Diabeticheskaya neyropatiya – problema kachestva zhizni bol'nykh sakharnym diabetom

Full Text

Н е будет преувеличением сказать, что в течение последних десятилетий сахарный диабет (СД) превратился в огромную проблему здоровья человечества, особенно населения индустриально развитых стран, и прогноз заболеваемости весьма неутешителен. Слово «эпидемия» стало постоянным термином в отношении этого заболевания, которое в основном касается СД типа 2. В мировой статистике регистрируется ежегодное увеличение числа больных СД на 3%, что в абсолютных цифрах составляет огромное количество вновь заболевших людей. За последние 15 лет число больных СД в России увеличилось в 2 раза и составляет около 3 млн человек. При этом приходится учитывать мнение ведущих специалистов, считающих, что истинное количество людей, страдающих этим заболеванием, в 2–3 раза больше, так как диагноз часто запаздывает. Огромной проблемой становится омоложение популяции больных СД, что может обернуться демографической катастрофой. Но и постарение населения приносит свои сложности в ведении пациентов, увеличивая число больных СД с большим количеством коморбидных состояний, в том числе тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Качество жизни больных значительно ухудшается вследствие развития осложнений СД, таких, как диабетическая нейропатия, микроангиопатия, макроангиопатия. Довольно часто первым поводом обращения пациента к специалистам являются не классические проявления гипергликемии (жажда, сухость во рту и/или полиурия), а симптомы осложнений СД. Случайное определение гликемии по назначению врачей других специальностей оказывается первым шагом в диагностике. При обследовании пациентов оказывается, что у этих больных уже развились диабетические осложнения, часто – тяжелые (в том числе диабетическая стопа или сосудистые катастрофы). Основной причиной летальности при СД является прогрессирование макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая нефропатия, ретинопатия и нейропатия) осложнений, церебральных и периферических сосудов). По современной теории «метаболической памяти», чем раньше достигнут и чем дольше сохраняется удовлетворительный метаболический контроль гликемии, тем Парацельс меньше шансов на развитие и прогрессирование диабетических осложнений. Поэтому главной задачей в лечении СД (любого типа) является длительное поддержание гликемии в течение суток на нормальных или близких к нормальным значениях (6,1 ммоль/л натощак и менее 7,5 ммоль/л через 2 ч после еды), достижение показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 6,5% и менее. Эта стратегия ведения больных обоснована результатами мощных контролируемых клинических исследований (DCCT, UKPDS, Стокгольмское интервенционное исследование по СД типа 1). На достижение этих терапевтических целей направлены рекомендации по изменению стиля жизни, увеличению физической активности, оптимизации питания, контролю массы тела, приему медикаментов, снижающих гликемию. К сожалению, устойчивой нормогликемии и целевых значений HbA1c в течение длительного времени достигают немногие больные СД (любого типа). Поэтому лечение диабетических осложнений, в том числе в дебюте СД типа 2, оказывается неотложной задачей для специалистов-эндокринологов. Настоящее сообщение посвящено диабетической нейропатии. Насчитывается около 400 заболеваний, одним из признаков которых является поражение нервных волокон. Большинство из них довольно редкие, и практикующий врач чаще всего встречается с проявлениями диабетической нейропатии и/или токсической нейропатии. Диабетическая нейропатия представляет собой комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД. По данным различных эпидемиологических исследований, частота нейропатии при СД составляет 5–100% – столь большое расхождение зависит от методов обследования пациентов. Клинические проявления нейропатии появляются, как правило, не ранее чем через 5 лет после манифестации СД типа 1, но у многих пациентов с СД типа 2 симптомы нейропатии выявляются практически одновременно с установлением диагноза. Явную форму нейропатии возможно определить у 50–70% пациентов, но с помощью электромиографии выявляются и субклинические формы нейропатии, поэтому можно говорить, что практически у 100% больных СД типа 2 имеется та или иная форма периферической нейропатии. Патогенез диабетической полинейропатии Основным фактором развития всех осложнений при СД является хроническая гипергликемия. Так же, как хрусталик и эндотелий сосудистой стенки, нервная ткань является инсулинонезависимой тканью, т.