>0,05. В зависимости от программы лечения больные стабильной стенокардией были распределены на две подгруппы: 2 Поступление О2 Оптимизирует соотношение Потребность в О = Предупреждение ишемии подгруппа А (32 пациента – 33%) – базовым лечением ИБС был Кораксан по 5,0 мг 2–3 раза в сут (средняя суточная доза по подгруппе – 12,3±2,1 мг/сут), в подгруппе Б (65 больных – 67%) базовое лечение – бисопролол от 5 до Рис. 4. Электрофизиологические механизмы Кораксана урежения ЧСС. Закрыт Открыт Закрыт ∆RR Снижение 12,5 мг/сут (средняя суточная доза по подгруппе составила 9,2±0,4 мг/сут). Разница по возрасту между подгруппами статистически не достоверна (p>0,05). После проведенного лечения (3,7±0,4 нед) ЧСС в целом по группе уменьшилась на 29% (от 89,7±6,8 до 63,7±3,9 сокращений в 1 мин, разница статистически достоверна р<0,001). Уменьшение исходной ЧСС в покое способствует увеличению тахитропного резерва, 0 мВ -70 мВ ЧСС что подтверждается увеличением толерантности к физической нагрузке в целом по группе на 27,6% – количество метров, пройденных за 6 мин, увеличилось от 302,2±31,4 до 385,6±31,1 м за 6 мин (р<0,01) и статистически достоверным снижением числа ишемических Кораксан замедляет спонтанную диастолическую деполяризацию пейсмекерных клетках синусового узла, получили свое название от английского слова fanny – «забавный, странный» в связи с необычными свойствами: открываться и одновременно пропускать в клетки токи Na+ и К+ наружу в фазу гиперполяризации – медленной спонтанной деполяризации, что не характерно для других каналов клеточных мембран сердца [1, 8–11]. Кораксан (ивабрадин)/Coraxan (Ivabradin) специфично, селективно, блокирует If-каналы ионного К/Na тока, которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в клетках синусового узла (удлиняют время диастолической реполяризации) и регулируют ЧСС, при этом процессы реполяризации желудочков остаются без изменений, что исключает влияние на сократительную функцию миокарда (рис. 4). В экспериментальных исследованиях на препаратах пейсмекерных и сократительных клетках синоатриального узла было показано избирательное действие Кораксана только на ионный ток If, не влияя на ионный ток IК, направленный наружу клеточной мембраны, аналогично не вызывал подавление ионного тока Ca++ по каналам Ти L-типа (ICа-Т, L). Поскольку Кораксан не оказывает действия на ионные токи IК,Са его влияние на продолжительность потенциала действия практически отсутствует [1, 10, 12]. По результатам медико-статистических исследований, представленных ВОЗ, во всем мире пока не наблюдается тенденции к снижению смертности от ССЗ, в частности от ИБС, что определяет актуальность целенаправленного изучения патофизиологических аспектов и противостояния этой патологии. эпизодов (практически вдвое) на 51% (от 4,9±1,1 до 2,4±0,5 в сут, р<0,001), регистрируемых при холтеровском мониторировании ЭКГ до лечения и при выписке больных из стационара. Подобная динамика со стороны толерантности к физической нагрузке позволили у 94 больных стабильной стенокардией (в 96,9% случаев) изменить ФК в целом по группе. После проведенного лечения: при выписке из стационара в 74,2% состояние больных было оценено как I–II ФК стабильной стенокардии, все пациенты с исходным IV ФК по толерантности к физической нагрузке после лечения соответствовали III ФК. В табл. 2 представлены результаты исследования внутрисердечной гемодинамики до и после лечения. Положительная клиническая динамика при лечении стабильной стенокардии произошла на фоне улучшения показателей диастолической функции ЛЖ (см. табл. 2). Как видно из табл. 2, параметры насосной деятельности сердца в покое до и после лечения оставались практически (статистически не достоверно) неизменными, на фоне статистически достоверного снижения частоты ритма сердечной деятельности в целом по группе на 29% (p<0,001). Урежение ритма сердечной деятельности сопровождается увеличением времени диастолы и эффективного коронарного кровоснабжения миокарда ЛЖ, что обеспечило снижение частоты ишемических эпизодов в целом по группе на 51%. Брадикардизирующий эффект – увеличение хронотропного резерва к концу проводимого лечения был более выражен в подгруппе Б: ЧСС в подгруппе А снизилась на 24,1% (от 88,4±5,6 до 67, 1±3,5 уд/мин, p<0,001), в подгруппе Б – на 31,2% (от 90,3±4,9 до 62,1±2,9 уд/мин, p<0,001). Подобная положительная динамика со стороны хронотропного резерва способствовала более вы78 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а раженному антиишемическому эффекту при лечении b-адреноблокатром: в подгруппе А частота ишемических приступов к концу лечения снизилась на 35,1% (от 3,7±0,9 до 2,6±0,4 в сут, p<0,001), в подгруппе