Vozmozhnosti korrektsii narusheniy lipidnogo obmena ingibitorami angiotenzinprevrashchayushchego fermenta v usloviyakh real'noy klinicheskoy praktiki

Full Text

В настоящее время гиперлипидемия является одним из наиболее часто встречаемых факторов риска при артериальной гипертензии (АГ) (рис. 1) и одним из критериев диагностики метаболического синдрома. К традиционно известным последствиям нарушений липидного обмена относят снижение эластичности сосудов различного калибра и развитие атеросклероза. Помимо этого появляется все больше данных о том, что гиперлипидемия и, в частности, гипертриглицеридемия становятся ключевыми факторами в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени и гиперурикемии. Все это придает особую важность вопросам рационального выбора антигипертензивных лекарственных препаратов (АГП) в реальной клинической практике. Предпочтение однозначно следует отдавать тем АГП, которые наряду с хорошим антигипертензивным эффектом оказывают благоприятное влияние на показатели липидного профиля. Одним из АГП, широко применяемых в российской клинической практике, является ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприл (Престариум А, Сервье), эффективность и безопасность которого доказаны в большом количестве исследований. Для оценки метаболических эффектов Престариума А и его потенциального влияния на липидный профиль было проведено исследование ПРАВИЛО (Престариум А – Высокая эффективность в лечении пациентов с артерИальной гипертензией и дисЛипидемией в ширОкой клинической практике). Целью исследования стала оценка эффективности и безопасности Престариума А в терапевтической дозе 10 мг в лечении пациентов с АГ и дислипидемией. Материалы и методы Исследование проводилось в условиях реальной клинической практики. В нем приняли участие 276 практических врачей (терапевтов и кардиологов) первичного звена здравоохранения в 57 различных регионах Российской Федерации. Критерии включения пациентов в исследование: • возраст старше 18 лет; • наличие эссенциальной АГ; • уровень систолического артериального давления (САД) >140 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) – >90 мм рт. ст. (для пациентов высокого и очень высокого риска САД>130, ДАД>80 мм рт. ст.); • дислипидемия: общий холестерин (ОХС) >5 ммоль/л или холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) >3 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <1ммоль/л для мужчин и <1,2 ммоль/л для женщин или уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; • согласие на участие в программе. Критерии исключения: симптоматическая АГ; • САД •>180 мм рт. ст. и/или ДАД>110 мм рт. ст.; аллергические реакции, связанные с периндоприлом или другими ИАПФ; • прием Престариума А, Нолипрела А/форте в монотерапии или в комбинации с другими препаратами на момент начала программы; • прием ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в составе фиксированных комбинаций; • инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения давностью менее 6 мес; • нестабильная стенокардия; • стабильная стенокардия III–IV функционального класса (ФК); • хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК; • сахарный диабет (СД) типа 1, декомпенсация СД типа 2; • любые тяжелые заболевания с развитием печеночно-почечной недостаточности; • беременность, период лактации; • неспособность больного понять суть программы и дать согласие на участие в ней. • До начала исследования пациенты могли принимать любую антигипертензивную терапию, в том числе в виде свободных комбинаций АГП. В исследование могли быть включены пациенты, не получавшие гипотензивной терапии. Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие. Всего в исследовании приняли участие 2075 больных АГ 1–3-й степени в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст 55,4±8,1 лет). Дизайн исследования Согласно протоколу исследования пациентам, отвечающим критериям включения и исключения, врач на 1-м визите назначал Престариум А в стартовой дозе 10 мг утром в виде монотерапии или дополнительно к другим ранее принимаемым АГП. Это могли быть диуретики, b-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), препараты центрального действия, прием которых рекомендовали продолжать в прежнем режиме, не изменяя дозы. Больным, получавшим ИАПФ или БРА c антигипертензивной целью в виде монотерапии или в составе свободных комбинаций, производили отмену неэффективных препаратов указанных групп и назначали Престариум А в стартовой дозе 10 мг 1 раз в сутки утром со следующего дня терапии. На протяжении всего исследования была разрешена терапия другими препаратами в тех же дозах, что и до включения пациента в программу. Антиагреганты получали 17% больных, нестероидные противовоспалительнеые препараты –11%. Следует особо отметить, что терапию статинами на 1-м визите получали 23,2% пациентов (аторвастатин – 57,7%, симвастатин – 31,6%, розувастатин – 5,5%, оставшиеся получали флувастатин и ловастатин), на фоне которой сохранялись высокие показатели ОХС и ХС ЛПНП. Длительность исследования составила 4 мес, на протяжении которых у пациента было 4 визита к врачу: визит включения, через 2 нед терапии, через 1 мес с коррекцией терапии при необходимости и заключительный визит через 4 мес. Контроль эффективности и безопасности включал общеклинические методы с контролем гемодинамических показателей (офисное измерение АД и частоты сердечных сокращений) и показателей липидного профиля. Статистическая обработка результатов была проведена в ГНЦ профилактической медицины, в лаборатории биостатистики, возглавляемой профессором А.Д.