е. использует глюкозу как энергетический субстрат путем диффузии без участия инсулина. Таким образом, созданы условия беспрепятственного проникновения глюкозы в эти ткани, но для нормального функционирования нервной клетки необходимо еще и достаточное поступление кислорода. Это отличает названные ткани от инсулинзависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань), где утилизация глюкозы происходит с обязательным участием инсулина. Глюкоза метаболизируется и в теле нейрона, и в его отростках, и в шванновских клетках (т.е. миелиновой оболочке), при этом происходит расщепление глюкозы до пирувата с дальнейшим окислением в цикле Кребса с образованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). АТФ – универсальный источник энергии, необходимый для поддержания активной работы Na+/K+-аденозинтрифосфатазы (АТФазы) – фермента, который участвует в генерации нервного импульса, поддерживает транспорт ионов против градиента концентрации. Проблема в том, что запасы и глюкозы, и кислорода в нервной клетке очень малы, поэтому необходимо их постоянное поступление извне. Наиболее доказанными механизмами развития диабетической нейропатии являются сосудистый и метаболический. Сосудистые нарушения возникают из-за изменений эндоневральных капилляров vasa nervorum. Гипергликемия вызывает развитие эндотелиальной дисфункции, избыточное образование вазоконстрикторных факторов (эндотелин-1, ангиотензин) с одновременным подавлением продукции простациклина и оксида азота, т.е. сосудорасширяющих и антиагрегантных факторов. Оксид азота способен подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистых стенок, блокировать агрегацию тромбоцитов, адгезию молекул воспаления на эндотелиальных клетках, снижать продукцию эндотелина и окисление липопротеинов низкой плотности. Таким образом, при гипергликемии у больных СД изменяются мелкие сосуды, появляется эндотелиальная деструкция с отложением фибрина, утолщением и фиброзом медии, избыточным синтезом коллагена, фибронектина, ламенина. Это приводит к развитию ишемической гипоксии нервов, усиливается анаэробный гликолиз с избыточным образованием лактата и снижением продукции АТФ, усиливается энергетический дефицит клеток. Не вызывает сомнений, что главную роль в нарушении эндоневрального кровотока играет окислительный стресс. Избыточное накопление кислородсодержащих свободных радикалов способствует окислению липидов мембран нервных клеток. Под воздействием супероксидного аниона – продукта окислительного стресса – идет деградация оксида азота до высокотоксичного вещества пироксинитрита (ONOO). При активизации полиолового шунта резко снижается функция эндотелиального фермента NO-синтазы, благодаря которому оксид азота синтезируется из L-карнитина. Как уже было сказано, снижается активность гликированных ферментов, еще более усугубляя тем самым метаболический стресс. Метаболические нарушения Существует так называемый полиоловый шунт утилизации глюкозы, альтернативный циклу Кребса, по которому при нормогликемии идет только 1% глюкозы. При абсолютном или относительном дефиците инсулина, приводящем к гипергликемии, утилизация глюкозы по полиоловому шунту активируется, из ее излишков образуется плохо диффундирующий и осмотически активный спирт – сорбитол. Концентрация сорбитола внутри аксонов значительно вырастает, прогрессирует осмотический отек аксонов и других структур нервной клетки, что приводит к их гибели. Высокая внутриклеточная концентрация сорбитола влечет за собой значительное снижение содержания миоинозитола – основного субстрата синтеза фосфоинозитола, регулятора Na+/K+-АТФазы. Увеличение концентрации сорбитола вызывает каскад метаболических нарушений, в результате чего истощаются запасы эндогенного