Tikagrelor kak novaya vozmozhnost' povysheniya effektivnosti lecheniya ostrogo koronarnogo sindroma: mesto v sovremennykh klinicheskikh rekomendatsiyakh

Abstract

В конце 2011 г. в Российской Федерации был расширен список антиагрегантов, разрешенных к использованию при лечении острого коронарного синдрома (ОКС), инфаркта миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардии за счет добавления к клопидогрелу двух новых ингибиторов рецептора тромбоцитов к аденозиндифосфату P2Y12 прасугрела и тикагрелора. Наиболее широким спектром показаний обладает тикагрелор. В этом сообщении представлены факты, ставшие основой для сложившихся представлений о роли этого лекарственного средства в лечении различных категорий больных с ОКС. Сведения об эффектах, ожидаемых при применении тикагрелора у больных с ОКС, получены в исследовании PLATO, в котором сочетание ацетилсалициловой кислоты (АСК) и тикагрелора сопоставлено со стандартным сочетанием АСК и клопидогрела. Результаты этого крупного клинического исследования, публикуемые с 2009 г., стали основанием для одобрения тикагрелора регулирующими инстанциями и его включения в современные клинические рекомендации.

Full Text

В конце 2011 г. в Российской Федерации был расширен список антиагрегантов, разрешенных к использованию при лечении острого коронарного синдрома (ОКС), инфаркта миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардии за счет добавления к клопидогрелу двух новых ингибиторов рецептора тромбоцитов к аденозиндифосфату P2Y12 прасугрела и тикагрелора. Наиболее широким спектром показаний обладает тикагрелор. В этом сообщении представлены факты, ставшие основой для сложившихся представлений о роли этого лекарственного средства в лечении различных категорий больных с ОКС. Сведения об эффектах, ожидаемых при применении тикагрелора у больных с ОКС, получены в исследовании PLATO, в котором сочетание ацетилсалициловой кислоты (АСК) и тикагрелора сопоставлено со стандартным сочетанием АСК и клопидогрела. Результаты этого крупного клинического исследования, публикуемые с 2009 г., стали основанием для одобрения тикагрелора регулирующими инстанциями и его включения в современные клинические рекомендации [1]. Основные результаты исследования PLATO В крупное (18 624 пациента) проспективное многоцентровое (862 лечебных учреждения в 43 странах) двойное слепое исследование PLATO включали больных с ОКС и началом симптомов в предшествующие 24 ч. Наличие ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST) у 7025 больных предполагало намерение выполнить первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). При ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) (11 599 пациентов) обязательным условием было наличие как минимум двух критериев: смещения сегмента ST на ЭКГ, характерные для ишемии миокарда, повышенный уровень маркеров некроза миокарда в крови или хотя бы 1 дополнительный фактор риска неблагоприятного исхода (включая возраст 60 лет и старше, атеросклеротическое сосудистое заболевание в анамнезе, сахарный диабет или скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/1,73 м2. Таким образом, очевидно, что в данное исследование включали больных с ОКСбпST, исходно имеющих умеренный или и высокий риск неблагоприятного исхода заболевания. Поэтому судить о сравнительной эффективности и безопасности сочетания АСК с тикагрелором или клопидогрелом (и соответственно целесообразности замены клопидогрела на тикагрелор) у больных с ОКСбпST с низким риском неблагоприятных исходов по результатам данного клинического испытания нельзя. Основные критерии невключения представлены на рис. 1. Очевидно, что результаты исследования PLATO не имеют отношения к случаям, когда при ОКСпST выполняется тромболитическая терапия. У 2105 больных с ОКСпST планируемое первичное ЧКВ не проводилось (при учете процедур, выполненных в первые 12 ч после рандомизации) [2]. Однако сведений о причинах отказа от раннего инвазивного лечения, а также исходах в этой подгруппе больных найти не удалось. В любом случае очевидно, что исследование PLATO не содержит достаточных сведений для оценки эффектов тикагрелора у больных с