Vremya razbrasyvat' kamni: rasshirenie pokazaniy k primeneniyu statinov

Abstract

Full Text

По-видимому, наиболее крупные и важные рандомизированные клинические исследования (РКИ) статинов уже выполнены. Их результаты свидетельствуют об эффективности применения статинов у широкого круга больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также у многих здоровых людей с разным риском развития ССЗ. Были опубликованы и данные метаанализов крупных РКИ статинов. В ходе их выполнения была подтверждена эффективность приема этих препаратов в целом, а также уточнена клиническая значимость некоторых их побочных эффектов. Успешная доказательная история применения статинов в клинической практике началась с подтверждения в ходе выполнения исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [1] гипотезы о том, что прием достаточно небольшой дозы статина по сравнению с плацебо приводит к улучшению прогноза больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС). В дальнейшем эффективность применения статинов с целью первичной профилактики была доказана для широкого круга больных с различным исходным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также относительно высоким и низким риском развития осложнений ССЗ. Так, в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) прием розувастатина (Крестор) по 20 мг/сут у здоровых людей среднего и пожилого возраста с нормальным уровнем ХС ЛПНП, но повышенной концентрацией С-реактивного белка в крови приводил к статистически значимому снижению относительного риска развития тяжелых осложнений ССЗ на 44% и общей смертности на 20% [2]. Современные подходы к определению интенсивности режима приема статинов Очевидно, что широкий диапазон показаний к применению статинов при разном исходном риске осложнений ССЗ обусловливает необходимость более дифференцированного подхода к определению риска развития осложнений ССЗ и выбору целевых уровней ХС ЛПНП, а следовательно, и к выбору приемлемой интенсивности режимов гиполипидемической терапии. В такой ситуации особенно важен учет соотношения между предполагаемым положительным эффектом применения определенного статина в выбранной дозе и риском развития побочных эффектов. Для определения целевых уровней ХС ЛПНП при разном риске развития осложнений ССЗ обратимся к последним Европейским рекомендациям по лечению дислипидемий, опубликованным в 2011 г. [3]. В соответствии с указанными рекомендациями при очень высоком риске развития осложнений ССЗ по шкале SCORE (пациенты с диагностированным ССЗ, сахарным диабетом – СД типа 2 или 1 при наличии поражения органов-мишеней и с умеренно выраженными и тяжелыми хроническими заболеваниями почек, а также здоровые с выраженными факторами риска развития ССЗ и оценкой по шкале SCORE 10 баллов или более) считается обоснованным достижение очень низких концентраций ХС ЛПНП, менее 1,8 ммоль/л, и/или снижение уровня ХС ЛПНП на 50% от исходного или более, если целевые концентрации недостижимы. Высокий риск развития осложнений ССЗ определяют при большой выраженности одного фактора риска развития их осложнений, например при фамильной дислипидемии или тяжелой артериальной гипертонии, а также при рассчитанном риске развития смертельного осложнений ССЗ в диапазоне от 5 до 10%. При высоком риске развития осложнений ССЗ рекомендуют достигать уровня ХС ЛПНП менее 2,5 ммоль/л. При умеренном риске развития осложнений ССЗ, который соответствует рассчитанному риску развития смертельного осложнения ССЗ в течение 10 лет в диапазоне от 1 до 5%, рекомендуют достигать концентрации ХС ЛПНП в крови менее 3,0 ммоль/л. Следует отметить, что у лиц с низким риском развития осложнений ССЗ (рассчитанный риск развития смертельного осложнения ССЗ в течение 10 лет составляет менее 1%) применение гиполипидемической терапии считается обоснованным только при очень высокой концентрации ХС ЛПНП, достигающей 4,9 ммоль/л. Следует, однако, отметить обоснованность использования в некоторых случаях дополнительных показателей у лиц с низким рассчитанным риском осложнений ССЗ, которые позволяют в части случаев расклассифицировать риск как средний или высокий. В качестве таких дополнительных показателей можно использовать концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка в крови, кальцификацию коронарных артерий (при ее выраженности более 400 баллов по шкале Агатстона), увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, семейный