антиоксиданта таурина, усиливается аутоокисление глюкозы, накапливаются токсические кислородсодержащие радикалы. При гипергликемии активируется неферментативное гликирование белков – присоединение альдегидной группы углеводной молекулы (глюкозы, фруктозы) к аминогруппе белковой молекулы. Гликирование миелина приводит к нарушению проводимости по нервному волокну, гликирование ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы провоцирует еще больший энергетический дефицит нервной клетки. Морфологические изменения нервной ткани – уменьшение числа аксонов в нервных стволах отмечаются у больных СД во всех отделах центральной, периферической и вегетативной системы. Первыми поражаются более тонкие безмиелиновые волокна, затем идет их истончение, потом страдают более крупные волокна, происходит их демиелинизация, повреждение шванновских клеток вплоть до полной дегенерации. Дегенеративные изменения идут и в нервных ганглиях, уменьшается число клеточных структур, что в конечном счете фактически приводит к денервации тканей. Классификация и диагностика нейропатии В настоящее время используется клиническая классификация Thomas, одобренная Американской диабетической ассоциацией в 2005 г. (табл. 1). Диагноз диабетической нейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики (по жалобам пациента), оценке неврологического статуса с применением количественных тестов для оценки выраженности неврологических расстройств и результатов нейрофизиологических исследований. Считается, что как минимум 2 неврологических нарушения могут служить основанием для диагноза. Участие в обследовании невролога регламентируется действующими документами: «Клинические рекомендации по эндокринологии» под ред. И.И.Дедова и Г.А.Мельниченко (2007 г.) и «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой (2009, 4-й вып.) (табл. 2). Электронейромиография дает возможность получить объективное представление о состоянии крупных миелинизированных нервных волокон, поскольку при диабетической нейропатии отмечают замедление проведения нервного импульса. Электрофизиологические исследования, в том числе электромиография, позволяют выявить нейропатию на ранних субклинических стадиях, провести дифференциальный диагноз нейропатий, оценить распределение и тяжесть повреждения периферического нерва, она обязательно проводится при клинических исется окраска пластыря, наклеенного на кожу бугорка большого пальца стопы: при нейропатии он остается синим (потому что кожа слишком сухая и недостаточно эластичная), тогда как в норме полностью окрашивается в розовый цвет. Диагноз дисфункции того или иного органа в результате вегетативной нейропатии является диагнозом исключения, всегда требуется исключить органную патологию как причину расстройства. Различают следующие стадии диабетической полинейропатии: 0 – проявления отсутствуют; 1 (субклиническая) – изменения выявляются специальными количественными неврологическими тестами, но клинические проявления нейропатии отсутствуют; 2 – имеются признаки нейропатии и измененные неврологические тесты; 3 – выраженные нарушения функции нервов, приводящие к тяжелым осложнениям (в том числе диабетическая стопа). Клинические проявления нейропатии На доклинической стадии нейропатии пациент явных жалоб не предъявляет, поэтому диагноз основывается на анамнезе (тип СД, длительность заболевания) и данных инструментального обследования. Самая распространенная форма – хроническая сенсомоторная нейропатия – характеризуется сочетанным поражением периферических сенсорных, моторных и автономных нервных волокон. Выделяют так называемую «активную» (положительную) симптоматику (жжение, кинжальные боли, прострелы, прокалывания, пощипывания, гипералгезии, аллодинии) и «пассивную» (одеревенелость, «омертвение», онемение, покалывания, пощипывания, неустойчивость при ходьбе). Симптоматика разнообразна, но прослеживаются определенные закономерности: процессы возникают в наиболее проксимальных отделах, первыми поражаются тонкие нервные волокна, отвечающие за температурную и болевую чувствительность. Именно поэтому повышается риск незамеченной травмы стоп и провоцируется развитие синдрома