Б – на 62,1% (4,8±1,1 до 2,3±0,6 в сут, p<0,001). Сохранение параметров насосной деятельности в пределах нормы при урежении ритма сердечной деятельности (после лечения) было обеспечено статистически достоверным увеличением ударного объема (УО) в целом по группе на 20% (от 65,7±4,4 до 78,8±3,9 мл, р<0,05), что свидетельствует об улучшении сократительной функции миокарда за счет улучшения предшествующей систоле диастолы, функциональное состояние которой определяется трансмитральным диастолическим потоком крови (ТМДПК). К концу лечения скорость раннего диастолического расслабления (Е, м/с) в целом по группе возросла на 61,7% (от 0,43±0,06 до 0,696±0,06 м/с, p<0,001); скорость позднего диастолического расслабления – А, м/с, которая соответствует времени систолы предсердия, также возросла в целом по группе на 46% (от 0,47±0,08 до 0,686± 0,07 м/с, p<0,001). Е/А – показатель, характеризующий диастолическую функцию миокарда ЛЖ, соответственно увеличился на 12,2% (от 0,9±0,07 до 1,01±0,05, p<0,01). Отмечено статистически достоверное уменьшение времени замедления диастолического потока крови через митральный клапан (DT, м/с) на 22,1% (от 209,8±15,6 до 163,4±13,7 м/с, p<0,05). Время IVRT в целом по группе уменьшилось на 12,7% (от 103±7,1 м/с 89,9±4,1 м/с, p<0,01). Укорочение IVRT также способствует увеличению времени эффективного коронарного кровотока в диастолу к миокарду ЛЖ. При сопоставлении показателей ТМДПК по подгруппам статистически достоверно не отличались и имели схожую положительную динамику по увеличению эффективной длительности диастолического наполнения ЛЖ, что косвенно указывает на отсутствие какого либо специфического фармакологического лузитропного эффекта Кораксана и бисопролола на диастолическую функцию ЛЖ. Результаты нашего исследования согласуются с данными крупномасштабных интернациональных исследований [1, 2, 4, 6, 13]. В клинической практике антиангинальная и антиишемическая эффективность Кораксана была продемонстрирована в 4 двойных слепых рандомизированных исследованиях: 2 – плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атеналолом и ам/содипином, в которые были включены 3222 пациента с стабильной стенокардией и в 2168 наблюдениях был назначен Кораксан. [5, 11, 12]. В этих исследованиях документировано, что Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сут через 3–4 нед оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб: увеличение толерантности к уровню физической нагрузки на 10%, увеличение длительности выполнения физической нагрузки на 1 мин. Основной фармакологической особенностью Кораксана является его способность дозозависимо регулировать ЧСС с эффектом «плато»: отсутствие нарастания терапевтического эффекта – снижение ЧСС при увеличении дозы от 5 до 20 мг 2 раза в сут с стабилизацией ЧСС на уровне не меньше 40 сокращений в 1 мин [1, 2, 9]. При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 сокращений в Таблица 2. Показатели доплер-эхокардиографии до и после лечения больных стабильной со стенокардии I–IV ФК Подгруппы А Б Всего Количество пациентов 32 65 97 Средний возраст, лет 61,2±4,3 62,8±4,1 62,3±4,9 до 88,4±5,6 90,3±4,9 89,7±6,8 после 67,1±3,5*** 62,1±2,9*** 63,7±3,9*** Параметры насосной деятельности сердца ЧСС в 1 мин: МО крови, л/мин: до 5,91±0,6 5,89±0,7 5,9±0,8 после 5,25±0,9 4,91±0,5 5,02±0,7 УО крови, мл до 66,8±4,7 65,2±5,1 65,7±4,4 после 78,2±3,7* 79,1±3,6* 78,8±3,9* ФВ, % до 56,3±2,1 54,4±1,8 55±2,9 после 53,6±2,5 56,1±1,7 55,3±3,1 до 0,44±0,07 0,425±0,06 0,43±0,06 после 0,71±0,09** 0,69±0,05** 0,696±0,06** Параметры диастолической функции ЛЖ Е, м/с А, м/с до 0,49±0,09 0,46±0,07 0,47±0,08 после 0,68±0,08*** 0,69±0,09*** 0,686±0,07*** Е/А до 0,89±0,08 0,91±0,09 0,9±0,07 после 1,04±0,06* 1,0±0,05* 1,01±0,05* DT, м/с до 209,1±14,2 210,2±19,3 209,8±15,6 после 171,3±12,1* 159,5±14,1* 163,4±13,7* IVRT, м/с до 102,2±6,2 103,4±7,1 103±7,1 после 91,2±2,1** 89,2±3,2** 89,9±4,1** Примечание. МО – минутный объем, IVRT – время изоволюметрического расслабления желудочка; *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 79 Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а 1 мин в покое и при физической нагрузке, что в результате снижает работу сердца и уменьшает потребность миокарда в кислороде. Длительность диастолы оказывает прямое влияние на баланс между ПМО2 и объемом коронарного кровотока – уровень доставки О2 миокарду ЛЖ, что является одним из факторов, определяющих антиишемический эффект при лечении ИБС. Программы клинических исследований при добавлении Кораксана к стандартной терапии стабильной стенокардии включали более 5 тыс. пациентов в ряде научно-исследовательских центров по всему миру. Они состояли