анамнез преждевременного развития ИБС и ряд других. Очевидно, что дифференцированный подход к определению целевых уровней ХС ЛПНП в крови в зависимости от исходного риска развития осложнений ССЗ обусловливает необходимость использования более широкого диапазоне применяемых доз статинов. Известный афоризм «профилактика лучше, чем лечение» обычно рассматривается в контексте таких вмешательств по изменению образа жизни, как отказ от вредных привычек (в частности, курения), соблюдение принципов рационального питания, поддержание идеальной массы тела, регулярное обеспечение определенного уровня физических нагрузок. Однако все чаще для профилактики ССЗ применяют лекарственную терапию, в частности статины с целью снижения концентрации ХС ЛПНП в крови. Вначале эффективность применения статинов была доказана у больных с высоким риском развития осложнений ИБС, а затем список показаний к применению статинов постепенно расширялся для лиц с менее высоким риском развития таких осложнений. Результаты исследования JUPITER стали основанием для расширения показаний к использованию статинов, которое может распространяться на достаточно большую группу лиц из общей популяции [2]. Следует отметить, что у больных с низким или даже средним риском развития осложнений ССЗ, в отличие от лиц с высоким и очень высоким риском, применение менее интенсивных режимов приема статинов, но при длительном их использовании, может существенно улучшить прогноз, включая, по-видимому, и снижение смертности. Об этом свидетельствуют недавно опубликованные результаты длительного наблюдения за участниками исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) [4]. Напомним, что результаты этого крупного исследования свидетельствовали о том, что у больных с АГ и нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС в крови применение статинов может снижать частоту развития ИБС [5]. Прием аторвастатина по 10 мг/сут по сравнению с плацебо в среднем в течение 3,3 года снижал комбинированный показатель частоты развития несмертельного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 36% (при снижении абсолютного риска развития таких неблагоприятных исходов на 1,1%). Средняя концентрация общего ХС с плазме крови исходно составляла 5,5 ммоль/л; в группах аторвастатина и плацебо этот показатель снизился на 1,3 и 0,3 ммоль/л соответственно. Следует напомнить, что после опубликования результатов ASCOT-LLA некоторые эксперты [6] указывали на то, что преждевременное завершение исследования затрудняет анализ возможных отдаленных эффектов применения статина. В частности, оставалось неизвестным, будут ли при более длительном применении статинов сохраняться достигнутые в ходе выполнения исследования положительные эффекты. После завершения исследования ASCOT-LLA больным рекомендовали либо продолжить прием небольшой дозы статина, либо начать его применение, так что к концу исследования ASCOT-BPLA (другая часть исследования ASCOT, в которой оценивалась тактика применения антигипертензивных препаратов) частота использования статина в группе больных, которых первоначально распределяли в группы аторвастатина и плацебо, достигала 63 и 56% соответственно. Результаты длительного наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 11 лет) за участниками исследования ASCOT-LLA свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности в группе первоначального применения статина (отношение риска 0,86 при 95% доверительном интервале от 0,76 до 0,98; p=0,02). По-видимому, при длительном применении статина с целью улучшения прогноза лиц с низким или средним риском, т.е. в ситуациях, когда можно предполагать наиболее длительный прием препарата, предпочтение следует отдавать наиболее безопасным статинам, например розувастатину в дозе 5 или 10 м/сут в зависимости от возможности достижения целевой концентрации ХС ЛПНП. Факторы, определяющие безопасность применения статинов Применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланин- или аспартатаминотансферазы в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (ВГН); частота такого повышения при использовании начальных и средних доз не превышает 1% [7]. Этот показатель повышается до 2–3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут [7]. Результаты анализа данных о 180 тыс. больных, включенных в 21 крупное клиническое испытание статинов длительностью в среднем около 3 лет, свидетельствовали о том, что частота