диабетической стопы (развивается у 4–10% всех пациентов). Аллодиния (болевые ощущения на неболевые раздражители), онемение, парестезии, покалывания, зябкость и/или чувство жара в ногах, боли в ногах, которые могут быть колющими, жгущими, острыми, реже – тупыми, мучительными и достигать очень высокой интенсивности, не давая покоя пациенту ни днем, ни ночью, особенностью являются именно ночные боли. Эти ощущения значительно снижают качество жизни пациентов, болевой синдром встречается примерно в 18–20% (по некоторым данным, до 50% случаев). Болевой синдром требует проведения дифференциальной диагностики Таблица 1. Клиническая классификация диабетической нейропатии Генерализованные симметричные полинейропатии: следованиях лекарственных препаратов, претендующих на роль в лечении диабетической нейропатии. Ядерный магнитный резонанс может использоваться для оценки вовлеченности спинного мозга в развитие изменений периферической нервной системы. При атипичной форме нейропатии для уточнения диагноза может проводиться биопсия икроножного нерва, но это не рутинное исследование, так же, как и биопсия кожи, которая позволяет определить состояние иннервации кожи мелкими нервными волокнами. Биопсия кожи имеет высокую чувствительность, изменения фиксируются уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе. Для самоконтроля и ранней диагностики периферической нейропатии пациентам можно использовать острая сенсорная хроническая сенсомоторная (также дистальная симметричная) гипергликемическая нейропатия Автономная (вегетативная) нейропатия: кардиоваскулярная форма гастроинтестинальная форма урогенитальная форма нарушение распознавания гипогликемии фокальные и мультифокальные нейропатии: краниальных нервов торакоабдоминальных нервов (также диабетическая радикулопатия) мононейропатии конечностей (также тоннельные или компрессионные нейропатии) Асимметричная проксимальная моторная (амиотрофия) Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия так называемый нейроиндикатор (Neuropad). ОцениваТаблица 2. Методы диагностики периферической нейропатии Форма нейропатии Дополнительные сведения Сенсорная Клинические проявления Методы диагностики обязательные дополнительные (при возможности) Нарушение чувствительности: вибрационной Градуированный камертон 128 Гц на латеральной поверхности 1 плюсневой кости Биотензитометр температурной Касание теплым/холодным предметом (положительна, если пациент ощущает разницу в температуре поверхностей) болевой Покалывание тупой стороной иглы (положительна, если больной испытывает болевые ощущения) тактильной Касание монофиламентом массой 10 г плантарной поверхности стопы (оценивается ощущение прикосновения) проприоцептивной Пассивное сгибание в суставах стопы при положении больного лежа с закрытыми глазами Моторная Мышечная слабость Мышечная атрофия Определение сухожильных рефлексов (ахиллова, коленного) с помощью неврологического молоточка Электронейромиография Автономная Форма автономной нейропатии Клинические проявления Методы диагностики Кардиоваскулярная форма Ортостатическая гипотония(снижение АД на 30 мм рт. ст. и более при переменеположения тела больного с горизонтального навертикальное Суточное мониторирование АД (отсутствие ночного снижения АД) Холтеровское мониторирование ЭКГ (разница между максимальной и минимальной ЧСС в течение суток менее 14 уд/мин) Проба Вальсальвы (отсутствие увеличения ЧСС при натуживании) ЭКГ при пробе Вальсальвы (отношение максимального RR к минимальному RR менее 1,2) Отсутствие ускорения ЧСС на вдохе и урежения его на выдохе Гастроинтестинальная форма Чередование эпизодов диареи и констипации ГастропарезГипомоторная дискинезия желчевыводящих путей Обследование гастроэнтеролога (эндоскопия, пищеводная манометрия, рентгеноскопия с барием) Урогенитальная форма Отсутствие позывов к мочеиспусканию, остаточная моча в мочевом пузыре, симптомы эректильной дисфункции, ретроградная эякуляция, сухость влагалища Обследование уролога (анамнез, ультразвуковое исследование органов малого таза после опорожнениямочевого пузыря и др.) Нераспознаваемая гипогликемия Больной не чувствует характерных для гипогликемии