из плацебо-контролируемого исследования с определением эффективной дозы Кораксана с двумя сравнительными со стандартной терапией препаратами – атенолол и амлодипин. Продолжительность исследования – 1 год. Целью исследования являлась оценка антиишемической и антиангинальной эффективности Кораксана в различных дозах при лечении больных со стабильной стенокардией, а также оценка переносимости лечения в этой группе пациентов [3, 5, 6, 8, 13]. Во всех группах активного лечения показатель ЧСС по сравнению с группой плацебо был достоверно ниже как в покое, так и на пике физической нагрузки. В двойном слепом периоде исследования документировано достоверное (p<0,001) снижение частоты приступов стенокардии и потребности в приеме нитратов короткого действия на фоне лечения Кораксаном по сравнению с плацебо. Так, в группе пациентов, получавших Кораксан, частота приступов снизилась от 4,14 до 0,95 в неделю, что сопровождалось снижением потребности в приеме нитратов с 2,28 до 0,5 мг в неделю. В международном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследование INITIATIV (INternatIonal TrIal of the AnTi-anginal effects of IVabardinе) с участием 939 пациентов с документально подтвержденной стабильной стенокардией было проведено 16-недельное сравнительное изучение терапевтической эффективности Кораксана (7,5 и 10 мг 2 раза в сут) и атенолола (100 мг 1 раз в сут). В данном исследовании оценивались показатели пробы с физической нагрузкой на пике концентрации препарата в плазме крови и в конце интервала дозирования. В группе пациентов с Кораксаном к концу 4-месячного лечения достигнуто большее (практически двукратное) увеличение продолжительности физической нагрузки по сравнению с группой пациентов с атенололом в расчете на уровень снижения ЧСС, с аналогичной динамикой по частоте ангинальных приступов [6]. В другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах (386 пациентов) с документально подтвержденной стабильной стенокардией больные получали терапию Кораксаном в дозах 5 мг 2 раза в сут, 7,5 мг 2 раза в сут в течение одного года. Основным показателем антиангинальной эффективности лечения являлась частота приступов стенокардии, безопасность оценивалась на основании данных ЭКГ и сообщений о развитии нежелательных явлений во время очередного визита [10]. В данном исследовании отмечено выраженное снижение ЧСС, которое регистрировалось после начала лечения Кораксаном и сохранялось на достигнутом уровне в течение всего периода исследования. Через 1 год лечения Кораксаном в указанных дозировках количество приступов стенокардии снизилось на 66% в неделю, и этот антиишемический эффект прослеживался на всем протяжении исследования. В исследованиях лекарственных взаимодействий было показано отсутствие каких-либо клинически значимых взаимодействий между ивабардином (Кораксан) и следующими препаратами: дигоксин, симвастатин, атенолол, амлодипин, лицидипин, варфарин, ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), так как Кораксан не влияет на метаболизм и плазменные концентрации цитохрома Р-450 3А4, участвующего в метаболизме указанных препаратов. Суммируя изложенное, можно постулировать – ЧСС, определяя длительность диастолы, обеспечивающей объем коронарного кровотока к миокарду ЛЖ, является независимым фактором риска (от пола, возраста, сопутствующих патологий) развития сердечно-сосудистых осложнений, прогностическим маркером для качества и прогноза жизни больных со стабильной стенокардией. Таким образом, ЧСС, определяя длительность диастолы, обеспечивающей объем коронарного кровотока к миокарду ЛЖ, оказывает прямопропорциональное влияние на частоту и длительность ишемических приступов при стабильной стенокардии. ЧСС оказывает существенное влияние на состояние диастолической функции миокарда, которая предшествует систоле ЛЖ. Признаки диастолической дисфункции ЛЖ (по данным Допплер-ЭхоКГ исследования) регистрируются в 86,6% случаев среди больных стабильной стенокардией при ЧСС в покое превышающей 70 сокращений в 1 мин. Фармакологическое урежение ЧСС на 29% способствует увеличению толерантности к физической нагрузке на 27,6%, с уменьшением частоты ишемических приступов на 51% и снижением в потребности приема нитратов короткого действия на две трети. Антиишемический эффект Кораксана (блокатор If-каналов) определяется его брадикардизирующим эффектом на ЧСС, что обеспечивает снижение ПМО2 при сохранении сократительной функции миокарда, антиишемический эффект бисопролола (кардиоселективный b-блокатор) определяется суммарным снижением ПМО2 за счет уменьшения ЧСС и сократительного состояния миокарда.

About the authors

A. M Shilov

M. S Dulaeva

References

Supplementary files