ОКСпST, которые не получают реперфузионного лечения. Согласно инструкции к препарату повышенный риск осложнений, связанных с брадикардией, не является противопоказанием к использованию тикагрелора и рассматривается только как предостережение (сигнал к особому вниманию к подобным больным в процессе лечения) [3, 4]. Подходы к ведению больных были максимально приближены к применяемым на практике. В частности, до включения в исследование допускалось использование клопидогрела, в том числе в нагрузочной дозе. С самого начала (до осуществления рандомизации) инвазивно планировали лечить 72% больных. Коронарную ангиографию в период госпитализации выполнили в 81% случаев. По ее итогам ЧКВ в первые 24 ч было проведено у 49% больных, за период госпитализации – у 61%. Операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) во время первоначальной госпитализации выполнили в 4,5% случаев. За весь период исследования ЧКВ (как правило, стентирование коронарных артерий) было выполнено у 64% больных, операции АКШ подверглись 10% пациентов. Основные результаты исследования PLATO представлены в таблице. Сумма случаев сосудистой смерти, ИМ или инсульта в ближайший год была достоверно ниже в группе тикагрелора, причем это различие выявлялось уже в 1-й месяц после начала исследования и нарастало на протяжении оставшихся 11 мес. При этом кривые накопления неблагоприятных исходов продолжали расходиться как минимум вплоть до 12 мес (рис. 2). Больные в группе тикагрелора достоверно реже умирали от сосудистой и любой причины, у них реже развивался ИМ и возникал тромбоз стента. При этом по частоте крупных кровотечений группы тикагрелора и клопидорела существенно не различались (в том числе при использовании критериев группы TIMI). Однако при более детальном анализе оказалось, что у получавших тикагрелор чаще возникали крупные кровотечения, не связанные с операцией АКШ. Очевидно, в целом эта особенность уравновешивалась тенденцией к более редкому возникновению крупных кровотечений, сопряженных с выполнением указанной операции. Кроме того, на тикагрелоре несколько чаще возникали внутричерепные кровотечения (0,3% против 0,2% на клопидогреле, р=0,06), в том числе смертельные (0,1 против 0,01% соответственно, р=0,02). С другой стороны, при этом было меньше смертельных кровотечений другой локализации (0,1 против 0,3% соответственно, р=0,03). Однако следует учитывать, что в данном случае речь идет о достаточно редких событиях, поэтому результаты анализа указанных вторичных конечных точек нельзя считать достаточно надежными. Основные результаты исследования были аналогичными: • у больных с ОКСпST и ОКСбпST; • в случаях когда с самого начала исследования планировали инвазивный или неинвазивный подход к лечению заболевания; • у больных с ОКСбпST, которые в итоге лечились неинвазивно; • при выполнении операции АКШ; • при нормальной и нарушенной функции почек; • у больных сахарным диабетом (вне зависимости от факта использования инсулина и уровня гликированного гемоглобина) и без него [1, 2, 5–8]. При этом наиболее выраженное снижение общей и сосудистой смертности в группе тикагрелора отмечено у больных, которые на фоне начатого лечения были подвергнуты АКШ [6]. Вместе с тем при заранее запланированном анализе подгрупп в исследовании PLATO неожиданно оказалось, что в отличие от других регионов мира в Северной Америке не выявлено преимущества тикагрелора перед клопидогрелом по влиянию на сумму случаев сосудистой смерти, ИМ или инсульта (напротив, тенденция была противоположной) [1, 9]. Углубленное изучение этого феномена дало две наиболее вероятных гипотезы, объясняющих подобную находку – влияние случайности (неизбежное при анализе результатов в подгруппах, особенно если они немногочисленны) и длительное использование более высоких доз АСК в США. Так, в США были включены всего 1413 больных и в 61% случаев использованы дозы АСК 300 мг и более. Причины, по которым высокие дозы АСК могут уменьшать клинический эффект тикагрелора, пока не ясны. Есть предположение о возможности неблагоприятного воздействия снижения синтеза простациклина под воздействием повышенных доз АСК, теоретически