проявлений Примечание. ЭКГ – электрокардиограмма, АД – артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений. с нарушением магистрального кровотока в нижних конечностях и корешковым синдромом. Часто отмечается снижение или потеря вибрационной или проприоцептивной чувствительности, ослабление глубоких сухожильных рефлексов. Из-за поражения моторных нервных волокон происходят атрофия мелких мышц стоп, в том числе межкостных, молоткообразная деформация пальцев стоп, уплощение стоп, может появляться нарушение походки и затруднении в поддержание равновесия туловища. Очень часто выявляются сухость кожи, изменение ее цвета, выраженные мозоли (натоптыши) в областях стоп, подвергающихся наибольшему давлению, трофические нарушения, вплоть до язвенных дефектов (в 85% случаев синдрома диабетической стопы), похолодание стоп, расширение вен на дорсальной поверхности стоп, что является следствием автономной дисфункции. Все эти изменения могут привести к развитию такого грозного осложнения СД, как синдром диабетической стопы, гангрены пальцев и всей стопы. По печальной статистике, от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций конечностей приходится на больных СД. При острой сенсорной нейропатии быстро появляются различные сенсорные нарушения – парестезии, гиперстезии, острые боли. Это состояние возникает при декомпенсации СД, особенно при кетоацидозе или резких колебаниях гликемии, в том числе в ответ на назначение сахароснижающей терапии (так называемые инсулиновые невриты). Характерны ночные обострения, но разные виды чувствительности и рефлексы могут оставаться сохранными. Как правило, все исчезает после нормализации гликемии. Диабетическая автономная нейропатия (ДАН) встречается достаточно часто, даже при впервые выявленном СД типа 2 у 40% больных есть ее признаки. Наиболее тяжелой формой, определяющей высокую летальность, считают кардиоваскулярную форму. Кардиоваскулярная форма ДАН – особо тревожный знак, хотя в клинический диагноз она выносится гораздо реже, чем того заслуживает. Ее проявлениями могут быть безболевая ишемия и инфаркт миокарда, что может стать фатальным для пациента, ортостатическая гипотензия, тахикардия покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм (синдром денервации сердца), аритмии, артериальная гипертензия, сосудистая гиперчувствительность к катехоламинам, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения ЭКГ (псевдокоронарный подъем сегмента ST, инверсия положительного зубца Т, дисперсия интервала ST, удлинение интервала QT), кардиореспираторная остановка, дисфункция левого желудочка, отечный синдром, внезапная смерть. Больные ДАН часто жалуются на ортостатическую или постпрандиальную гипотензию. Даже доклиническая стадия ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, анпоэ во сне, «кардиореспираторных арестов». Ewing и соавт. (1980 г.) впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с клинической стадией ДАН по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных без ДАН. По данным А.М.Вейна (2000 г.), больные СД, осложненным ДАН, погибают в течение 5–7 лет. Дисфагия, тошнота, рвоты, ночное недержание стула, гастропарез, гипомоторная дискинезия желчного пузыря как проявления гастроинтестинальной формы автономной нейропатии также могут значительно ухудшать качество жизни пациентов и выступать на первый план при опросе больного. При направленном обследовании у 30–50% больных СД отмечается замедление моторики желудка. Отмечено, что эрадикация хеликобактерной инфекции у больных СД достигается труднее, чем у пациентов без СД. Мучительными для пациентов являются гипергидроз, особенно во время приема пищи (и это может быть первой жалобой при установлении диагноза СД типа 2) или напротив, выраженная сухость кожи, непереносимость жары, зуд кожи. Чрезвычайно социально значимыми становятся эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, сухость влагалища, которые могут привести пациента к жесточайшей депрессии. При нейрогенной дисфункции мочевого пузыря больные не ощущают его наполнения и вначале происходит уменьшение частоты мочеиспускания (сокращение пузыря происходит только при его