повышения биохимических показателей функции печени (БПФП) в 3 раза и более по сравнению с ВГН по данным однократного анализа достигала 300 случаев на 100 тыс. человеко-лет, а при учете результатов двух последовательных анализов снижалась до 100 случаев на 100 тыс. человек-лет (частота повышения уровня БПФП в 3 раза и более по сравнению с ВГН в группах плацебо составляла 200 и 40 случаев на 100 тыс. человеко-лет соответственно) [8]. Обычно такое повышение преходяще и исчезает самостоятельно, даже если применение статинов продолжается без уменьшения дозы. Несмотря на зависимость между повышением БПФП и дозой препарата, результаты исследований свидетельствуют о том, что повышение этих показателей не связано со степенью снижения уровня ХС ЛПНП за счет применения статина [9]. Таким образом, необходимость (в соответствии с современными клиническими рекомендациями) достижения более низких концентраций ХС ЛПНП у больных с высоким и очень высоким риском развития осложнений ССЗ определяет необходимость использования более интенсивных режимов применения статинов. Применение таких режимов гиполипидемической терапии делает более актуальной проблему безопасности их использования. Именно поэтому имеется тенденция к более частому использованию более мощных статинов, поскольку при их использовании достижения целевых концентраций ХС ЛПНП можно добиться при применении менее высоких доз. Как указывалось ранее, риск развития осложнений статинов зависит не от достигнутой концентрации ХС ЛПНП, а от применяемой дозы статина. Результаты метаанализа РКИ разных режимов применения статинов свидетельствуют о том, что в целом увеличение частоты развития рабдомиолиза при использовании более высоких доз статинов по сравнению с менее высокими достигало 4 случаев на 10 тыс. участников в ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии. В ходе выполнения 21 РКИ по сравнительной оценке эффективности приема статинов по сравнению с контролем увеличение частоты развития рабдомиолиза составляло лишь 1 случай на 10 тыс. участников [10]. Следует отметить, что все 10 случаев развития рабдомиолиза на фоне более интенсивного режима приема статина развалились в ходе выполнения двух РКИ по сравнительной оценке эффективности приема симвастатина по 80 и 20 мг. В отчетах о выполнении этих исследовании также сообщалось о существенном увеличении частоты развития миопатии при использовании симвастатина по 80 мг/сут [11, 12]. Таким образом, очевидно, что симвастатин не должен быть статином первого ряда для лечения больных с очень высоким и высоким риском развития осложнений ССЗ, поскольку в таких случаях, как правило, требуется снижение концентрации ХС ЛПНП на 50% от исходного или более. Для этого необходимо применение высоких доз статинов, а использование высоких доз симвастатина не обеспечивает достаточную безопасность терапии. Факторы, которые приводят к повышению концентрации статинов в крови, а, возможно, и к содержанию препарата в мышцах, скорее всего, и обусловливают появление жалоб на боль, судороги или слабость в мышцах, связанных с использованием статинов. Установлено, что повышение доз статинов приводит к развитию побочного действия на мышцы. Применение симвастатина по 80 мг/сут по сравнению с 40 мг/сут у больных, перенесших инфаркт миокарда, приводило к более выраженному повышению уровня КФК [11]. Применение дозы симвастатина 80 мг/сут не рекомендуется из-за высокой частоты развития побочных эффектов [13–15]. В настоящее время розувастатин считается наиболее безопасным статином при использовании разных режимов его применения. В ходе выполнения исследования ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) по оценке влияния применения высокой дозы розувастатина (по 40 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий были получены данные о безопасности использования такой дозы препарата [16]. О безопасности интенсивного режима применения розувастатина свидетельствуют и недавно опубликованные результаты исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) [17], в которое были включены 1039 больных ИБС. В ходе исследования сравнивали эффективность применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут и розувастатина в дозе 40 мг/сут на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий, а также оценивали безопасность применения интенсивных режимов их приема. Следует отметить, что, несмотря на несколько более выраженную