Glikemicheskiy kontrol' i serdechno-sosudistyy risk u patsientov s sakharnym diabetom tipa 2. Ingibitory DPP-4 v terapii patsientov gruppy vysokogo riska

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее частой, если не основной причиной заболеваемости и смертности населения во многих странах мира. А сахарный диабет (СД), как показывает клиническая практика последних десятилетий – одна из ведущих причин развития ССЗ [1–3]. У пациентов с СД типа 1 или 2 риск развития ССЗ выше в 4–10 раз в сравнении с популяцией людей без диабета, кроме того, при СД отмечается более тяжелое течение атеросклероза крупных сосудов [4–6]. Имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют о том, что у пациентов с СД типа 2 риск как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений независимым образом ассоциирован с уровнем гликемии, гликированного гемоглобина НbА1С. Имеют значение также состояние инсулинорезистентности, которое в большинстве случаев сопутствует течению СД типа 2, и связанные с нею артериальная гипертония, нарушения липидного обмена, свертывающей системы крови и в целом – повышение провоспалительной активности. Такие нарушения с высокой долей вероятности являются предикторами атеросклероза, повышают риск развития ССЗ. За последние 2 десятилетия арсенал медикаментозных средств лечения ССЗ у пациентов с СД значительно пополнился. Более того, объем данных, полученных за последние годы благодаря анализу результатов широкомасштабных исследований UKPDS, ADVANCE, ACCORD, PROACTIVE, VADT, позволили сформулировать постулат о необходимости многофакторного воздействия, включающего контроль гликемии, артериального давления, липидов плазмы, факторов прокоагуляции [1, 6, 7]. Вместе с этим большое значение придается способу нормализации и поддержания гликемии с учетом возможных рисков развития гипогликемических эпизодов, прибавки массы тела, лекарственного взаимодействия и особенно – сердечно-сосудистой и общей безопасности того или иного сахароснижающего препарата. В последнее время публикуются данные новых многочисленных рандомизированных клинических исследований, как небольших, так и крупномасштабных, цель которых – оценка взаимоотношения гликемического контроля у пациентов с ССЗ при СД. Так, в результате исследований одного из представителей класса глитазонов – росиглитазона, которые косвенно свидетельствовали о повышении риска сердеч| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 12 | 65 но-сосудистых явлений, препарат был выведен из режимов терапии в странах Европейского сообщества, значительно ограничено его применение в США. Федеральное агентство по регистрации лекарственных средств вынесло решение о необходимости обязательной экспертизы всех новых препаратов для терапии диабета на предмет сердечно-сосудистого риска. В этой связи представляется актуальным анализ данных по новым группам таблетированных сахароснижающих препаратов, относящихся к разряду инкретиннаправленной терапии – ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Терапия, основанная на действии инкретиновых гормонов, впервые была представлена в 2005 г. Инкретиновые гормоны – глюкагонподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) – являются гормонами, выделяемыми кишечником и способствующими регуляции гомеостаза глюкозы путем глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина β-клетками и модуляции функции a-клеток, секретирующих глюкагон. ГПП-1 является весьма лабильным пептидом и достаточно быстро происходит снижение его активности в плазме под влиянием фермента ДПП-4. Доклинические, а затем и клинические исследования показали, что ингибирование ДПП-4 способно значительно повысить активность ГПП-1-плазмы и способствовать нормализации углеводного обмена у пациентов c СД типа 2. Большой интерес представляют данные о влиянии инкретинов на сердечно-сосудистую систему. В частности, они свидетельствуют о высоком уровне экспрессии рецепторов ГПП-1 на кардиомиоцитах, эндотелиоцитах, положительном воздействии на эндотелий сосудистой стенки, клетки миокарда, фракцию выброса левого желудочка, маркеры провоспаления, липиды [18, 24]. На сегодняшний день в мире зарегистрировано 