переполнении), что ведет к парадоксальной ишурии с императивными позывами, далее – неполное опорожнение мочевого пузыря и острая задержка мочи. Значительное количество остаточной мочи является средой для размножения патогенных бактерий, ретроградный заброс инфицированной мочи по мочеточнику приводит к тяжелым почечным инфекциям. Для диагностики этих расстройств необходимы ультразвуковое исследование мочевого пузыря, цистоскопия, цистография, внутривенная пиелография, мониторинг эрекций во время ночного сна, исследование вызванных кожных симпатических потенциалов с поверхности полового члена (для оценки функции симпатических нервов). Нарушение распознавания приближающейся гипогликемии является поздним, но весьма опасным проявлением вегетативной нейропатии. Из-за вегетативной дисфункции происходит уменьшение секреции адреналина мозговым веществом надпочечников и у больного не бывает симптомов надвигающейся гипогликемии (благодаря которым он мог бы принять меры – например, съесть сахар) и нейрогликопенические симптомы гипогликемии (такие, как нарушение зрения, спутанность сознания, оглушенность, амнезия, судороги, кома) развиваются совершенно неожиданно при более низком уровне глюкозы (2,4 ммоль/л). Гипогликемия без предвестников встречается преимущественно при СД типа 1 и у больных СД типа 2, получающих инсулин. Мононейропатии конечностей наиболее часто возникают у пожилых больных СД типа 2 и протекают длительно бессимптомно. Наиболее характерны карпальный тоннельный синдром (сдавление срединного нерва поперечной связкой запястья) и тарзальный тоннельный синдром (поражение малоберцового нерва), реже страдают локтевой и средний подошвенные нервы. По мере прогрессирования возникают парестезии, болезненные ощущения и онемение в зонах иннервации пострадавших нервов, усиливающиеся ночью. Мононейропатии могут спонтанно исчезать в течение 3–12 мес. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия характеризуется быстро прогрессирующим характером развития даже при удовлетворительном контроле углеводного обмена. Эта форма встречается редко, очень тяжела и требует назначения активной иммуномодулирующей терапии (кортикостероиды, азатиоприн, плазмаферез и внутривенные вливания иммуноглобулина) для замедления прогрессирующего ухудшения. Диабетическая радикулонейропатия возникает у пожилых больных СД. Появляются жалобы на боли опоясывающего характера с одновременным выпадением чувствительности в определенном дерматоме, может появляться локальная слабость мышц передней брюшной стенки. Жалобы на выраженные боли в области бедренных мышц, мышечная слабость и атрофия, затруднение при вставании со стула и подъеме по лестнице могут быть проявлением асимметричной проксимальной моторной нейропатии. Основным методом лечения также являются кортикостероиды или иммуноглобулин в высоких дозах. Понятно, что многообразие ощущений и жалоб у конкретных пациентов могут приводить их в кабинеты специалистов различного профиля (кардиолога, уролога, невролога, гастроэнтеролога и др.), поэтому практикующие врачи часто сталкиваются в своей повседневной работе с проблемами диабетической нейропатии. Современные стандарты лечения диабетической нейропатии Медикаментозное лечение диабетической нейропатии базируется на патогенетически оправданной терапии, в первую очередь – достижении длительной устойчивой нормогликемии. Это также является профилактикой дальнейшего развития осложнений СД. Помимо нормализации углеводного обмена, предлагается использование вспомогательной терапии. По результатам больших клинических исследований наиболее оправданным является применение антиоксидантов – тиоктовой (a-липоевой) кислоты, линолевой кислоты, бенфотиамина, что закреплено в национальных рекомендациях «Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ» под общей редакцией И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко, 2011 г. В клинической практике используются препараты a-липоевой кислоты – мощного антиоксиданта, эффективность которого была доказана в исследованиях ALADIN и SYDNEY. В экспериментальных работах установлено, что a-липоевая кислота уменьшает оксидативный стресс, связывая свободные