способных противодействовать антитромботическому эффекту тикагрелора. С другой стороны, поскольку частота неблагоприятных исходов у больных, получающих клопидогрел, при различных дозах АСК существенно не различалась, предположение о возможном увеличении эффективности клопидогрела при его сочетании с повышенной дозой АСК кажется малореальным. Как бы то ни было, в настоящее время при применении тикагрелора после однократного приема нагрузочной дозы АСК рекомендуют ограничиться суточной дозой 75–100 (США) или 75–150 мг (Евросоюз) [3, 4]. Современные рекомендации по лечению ОКС: место тикагрелора Рекомендации Европейского кардиологического общества (ESC) по ведению больных с ОКСбпST [10]. – В обновленной версии рекомендаций, опубликованной в сентябре 2011 г., тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, затем по 90 мг 2 раза в сутки) рекомендован всем больным с умеренным и высоким риском ишемических осложнений (например, с повышенным уровнем сердечного тропонина) вне зависимости от первоначальной стратегии лечения, включая тех, кто уже лечился клопидогрелом (в этом случае клопидогрел должен быть заменен на тикагрелор) (класс рекомендации I, степень доказанности В). Применять клопидогрел рекомендуется только у больных, которые не могут получать тикагрелор или прасугрел (класс рекомендации I, степень доказанности А). Подчеркивается, что блокатор рецептора P2Y12 тромбоцитов (тикагрелор, прасугрел или клопидогрел) следует добавить к АСК как можно раньше и продолжать использовать на протяжении 12 мес, если нет противопоказаний (чрезмерный риск кровотечений) (класс рекомендации I, степень доказанности А). Подчеркивается, что длительное или постоянное прекращение приема блокатора рецептора P2Y12 тромбоцитов в первые 12 мес после острого коронарного эпизода надо исключить, если только к этому нет клинических показаний (класс рекомендации I, степень доказанности С). При плановых крупных хирургических вмешательствах (включая АКШ) рекомендуют рассмотреть отмену тикагрелора как минимум в предшествующие 5 дней, если подобная отмена клинически приемлема, и больной не имеет высокого риска ишемических осложнений (класс рекомендации IIа, степень доказанности С). После операции АКШ следует рассмотреть возобновление использования тикагрелора, как только это станет представляться безопасным (класс рекомендации IIа, степень доказанности В). В специальных разделах рекомендаций подчеркнуты преимущества тикагрелора перед клопидогрелом у больных сахарным диабетом, а также при хроническом заболевании почек (в последнем случае указано на отсутствие необходимости снижать дозу тикагрелора и отсутствие информации для больных, находящихся на гемодиализе). Указано, что ни один из применяемых на практике пероральных блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов не имеет антидота. Для нейтрализации эффекта тикагрелора в первые 3 сут после отмены препарата может использоваться переливание тромбоцитарной массы. – Рекомендации Американской коллегии кардиологов (ACC) и Ассоциации сердца (AHA) по лечению больных с нестабильной стенокардией/ИМ без стойких подъемов сегмента ST [11]. В обновленной версии рекомендаций, опубликованной в марте 2011 г., тикагрелор не упомянут, поскольку к моменту их разработки препарат не был одобрен для применения в США (это произошло только 20 июля 2011 г.) [12]. – Рекомендации по лечению ОКСпST ESC. были обновлены в 2008 г. [13], рекомендации AHA и ACC – в 2009 г. [14], поэтому упоминаний о тикагрелоре в них нет. – Рекомендации AHA и ACC по вторичной профилактике и по снижению риска у больных коронарной болезнью сердца и другими атеросклеротическими заболеваниями сосудов [15]. В обновлении данного документа, появившегося в ноябре 2011 г., применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки на протяжении как минимум 12 мес наряду с клопидогрелом и прасугрелом рассматривается как необходимое дополнение к АСК в случаях, когда при ОКС проводится коронарное стентирование (класс рекомендации I, степень доказанности A). – Рекомендации ESC по реваскуляризации миокарда [16]. Тикагрелор (класс рекомендации I, степень доказанности В) наряду