5 препаратов, относящихся к классу ингибиторов ДПП-4. Одним из наиболее часто назначаемых ингибиторов ДПП-4 является вилдаглиптин (Галвус) (Новартис, Швейцария), ингибитор ДПП-4 и фиксированная его комбинация с метформином – Галвус Мет. Препараты зарегистрированы в мире в 2007 г., а в течение последних 3 лет – в Российской Федерации. За время клинического применения проведен анализ эффективности этих препаратов в разных популяциях пациентов с СД типа 2, в том числе и у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [27–31]. В данном обзоре приводятся основные данные, касающиеся эффективности и безопасность терапии, основанной на инкретинах. Вилдаглиптин является пероральным ингибитором ДПП-4, препарат уже широко применяется более чем в 70 странах мира, включая Европейский Союз. Вилдаглиптин (Галвус) отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов g-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-g), ингибиторов a-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, вилдаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП [26, 28]. Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом. ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона a-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге способствует более оптимальной регуляции метаболизма глюкозы. При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ингибиторы ДПП-4, в частности вилдаглиптин, предотвращают гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, вилдаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с CД типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА1С и уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак и после пробы с нагрузкой [23, 24]. Первые экспериментальные исследования показали глюкозонезависимое влияние ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему [36]. Так, наблюдались вазодилатация, вызванная ГПП-1, эндотелийзависимым путем в исходно суженых легочных артериях [11], сокращение зоны повреждения миокарда при экспериментально вызванном инфаркте миокарда (ИМ) у животных [36–40]. Механизм, лежащий в основе этого защитного эффекта на сердечно-сосудистую систему, не зависит от влияния на глюкозу и связан с активацией ГПП-1-рецептора и восстановлением внутриклеточных сигнальных путей, вовлекающих Akt, Ert1/2, p70S6K и AMPK с последующим фосфорилированием и ингибированием проапоптотического протеина BAD. Исследования, проведенные группой Шэннона, показали, что терапия ГПП-1 [7–36] улучшает сократительную функцию левого желудочка в поврежденном миокарде. В модели на собаках с дилатационной кардиомиопатией, индуцированной электростимуляцией, 48-часовое лечение ГПП-1 улучшало чувствительность к инсулину и потребление глюкозы миокардом, увеличивало сердечный выброс и снижало конечно-диастолический объем левого желудочка, частоту сердечных сокращений и системное сосудистое сопротивление [41, 42]. При использовании в модели на собаках гибернации миокарда 24-часовая терапия ГПП-1 улучшала региональную сократительную функцию [41]. Многочисленные клинические исследования показали в целом высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность терапии ингибиторами ДПП-4. Серия плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности вилдаглиптина у пациентов с СД типа 2 при монотерапии [12–14] в комбинации с метформином [30, 31], тиазолидиндионами (ТЗД) [32], производными сульфонилмочевины (ПСМ) [33], а также инсулином [31] явились основой для утверждения показаний назначения препарата как в монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином. Во всех исследованиях была отмечена низкая частота развития гипогликемий, отсутствие эпизодов тяжелых гипогликемий при использовании в монотерапии и комбинации с метформином [30–34]. В рамках клинических исследований III фазы проведено несколько обширных метаанализов, в том числе и по оценке середечно-сосудистого риска на фоне терапии. В данной статье приводится краткий обзор исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности терапии вилдаглиптином в разных группах пациентов с СД типа 2 по результатам 25 исследований III фазы. Всего проанализировано состояние 1393 пациентов с СД типа 2, получивших вилдаглиптин 1 раз в сутРис. 