радикалы и оксиданты, нормализует аксональный транспорт и энергетический метаболизм, улучшает утилизацию глюкозы, ингибирует глюконеои кетогенез. Это помогает предотвращать развитие нейроваскулярных нарушений, что подтверждалось в ряде клинических плацебо-контролируемых исследований. В России зарегистрировано 5 препаратов из этой группы, одним из которых является aлипоевая кислота. Общепринятым курсом лечения является введение a-липоевой кислоты (например, препарата Тиогамма®) внутривенно по 600 мг в 150 мл физраствора №20 с дальнейшим приемом 600 мг/сут натощак, за 30 мин до еды в течение 2–3 мес per os. Следует иметь в виду, что тиоктовая кислота – фоточувствительное соединение, поэтому разведенный препарат должен быть защищен от света в процессе инфузии. Препараты разных производителей содержат различные соли тиоктовой кислоты (этилендиаминовую, трометамоловую, меглюминовую), но частота побочных эффектов при введении меглюминовой соли тиоктовой кислоты ниже, чем при инфузии других солей. В России существует препарат, который имеет в своем составе меглюминовую соль тиоктовой кислоты, – Тиогамма® (Вёрваг ФАРМА Гмбх и Ко, Германия). В настоящее время Тиогамма® выпускается в форме флаконов со светозащитными футлярами, содержащих необходимую дозу препарата (600 мг) в разведенном виде, что значительно упрощает процедуру его введения. Альтернативно можно использовать препарат per os в дозе 600 мг 3 раза в день в течение 3 нед, а затем по 600 мг 1 раз в день еще 2–3 мес. При выраженной нейропатии, недостаточно хорошей компенсации углеводного обмена целесообразно повторение таких курсов 2 раза в год. Прием препаратов достоверно уменьшает болевой синдром, улучшает объективные показатели чувствительности. Длительный (4–7 мес) прием a-липоевой кислоты дает улучшение объективных показателей чувствительности и течения кардиальной автономной нейропатии, т.е. улучшает прогноз жизни пациента. Купирование или уменьшение других форм автономной нейропатии (в том числе урогенитальных расстройств) также крайне актуально, поскольку значительно меняет качеТаблица 3. Симптоматическое лечение нейропатической боли Класс препарата Название Суточная доза, мг Длительность курса Побочные эффекты Трициклические антидепрессанты Амитриптиллин Имипрамин 25–15025–150 Длительно ++++++++ Ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина Дулоксетин Пароксетин Циталопрам 30–604040 12 нед ++++++++ Противосудорожные препараты Габапентин 900–1800 6–8 нед ++ (например, Габагамма)Карбамазепин До 800 Прегабалин 300–600 6–8 нед ++ Опиоды Трамадол 50–400 Возможно короче +++ (возможно привыкание) Антиаритмики Мексилетин До 450 +++ (требует осторожности) ство жизни пациентов к лучшему. Еще более пролонгированные курсы лечения (2 года) обеспечивают стойкое улучшение проведения импульса по сенсорным и моторным волокнам нижних конечностей. Крайне важными представляются хорошая переносимость и высокая безопасность препаратов. Кроме того, одним из показаний к применению этого медикамента являются интоксикация и жировая дегенерация печени различной этиологии, а жировой гепатоз является очень частым сопровождением СД типа 2. Исходя из роли тиамина, в лечении диабетической нейропатии используются витамины группы В. Тиаминдифосфат (ТДФ) – производное тиамина (витамин В1) является коферментом ряда ферментов, участвующих в углеводном обмене. Недостаток тиамина ведет к нарушению окисления углеводов, а в тканях – к накоплению недоокисленных продуктов обмена, изменению пластического и энергетического обеспечения жизненных функций организма. Существуют группы препаратов (ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С), которые также иногда используют в лечении нейропатии, но в силу выраженности побочных эффектов и недостаточной изученности применяются редко. При дислипидемии длительное применение фенофибрата в дозе 145 мг/сут (независимо от приема пищи) рекомендовано при возникновении риска прогрессирования нейропатии и угрозы ампутаций конечностей, поскольку при таком лечении доказано достоверное (на 36%) снижение частоты первых ампутаций и общего количества ампутаций (на 47%). Применение