Деевым. Результаты и обсуждение Результаты исследования показали, что назначение Престариума А сразу в дозировке 10 мг без титрации дозы позволило добиться целевого АД через 4 мес лечения как при комбинированной, так и при монотерапии. При этом на монотерапии находились 39% больных, остальные (61%) получали комбинации с диуретиками (56%), БАБ (7%), АК (32%), препаратами центрального действия (5%), прием которых продолжался в прежних дозах. В целом через 4 мес приема Престариума А более 90% пациентов достигли целевого уровня как по САД, так и по ДАД и 100% пациентов имели АД ниже 140/90 мм рт. ст. Перевод пациентов на Престариум А сопровождался достоверным снижением САД и ДАД соответственно на 21 и 17,1% (p<0,05) (табл. 1). Степень снижения САД и ДАД, составившая в абсолютных цифрах соответственно 34,3 и 16,5 мм рт. ст., значительно превосходит аналогичный эффект других АГП, в том числе из группы ИАПФ [2, 6]. Степень снижения АД, полученная на Престариуме А в исследовании ПРАВИЛО, сопоставима с данными исследования PREFER. В этой связи вновь становится актуальным вопрос о наличии препаратов–лидеров в своих классах и недооценки возможностей монотерапии [7]. Помимо существенного снижения АД перевод пациентов на Престариум А сопровождался значительным улучшением показателей липидного обмена (табл. 2). Так, имело место снижение ОХС на 15%, ЛПНП – на 16,3% и повышение ЛПВП на 9,5% (все p<0,05). Полученные результаты позволяют сделать несколько важных выводов: улучшение липидного спектра крови при терапии Престариумом А является одним из ключевых механизмов, объясняющих улучшение эластичности крупных сосудов, в широком спектре исследований, начиная от COMPLIOR и заканчивая ASCOT-CAFÉ; • улучшение липидного спектра крови при терапии Престариумом А нельзя считать случайным артефактом. В ряде других исследований было отмечено повышение ЛПВП на 0,16 ммоль/л (p •<0,05) при одногодичной терапии пациентов с АГ и СД типа 2 [4] и снижение ТГ на 0,6 ммоль/л (p<0,05) при терапии пациентов с АГ по результатам двойного слепого рандомизированного клинического исследования [1]. По нашим собственным данным [6], у пациентов с ожирением и АГ полугодовая терапия Престариумом А снижает ОХС, ЛПНП и ТГ соответственно на 8,8, 12,5 и 15,2% и повышает ЛПВП на 22,2 (p<0,05). Схожие результаты были получены в российском исследовании ПРЕМИЯ и других исследованиях [5] (табл. 3); способность Престариума А уменьшать гипертриглицеридемию объясняет благоприятное влияние препарата на процент жировых отложений, уровень мочевой кислоты и снижение риска фиброза при неалкогольной жировой болезни печени; • благоприятное влияние Престариума А на показатели липидного обмена способствует существенному снижению индивидуального риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов. Известно, что повышение уровня ТГ на каждый 1 ммоль/л повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС) на 32% у мужчин и на 76% у женщин [3], а снижение ЛПВП на каждые 0,13 ммоль/л – на 25% [4]. Если использовать эти данные и принять во внимание результаты исследований по влиянию Престариума А на липидный спектр крови, то благодаря снижению уровня ТГ он может уменьшить риск ИБС на 16–38% (у мужчин и женщин соответственно), а повышение ЛПВП уменьшает риск ИБС еще на 40%. Таким образом, суммарное снижение риска ИБС благодаря улучшению показателей ТГ и ЛПВП на терапии Престариумом А может составить 56–78%. • Следует особо отметить, что имеющихся в настоящее время данных достаточно для того, чтобы утверждать, что гиполипидемическое и антиатерогенное действие ИАПФ является не класс-специфическим эффектом, а особым свойством отдельных препаратов, прежде всего Престариума А, что подтверждено результатами исследования ПРАВИЛО, в котором еще раз была продемонстрирована не только способность Престариума А улучшать контроль АД в популяции пациентов с гиперлипидемией, но и оказывать благоприятное влияние на липидный спектр. Естественно, что Престариум А не заменит гиполипидемические средства, но у него есть механизмы, позволяющие целенаправленно влиять и улучшать липидный обмен. Во-первых, в основе антигипертензивного действия Престариума А как ИАПФ лежит блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Известно, что ангиотензин II (АТ II) играет центральную роль в развитии сосудистого воспалительного процесса вследствие его взаимодействия с оксидом азота (NO), ядерным фактором kВ (NF-kB) и индукцией воспалительных цитокинов. АТ II, вызывающий воспалительный ответ, зависит от активности NF-kB в гладкомышечных клетках сосудов. На экспериментальных моделях было показано, что он увеличивает содержание ЛПНП вследствие окисления тканевыми моноцитами. Во-вторых, и это, наверное, главное, Престариум А положительно влияет на показатели метаболизма углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ – снижением концентрации АТ II и повышением уровня в крови кининов. АТ II является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина. АТ II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности (ИР), когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению тонуса сосуда и развитию пролиферативных процессов в его стенке. ИАПФ способны улучшать состояние функции эндотелия, следовательно, уменьшение ИР благоприятно сказывается на липидном обмене (рис. 2). Таким образом, исследование ПРАВИЛО продемонстрировало, что назначение Престариума А сразу в дозе 10 мг или перевод на эту дозу позволяет не только достичь целевого АД у большинства пациентов, но и улучшить показатели липидного обмена независимо от наличия или отсутствия гиполипидемической терапии, что важно для реальной клинической практики. Заключение Таким образом, в условиях реальной клинической практики назначение Престариума А в дозе 10 мг в качестве монотерапии или при его использовании в комбинации обеспечивает дополнительное снижение САД и ДАД на 34 и 16 мм рт. ст. Использование Престариума А в дозе 10 мг у пациентов с АГ и гиперлипидемией позволяет добиться достоверного снижения уровня ОХС и ЛПВП соответственно на 15 и 16%, а также и повысить ЛПВП на 9%.

About the authors

S. V Nedogoda

T. E Morozova

References

Supplementary files