1. Оценка сердечно-сосудистого риска на фоне терапии вилдаглиптином – метаанализ всех исследований III фазы (EASD’09). Метаанализ проводился с расчетом ОР при сравнении эффектов терапии вилдаглиптином в дозах 50 мг 1 или 2 раза в сутки (n=6978). Анализировались: острый коронарный синдром, внезапная сердечная смерть, инсульт, преходящие приступы ишемии с симптомами ИМ. Вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки Препараты сравнения ОР Возраст, годы<65 48/4838 (0,99) 52/3747 (1,39) 0,74 (0,51–1,09) ≥65 33/1278 (2,58) 28/1125 (2,49) 1,04 (0,62–1,73) ПолЖенщины 22/2753 (0,80) 25/2194 (1,14) 0,78 (0,44–1,38) Мужчины 59/3363 (1,75) 55/2678 (2,05) 0,87 (0,60–1,24) Относится к груДа ппе высокого сердеч46/5178 (0,89) но-сосудистого риска?41/4105 (1,00) 0,90 (0,59–1,38) Нет 35/940 (3,72) 39/767 (5,08) 0,78 (0,51–1,19) 0,01 0,1 1 10 100 Вилдаглиптин лучше Вилдаглиптин хуже Заключение: данный широкомасштабный метаанализ продемонстрировал, что вилдаглиптин не связан с повышенным риском развития ни одного сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания в сравнении со всеми препаратами сравнения, что подтверждает благоприятный сердечно-сосудистый профиль безопасности вилдаглиптина. Schweizer A, Dejager S, Shao Q, Ligueros Saylan M, Kothny W. Рис. 2. Вилдаглиптин повышает чувствительность a-клеток к глюкозе. Рис. 3 Сравнительная частота гипогликемий на фоне терапии Галвус в сравнении с глимепиридом при добавлении к метформину. Длительность терапии 52 нед. Вилдаглиптин 24 0 нед вилдаглиптин Плацебо 24 Плацебо 0 нед (n=14) Пациенты с ≥1 гипогликемией, % Число гипогликемий Тяжелые гипогликемии 50 мг 2 раза в сутки (n=14) 12 нед вилдаглиптин Плацебо 12 нед (n=14) n= 1389 1383 1389 1383 1389 1383 Глюкагон, ммоль/л Глюкагон, ммоль/л 22 50 мг 2 раза в сутки (n=14) 22 20 20 16,2 1,7 20 600 16 500 Частота, % Число случаев 400 39 10 0 554 12 10 Число случаев 8 * * * 12 12 300 6 8 200 4 4 100 2 4,0 8,0 12,0 16,0 20,0 24,0 28,0 Глюкоза, ммоль/л 4,0 8,0 12,0 16,0 20,0 24,0 28,0 0 0 0 Глюкоза, ммоль/л p<0,05 против 0 нед Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2344 Вилдаглиптин + метформин Глимепирид + метформин ки, 6116 пациентов, получивших терапию вилдаглиптином 2 раза в сутки. В сравнительные исследования с плацебо и пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) – метформин, ПСМ, ТЗД, глиниды, акарбоза – включен 6061 пациент. Результаты метаанализа показали, что относительный риск (ОР) развития всех совокупных сердечно-сосудистых исходов, в том числе ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смертности оказался меньше 1 (95% доверительный интервал – ДИ) как на терапии вилдаглиптином 50 мг 1 раз в сутки, так и при 2-кратном применении в сравнении с терапией всеми ПССП, что говорит о сердечно-сосудистой безопасности терапии вилдаглиптином. Более того, согласно результатам метаанализа, сердечно-сосудистая смертность, скорректированная по количеству исходов, составила 0,14 случая на 100 пациенто-лет для вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки в сравнении с 0,25 случая на 100 пациенто-лет для всех ПССП, то есть наблюдается тенденция к снижению частоты развития сердечно-сосудистых явлений на фоне терапии вилдаглиптином. Для корректной интерпретации результатов необходимо отметить, что пациенты значительно отличались по своим демографическим характеристикам, длительности заболевания и исходному уровню декомпенсации, так как в данный метаанализ включены исследования по монотерапии, в том числе у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [18], у пациентов с СД типа 2, ранее не получавших терапии с умеренной и средней степенью гипергликемии (HbA1c 6,2–7,5%) [31], несколько исследований у пациентов с более выраженной исходной гипергликемией, но при этом ранее не получавших терапии [30–33], а также почти все исследования по комбинированной терапии у пациентов с неудовлетворительным контролем на метформине [28, 29, 31], ПСМ [36], ТЗД [34] и даже с инсулином [37, 38]. У 40% пациентов имелось как минимум 3 основных сердечно-сосудистых фактора риска – дислипидемия, гипертензия, возраст не менее 65 лет и СД типа 2. Высокий уровень сердечно-сосудистого риска с учетом истории предшествующих ССЗ имели 15% пациентов. В данной группе пациентов частота скорректированных ССЗ составляла около 5,1% у всех пациентов, получавших терапию вилдаглиптином и препаратами сравнения. Такой процент ССЗ в целом соответствует заболеваемости в общей популяции населения. Так, например, в исследовании PROactive Study с участием пациентов с анамнезом ИМ и достаточно долго затем наблюдавшихся, частота развития аортокоронарного склероза в контрольной группе составила 4,4%, нефатального ИМ – 7,0%, инсультов – 3,0 и 4,9% [29, 30]. В группе терапии вилдаглиптином и в группах сравнения базовые характеристики пациентов сравнимы по выделенным подгруппам – подгруппа старше и младше 65 лет, подгруппа мужчин и женщин, подгруппа с наличием или отсутствием сердечно-сосудистого анамнеза. Относительный риск (ОР) для всех скорректированных ССЗ у пациентов из подгруппы высокого сердечно-сосудистого риска (то есть пациентов с ССЗ в анамнезе), так же, как и для пациентов из группы низкого сердечно-сосудистого риска оказался меньше 1 (ОР=0,78; 95% ДИ 0,51–1,19) (рис. 1). Более того, аналоРис. 4. Средняя амплитуда колебаний гликемии через 24 нед терапии Галвус или ситаглиптином у пациентов с СД типа 2. Галвус снижает 24-часовые острые перепады гликемии в течение суток в сравнении с ситаглиптином Анализ вариабельности гликемии исходно и после терапии Вилдаглиптин (n=20) 5,5 гичные результаты были получены по результатам исследований длительностью не менее 52 нед, где показано, что терапия вилдаглиптином не повышает риск развития ССЗ. Данные ряда доклинических исследований подтвердили, что ингибиторы ДПП-4, которые повышают эндогенный уровень активного ГПП-1 в плазме крови, так же, как и аналоги рецептора ГПП-1, оказывают кардиопротективное действие [14], а результаты ограниченного числа исследований in vivo позволяют предположить, что действие ГПП-1 может быть связано с улучшением функции сердечно-сосудистой системы [14, 16]. Немаловажным вкладом в снижение середечно-сосу4,4 САПГ, ммоль/л 3,3 2,2 1,1 0 Ситаглиптин (n=18) p<0,01 3,8±1,2 3,8±1,0 1,8±0,3 3,2±0,8 Исходно Через 3 мес терапии дистых явлений при СД типа 2 может быть безопасность сахароснижающей терапии с точки зрения минимизации риска развития гипогликемий. Применение ингибиторов ДПП-4 связано с выраженным снижением риска развития гипогликемий [30]. В частности, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты и тяжести эпизодов гипогликемии [14], что связывают не только с глюкозозависимым влиянием ингибиторов ДПП-4 на секрецию инсулина, но и восстановлением чувствительности к глюкозе a-клеток и модуляцией секреции глюкагона – основного гормона системы контррегуляции в случае развития гипогликемий [39] (рис. 2). Недавно завершившееся широкомасштабное исследование по оценке терапии вилдаглиптином (n=2789) было направлено на изучение частоты как гипогликемий, так и сердечно-сосудистых исходов. Результаты показали, что на терапии вилдаглиптином частота гипогликемий в 10 раз ниже (рис. 3) в сравнении с терапией глимепиридом при добавлении их к метформину. При этом в группе терапии вилдаглиптином частота сердечно-сосудистых исходов оказалась достоверно ниже (0,9%) в сравнении с терапией глимепиридом (1,6%) [14]. Сказанному соответствуют и данные по частоте скорректированных или независимых сердечно-сосудистых исходов на фоне терапии другими препаратами, повышающими активность инкретинов (саксаглиптина и эксенатида) [44, 45]. Так как СД сам по себе является сосудистым заболеванием и серьезным фактором сердечно-сосудистого риска, практически равного риску наличия ИМ [9–11], а эпидемиологические данные иллюстрируют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений по степени выраженности гипергликемии, то чаще всего основной вывод таков: снижение уровня сахара крови приводит к снижению сердечно-сосудистого риска. В настоящее время неопровержимых данных по этому поводу нет: если преимущества строгого гликемического контроля на микрососудистые осложнения бесспорны [11], то влияние улучшенного гликемического