с клопидогрелом и прасугрелом рассматривается как один из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов, которые необходимо добавить к АСК при ОКСбпST. Указано, что выбор препарата зависит от наличия одобрения регулирующих инстанций и доступности. При ОКСпST (рассматриваются случаи первичного ЧКВ) предлагается отдать предпочтение прасугрелу или тикагрелору в зависимости от их доступности (класс рекомендации I, степень доказанности В для каждого). Клопидогрел рекомендуют использовать в основном в случаях, если более эффективные блокаторы рецептора P2Y12-тромбоцитов противопоказаны или недоступны. – Рекомендации AHA, ACC, Общества по cердечно-сосудистой ангиографии и вмешательствам по ЧКВ [17]. Тикагрелор (класс рекомендации I, степень доказанности В) наряду с клопидогрелом и прасугрелом рассматривается как один из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов, которые необходимо добавить в нагрузочной дозе к АСК при коронарном стентировании у больных с ОКС и продолжать на протяжении как минимум 12 мес. При этом впервые в Американских рекомендациях такого рода считают резонным предпочесть более низкие дозы АСК (81 мг/сут) (класс рекомендации IIa, степень доказанности В). Рекомендации AHA и ACC по АКШ [18]. Чтобы уменьшить потребность в переливании крови, тикагрелор рекомендуется отменить как минимум за 5 сут до плановой операции АКШ и как минимум за 24 ч до неотложного вмешательства (класс рекомендации I, степень доказанности В). Рекомендации Американской Коллегии торакальных врачей по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [19]. В настоящее время это наиболее «свежий» документ такого рода (обнародован в феврале 2012 г.). У больных с ОКС, которые не подверглись ЧКВ, в качестве добавления к низкой дозе АСК (75–100 мг/сут) в ближайший год рекомендуют использовать тикагрелор или клопидогрел (класс рекомендации IВ для каждого) и предполагают, что в данной ситуации тикагрелор предпочтительнее клопидогрела (класс рекомендации IIВ). Если при ОКС было выполнено стентирование коронарных артерий, в качестве добавления к низкой дозе АСК (75–100 мг/сут) в ближайший год рекомендуют использовать тикагрелор, прасугрел или клопидогрел (класс рекомендации IВ для каждого) и предполагают, что в данной ситуации тикагрелор предпочтительнее клопидогрела (класс рекомендации IIВ). Характерно, что в формулировках этих рекомендаций и при описании результатов исследования PLATO используется общее понятие ОКС без указания особенностей контингента больных, участвовавших в данном клиническом исследовании. Вместе с тем следует учитывать, что представленный раздел рекомендаций Американской коллегии торакальных врачей касается длительной вторичной профилактики у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и подходы к выбору лекарственных средств в ранние сроки заболевания в нем не рассматриваются. Заключение Накопленные факты и современные клинические рекомендации свидетельствуют в пользу замены сочетания АСК с клопидогрелом на сочетание АСК с тикагрелором при лечении больных с ОКСбпST на ЭКГ, имеющих умеренный или высокий риск неблагоприятного исхода, а также у больных с ОКСпST на ЭКГ в случаях, когда планируется первичное ЧКВ. При этом клиническое преимущество нового лекарственного средства нарастает как минимум на протяжении ближайшего года, а предшествующее применение клопидогрела или возможное хирургическое лечение коронарной болезни сердца не являются препятствиями к применению тикагрелора. Вместе с тем, как и при использовании любого лекарственного средства, перед назначением тикагрелора необходимо ознакомиться с инструкцией к препарату с описанием противопоказаний, ожидаемых эффектов и особенностей его использования на практике. Кроме того, следует учитывать возможность увеличения частоты крупных кровотечений, не связанных с операцией АКШ, что в целом не устраняет преимущества тикагрелора перед клопидогрелом по воздействию на течение заболевания, но может приобретать значение при оценке соотношения ожидаемой пользы и возможного риска у отдельных больных с повышенной опасностью возникновения клинически важных геморрагических осложнений.