симптоматической терапии оправданно при высокой интенсивности и мучительности нейропатической боли, особенно длительно текущей, поскольку позволяет в большинстве случаев быстрее добиться ее уменьшения, чем при патогенетической терапии. Это лечение направлено на скорейшее улучшение качества жизни, но оно обязательно должно сочетаться с препаратами другого механизма действия и достижением нормогликемии. Лечение диффузных и фокальных нейропатий в основном симптоматическое, в том числе глюкокортикоидами, которые вводятся местно (например, в область запястного канала при синдроме карпального канала). В ряде случаев приходится прибегать к хирургическому лечению с целью декомпрессии. Использование трициклических антидепрессантов как аналгезирующих средств ограничивается их частыми побочными эффектами (сонливость, нарушение остроты зрения, сухость во рту, аритмии, ортостатическая гипотония, задержка мочеиспускания), что особенно актуально для больных пожилого и старческого возраста. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина переносятся лучше, доказана способность циталопрама и пароксетина снижать нейропатические боли. Обсуждается возможность использования с этой же целью тианептина. Использование препаратов траматодола с целью обезболивания осложнено и ограничено вероятностью привыкания пациентов к этим препаратам, но при высокой интенсивности болей и отсутствии эффекта от других медикаментов они также могут применяться (табл. 3). Из противосудорожных препаратов рациональнее всего применение габапентина (например, Габагамма, Вёрваг ФАРМА ГмбХ и Ко, Германия, имеющей хорошее соотношение цена/качество) в дозе 1800 мг/сут и выше, поскольку в отличие от карбамазепина он хорошо переносится, почти не вызывает сонливости и оказывает достаточный терапевтический эффект – уровень доказательности А для диабетической нейропатии с болевым синдромом. Габапентин является структурным аналогом нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК), играющей существенную роль в модуляции и трансмиссии боли. Он взаимодействует с моноаминовыми рецепторами, уменьшает приток кальция в пресинаптический нейрон, усиливает стабилизацию мембран и увеличивает порог деполяризации, усиливает синтез ГАМК. Аналгезирующий эффект препарата реализуется на уровне спинного мозга. Дозу препарата титруют, начиная прием в вечерние часы (перед сном) с 300 мг/сут с постепенным увеличением на 300 мг ежедневно. С 15-го дня терапии можно увеличить дозу до максимальной (1800–3600 мг/сут в 3 приема). Для пациентов c повышенной массой тела предусмотрена 1-я доза 400 мг с дальнейшей титрацией дозы по 400 мг. Препарат на 80% выводится почками, поэтому при нарушении почечных функций требуется коррекция доз. Всасывание препарата не зависит от приема пищи, но промежуток между утренним и вечерним приемами не должен быть более 12 ч, отмену препарата необходимо проводить постепенно. Габапентин проникает через грудное молоко и гематоэнцефалический барьер, в печени не метаболизируется, не связывается с белками крови. Постмаркетинговые исследования показали, что при использовании Габагаммы не зафиксировано ни одного случая осложнения, угрожающего жизни пациента. Помимо медикаментозных воздействий, огромную роль в профилактике поздних осложнений СД имеет адекватное обучение больных самоконтролю, уходу за ногами, методам разгрузки стоп, использованию хорошо подобранной обуви, исключающей механическое повреждение кожи стоп. Использование ортопедических приспособлений, стелек, обуви, которые уменьшают повышенное давление на проблемные участки стоп, значительно уменьшают угрозу развития язвенных дефектов стоп, натоптышей и в конечном счете – ампутаций конечностей. Активное наблюдение больных высоких групп риска развития язвенных дефектов, специализированная подиатрическая и терапевтическая помощь также значительно снижают частоту ампутаций нижних конечностей у больных СД. «Не только сам врач должен делать все от него зависящее, но он должен уметь направить на пользу больного его самого, его домашних и все его окружение», – отмечал Гиппократ.

About the authors

V. D Zabelina

References

Supplementary files