контроля на ССЗ, исходы и смертность еще необходимо объяснить [9–11]. Как уже упоминалось, результаты последних мегаисследований ясности в этот вопрос не внесли [10–12], а наоборот, повысили степень обеспокоенности в отношении взаимосвязи между терапией диабета и риском ССЗ. Хорошо известно, что перепады гликемии в течение суток, особенно в постпрандиальный период, являются основной причиной развития сосудистых катастроф [19]. Поэтому при выборе терапии также необходимо руководствоваться не только достижением поставленных целей контроля основных параметров гликемии, но и снижения суточной вариабельности гликемии. Исследование Marfella и соавт., в котором проводилось сравнение терапии вилдаглиптином или ситаглиптином, добавленных к монотерапии метформином у паНепрерывный мониторинг гликемии показал значительно более выраженное снижение средней амплитуды колебаний гликемиии (САПГ) на терапии вилдаглиптином в сравнении с ситаглиптином. Marfella R et al. Effects of vildagliptin twice daily vs sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations. J Diabetes Complication 24. Рис. 5. Уровень препарата в плазме крови и уровень активного ГПП-1 на фоне терапии вилдаглиптином или ситаглиптином у пациентов с СД типа 2. Взаимосвязь между уровнем препарата и ГПП-1 на фоне терапии вилдаглиптином и ситаглиптином Уровень препарата1 Уровень препарата 120 Вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки 100 80 Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки 60 40 20 0 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Время, ч Активный ГПП-1, pmol/L 30 ГПП-1 уровни2 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Завтрак Обед Ужин Время, ч DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1. p<0,05 vs vildagliptin group. Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients. 1He YL et al. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 577–88; Herman GA et al. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 675–88. 2Marfella R et al. J Diabetes Complication 2009; 24: 79–83. циентов с СД типа 2 и неудовлетворительным контролем показало, что добавление вилдаглиптина и ситаглиптина обеспечило равный сахароснижающий эффект (снижение HbA1c на 0,9% в 2 группах). Но по данным непрерывного мониторинга гликемии показано достоверное снижение средней амплитуды перепадов гликемии на 1,8 ммоль/л на фоне терапии вилдаглиптином. Оценка уровня глюкагона и ГПП-1 показала, что эти 2 препарата достоверно влияют на уровень активной фракции ГПП-1 и глюкагона плазмы. При этом имело место несколько большее повышение уровня активного ГПП-1 на фоне терапии вилдаглиптином 2 раза в сутки по сравнению с ситаглиптином 1 раз в сутки, что сопровождалось более выраженным подавлением секреции глюкагона в группе вилдаглиптина в сравнении с ситаглиптином (рис. 4, 5). Авторы исследования сделали вывод, что благодаря уникальному механизму действия и двухразовому дозированию терапия вилдаглиптином оказывает большее влияние на вариабельность гликемии. Имеет это клиническую значимость или нет – можно выяснить только при условии проведения развернутых широкомасштабных исследований [19]. Вместе с этим можно предположить, что влияние ингибиторов ДПП-4 на гликемию после приема пищи также может вносить вклад в снижение окислительного стресса в постпрандиальном состоянии и таким образом способствовать уменьшению риска развития сосудистых осложнений. В международных и отечественных рекомендациях по выбору сахароснижающей терапии и целевым параметрам гликемии указывается, что цели HbA1c должны быть индивидуализированы в зависимости от возраста, длительности СД, ожидаемой продолжительности жизни, риска гипогликемий [4–7]. Более молодые пациенты могут получить преимущества при условии приближения гликемических целей к нормогликемии, но для большинства пациентов с СД типа 2 рекомендуется многофакторный подход в комбинации с контролем всех факторов риска ССЗ и сведение к минимуму эпизодов гипогликемий [4, 5]. Хорошая переносимость и низкий риск гипогликемий, связанный с терапией ингибиторами ДПП-4, обеспечивает дополнительные терапевтические возможности, особенно для пациентов, которым