эффективность приема розувастатина в максимальной дозе (по дополнительному показателю нормализованного общего объема атеросклеротической бляшки), его использование в такой дозе по сравнению с соответствующей дозой аторвастатина сопровождалось меньшей частотой увеличения концентрации в крови аспартатаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с ВГН и более (у 0,4 и 1,6% больных соответственно), аланинаминотрансферазы – в 3 раза по сравнению с ВГН и более (у 0,7 и 2,1% больных соответственно), креатинфосфокиназы – в 10 раз по сравнению ВГН и более (у 0,1 и 0,6% больных соответственно). Можно еще раз подчеркнуть, что побочные эффекты применения статинов, связанные с влиянием на мышцы, зависят от дозы препарата, но не от достигнутой концентрации ХС ЛПНП [18]. Более того, возраст не всеми авторами рассматривается как независимый фактор риска развития симптомов поражения мышц при использовании статинов или риска отмены статинов вследствие развития миалгии [19, 20]. Известно, что применение статинов в сочетании с препаратами, метаболизирующимися с помощью цитохрома Р-450 (CYP), сопровождаются увеличением риска развития побочных эффектов [18]. Следует напомнить, что побочные эффекты церивастатина, который был отозван с рынка в 2001 г., были обусловлены случаями развития рабдомиолиза, особенно при использовании высоких доз у пожилых лиц или при использовании в сочетании с гемфиброзилом [8]. Тем не менее в 2002 г. эксперты так высказались по поводу безопасности использования статинов у лиц пожилого возраста: «Как правило, терапия статинами должна более осторожно применяться у пожилых лиц, особенно у худых лиц пожилого возраста или женщин хрупкого телосложения, но прием статинов не противопоказан у таких лиц или других больных с высоким риском развития осложнений ССЗ» [21]. Результаты не так давно опубликованного метаанализа РКИ свидетельствуют о том, что в целом применение статинов сопровождается слабовыраженным увеличением риска развития СД. Такой риск представляется небольшим как в абсолютном выражении, так и по сравнению со снижением риска развития осложнений ИБС. Полученные в ходе метанализа данные в целом не должны повлиять на тактику применения статинов у лиц с умеренным или высоким риском развития осложнений ССЗ, а также у пациентов с ССЗ. Однако очевидно, что имеется группа больных, у которых даже небольшое отрицательное влияние на углеводный обмен может иметь клиническое значение. К ним относятся пациенты с метаболическим синдромом и/или нарушенной толерантностью к глюкозе. Очевидно, что у таких больных доза препарата должна быть по возможности не очень высокой, особенно если ее использование обеспечивает достаточное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови. В связи с этим следует отметить наличие прямой связи между дозой применяемого статина и риском развития СД. Об этом свидетельствуют результаты еще одного метаанализа 5 РКИ статинов [22]. Применение высоких доз статинов по сравнению с низкими дозами приводило к статистически значимому увеличению относительного риска развития СД на 12%. Следует отметить, что для развития одного случая СД 498 больных в течение года должны принимать высокую дозу статина, а для предупреждения 1 осложнения ССЗ такую дозу статина должны принимать 155 больных, так что эффективность приема статинов в таких случаях более выражена, чем возможное отрицательное влияние на риск развития СД. Тем не менее, для больных с метаболическим синдромом и/или нарушенной толерантностью к глюкозе, по-видимому, следует особенно тщательно учитывать возможность применения такой дозы статина, использование которой обеспечивало бы оптимальное соотношение между пользой и риском применяемой терапии. Результаты сравнительной эффективности статинов как основа для выбора препарата в определенной клинической ситуации Как же выбрать статин в конкретной клинической ситуации в зависимости от необходимости достижения определенной концентрации ХС ЛПНП? Для этого необходимо иметь информацию об относительном влиянии применения разных доз различных статинов на уровень ХС ЛПНП в крови, а также о частоте достижения целевых концентраций ХС ЛПНП при использовании таких доз. Ответы на эти вопросы были получены в ходе выполнения многоцентрового рандомизированного открытого исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) [23, 24]. В исследование были включены 2268 больных гиперхолестеринемией, которых