гипогликемии могут нанести особый вред. Данные по сердечно-сосудистым эффектам терапии вилдаглиптином, представленные в данной статье, в совокупности с повышением уровня активного ГПП-1 дают возможность предположить, что терапия вилдаглиптином может быть связана с сердечно-сосудистыми преимуществами. Эти данные требуют подтверждения по конечным сердечно-сосудистым исходам, которые можно получить только по результатам долгосрочных рандомизированных сравнительных исследований. Определенное значение в отношении риска ССЗ может иметь способность ингибиторов ДПП-4 контролировать массу тела. Множество опубликованных работ свидетельствует, что ингибиторы ДПП-4 обладают нейтральным эффектом на массу тела, что является чрезвычайно важным с учетом патогенетических особенностей развития и течения СД типа 2. Снижение гликемии при отсутствии вероятности риска гипогликемий соответственно необходимости дополнительных «перекусов» в целом позволяет лучше ограничивать суточное потребление калорий. В отличие от инкретиномиметиков ингибиторы ДПП-4 не влияют на аппетит, объем и моторику желудка. Традиционно эта разница объясняется концентрацией ГПП-1 в кровяном русле, которая достигается при введении аналогов гормона (фармакологическая) и ингибиторов ДПП-4 (высоконормальная, или супрафизиологическая). Не исключено, что в основе различий в эффектах инкретиномиметиков и ингибиторов ДПП-4 лежат более сложные механизмы. Так, в исследование A.Vella и соавт. [46] были включены 14 больных СД типа 2, которым назначен вилдаглиптин по 100 мг в течение 10 дней, либо плацебо. Как подтверждено с помощью фотонно-эмиссионной компьютерной томографии, на 7-й день наблюдения объем желудка натощак и после приема стандартной пищи был сходным в 2 группах. На 8 и 10-й дни утренний прием пищи осуществлялся до чувства максимального насыщения в виде питательного раствора, сбалансированного по белкам, жирам и углеводам. Уровень ГПП-1 натощак был сопоставим в 2 группах, после приема жидкой пищи – существенно выше на фоне вилдагиптина, причем концентрация гормона соответствовала показателям, которые обычно наблюдаются при парентеральном введении ГПП-1. Разницы по максимальному объему принятой пищи, уровню грелина между группами не выявлено; жалобы на тошноту отсутствовали. Однако на фоне приема вилдаглиптина установлено статистически значимое снижение содержания пептида YY (ПYY). Пептид YY в виде ПYY1-36, как и глюкагоноподобный пептид-1 вырабатывается в L-клетках кишечника. Под влиянием ДПП-4 он расщепляется до метаболита ПYY3-36, который обладает анорексигенным действием, а также замедляет моторику желудка. Авторы работы предполагают, что отсутствие анорексигенного эффекта и нежелательных побочных эффектов при назначении ингибиторов дипептидилпептидазы может быть частично связано с дефицитом ПYY3-36 [47]. N.Maticainen и соавт. (2006 г.) [21] показали достоверное снижение уровня постпрандиальных триглицеридов и холестерина в плазме и в хиломикроне после приема жирной пищи. K.Azuma и соавт. в 2008 г. [22] показали снижение скорости появления пальмитата в крови после приема вилдаглиптина. Это может быть связано с меньшим откладыванием жира в мышечной и печеночной ткани. В результате снижается липотоксичность и улучшается чувствительность к инсулину. В 2009 г. M.Boschmann и соавт. [23] показали, что вилдаглиптин способствует ускорению липолиза с повышением уровня глицерола в течение 4 ч после приема в сравнении с плацебо. В этой же работе показано, что на фоне приема вилдаглиптина повышается уровень норэпинефрина и усиливается постпрандиальный распад жировой ткани и расход энергии. Таким образом, на фоне терапии вилдаглиптином свободные жирные кислоты высвобождаются из триглицеридов в несодержащие жир ткани без повышения жировой массы. Из сказанного можно сделать вывод, что ингибиторы ДПП-4 могут оказывать влияние на липидный профиль, положительно воздействуя на постпрандиальный метаболизм жиров, ограничивать прибавку массы тела, что может определять лучший профиль сердечно-сосудистой безопасности, особенно у пациентов группы высокого риска.

About the authors

G. R Galstyan

References

Supplementary files