распределяли в группы приема розувастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, аторвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, симвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, а также правастатина по 10, 20 или 40 мг/сут в течение 6 нед. Результаты исследования свидетельствовали о том, что прием розувастатина в дозах 10 –80 мг/сут приводил к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП в среднем на 8,2% по сравнению с приемом аторвастатина в дозах 10–80 мг/сут, а также на 26% по сравнению с применением правастатина по 10–40 мг/сут и на 12–18% по сравнению с симвастатином по 10–80 мг/сут (p<0,001 для сравнения эффективности розувастатина по сравнению с другими статинами). При сравнении эффективности использования любых доз розувастатина с любыми дозами симвастатина и правастатина во всех случаях отмечено статистически значимо более выраженное снижение концентрации ХС и триглицеридов в крови за счет приема розувастатина (p<0,001). Прием розувастатина по 10 мг/сут обусловливал достижение желаемой концентрации ХС ЛПНП у 82% больных, в то время как при использовании аторвастатина в такой дозе лишь 69% больных достигали желаемой концентрации ХС ЛПНП. Более того, результаты анализа 3 РКИ статинов у больных гиперхолестеринемией свидетельствовали о том, что прием розувастатина в дозе 5 мг/сут в течение 12 нед приводил к статистически значимо более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП по сравнению с приемом аторвастатина по 10 мг/сут [25]. Так, прием 5 мг розувастатина и 10 мг аторвастатина сопровождался снижением концентрации ХС ЛПНП на 41,9 и 36,4% соответственно. Более того, применение розувастатина по 5 мг приводило к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП по сравнению с приемом симвастатина по 20 мг/сут (при использовании таких статинов в указанных доза ХС ЛПНП снижался на 40,6 и 27,1% соответственно, p<0,001). Следует напомнить, что применение аторвастатина по 10 мг/сут приводило к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ у больных артериальной гипертонией в ходе выполнения исследования ASCOT-LLA, а прием симвастатина по 20 мг/сут по сравнению с плацебо в исследовании 4S приводил к снижению смертности больных со стабильным течением ИБС. Следует подчеркнуть, что использование более безопасной дозы 5 мг при применении розувастатина обеспечивает более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП, чем использование более высоких доз двух указанных статинов в исследованиях ASCOT-LLA и 4S. Таким образом, достижение целевых уровней ХС ЛПНП у широкого круга людей с помощью приема небольших доз мощного статина, т.е. розувастатина, представляется одним из важных подходов к увеличению распространенности приема статинов в популяции и обеспечению безопасности гиполипидемической терапии. Результаты расчетов, основанных на данных, полученных в ходе выполнения крупных РКИ статинов, позволяют предположить, что примерно 80% взрослого населения экономически развитых стран может снизить риск развития тяжелых осложнений ССЗ [26]. Появление в январе 2012 г. на фармацевтическом рынке России препарата Крестор 5 мг облегчит врачам подбор необходимой дозы розувастатина с учетом как исходного риска развития осложнений ССЗ, так и соответствующего целевого уровня ХС ЛПНП. Заключение Дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови безопасно и приводит к дальнейшему снижению риска развития осложнений ИБС, потребности в выполнении реваскуляризации миокарда и частоты развития инсульта [10]. При снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л ежегодная частота развития тяжелых осложнений ССЗ снижается примерно на 22%. В ходе выполнения метаанализа не установлена определенная пороговая концентрация ХС ЛПНП (в оцениваемом диапазоне), начиная с которой дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП не приводит к дальнейшему снижению риска развития осложнений ССЗ. Полученные результаты позволяют предположить, что снижение концентрации ХС ЛПНП на 2,0–3,0 ммоль/л приведет к снижению риска развития осложнений сосудистых заболеваний примерно на 40–50%. Все это говорит о необходимости применения широкого диапазона современных статинов, которые при использовании даже в небольших дозах позволяют достичь целевого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев их использования с целью первичной и вторичной профилактики.