Neionnye kontrastnye veshchestva (sovremennyy vzglyad)

Full Text

С тремительное внедрение современной медицинской техники с использованием новых методов обработки и визуализации изображений органов и тканей в повседневную лечебную практику открыло перед врачами новые возможности для проведения высокоточной диагностики, в частности, с использованием рентгенодиагностики, магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии, ультразвукового исследования и т.п. При этом введение контрастных веществ значительно повышает информативность таких обследований. Сегодня контрастирование довольно широко применяется при диагностике и послеоперационном мониторинге самых разнообразных заболеваний, позволяя поставить правильный и своевременный диагноз, успешно провести операцию, вовремя заметить болезнь и предотвратить ее развитие. И каждая такая операция предполагает введение контрастного препарата. Поражение почек вследствие воздействия контрастного препарата (контрастиндуцированная нефропатия – КИН) может резко снизить целесообразность проведения какого-либо исследования и последующего адекватного лечения. Поэтому безопасность пациента при проведении подобных исследований и операций зависит от применяемых контрастных препаратов, их дозировки, а также многих других существенно влияющих факторов. Важным является вопрос индивидуального подхода к пациентам, которым необходимо проведение подобных процедур, но у них имеются заболевания, ограничивающие показания. В настоящее время выделяют ионные и неионные, мономерные и димерные йодсодержащие рентгеноконтрастные средства (РКС). По результатам существующих доклинических и клинических исследований, неионные РКС по сравнению с ионными обладают большей безопасностью и лучшей переносимостью. Внедренные в медицинскую практику до 1969 г. йодсодержащие органические РКС представляют собой соли, диссоциирующие в водных растворах. Их ионный характер и, следовательно, гиперосмолярность (в 5 раз выше осмолярности плазмы) обуславливает ряд побочных эффектов: гипотонию, нефропатию, увеличение проницаемости капилляров, болезненность сосудов, тошноту, рвоту и др. Поэтому заметным шагом на пути к улучшению переносимости РКС стало создание неионных препаратов, осмотичность которых в 2–3 раза ниже по сравнению с ионными РКС (см. таблицу). Современные контрастные средства – одни из самых безопасных существующих лекарственных препаратов, но их вводят в высоких концентрациях и больших дозах. При использовании любых контрастных средств радиологи должны быть готовы к возможности развития побочных реакций, в том числе и КИН. КИН – это острое снижение функции почек после введения йодсодержащих контрастных веществ при отсутствии прочих причин [2, 3]. Развитие КИН проявляется временным повышением концентрации сывороточного креатинина (SCr) выше базового значения. Определение состояния, при котором у пациентов развивается КИН, отличается в различных исследованиях. Различия колеблются от абсолютных (от 0,5 до 1,0 мг/дл) до относительных (10, 25, 50 или 100%) подъемов концентрации выше базового уровня. В абсолютном большинстве клинических исследований КИН определялась как относительное повышение SCr≥25% или как абсолютное повышение >0,5 мг/дл от базовых значений [3, 4]. Если взять за основу это положение, то получается, что частота КИН составляет от 0,6 до 2,3% [5]. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при проведении ангиографических процедур частота КИН выше и колеблется от 3,3 до 14,5% [6, 7]. Хронические заболевания почек, определяющиеся стабильным повышением SCr>1,5 мг/дл или рассчитанным (либо предполагаемым) уровнем клиренса креатинина (CrCl) <60 мл/мин, являются наиболее важным фактором в развитии КИН. В подавляющем большинстве случаев подъем SCr происходит в интервале от 24 до 48 часов после введения йодсодержащего контрастного вещества (КВ) с последующим возвращением к базовым значениям в течение 7–10 дней [5, 8]. Химическая структура и физико-химические свойства йодсодержащих КВ Ионность Химическая структура Осмотический класс Основные компоненты Осмолярность (мОсм/кг) Вязкость (cPs при 20°C) Вязкость (cPs при 37°C) Ионные Мономер Высокоосмолярные Диатризоат Меглюмин (Ренографин, Конрей, Гипак) 1400–1800 6 4 Димер Низкоосмолярные Йоксаглат (Гексабрикс) 600 15 8 Неионные Мономер Низкоосмолярные Йогексол (Омнипак) Йопамидол (Йопамиро) Йоверсол (Оптирей) Йопромид (Ультравист) 600–850 9–21 5–10 Димер Изоосмолярные Йодиксанол (Визипак) 280 27 12 92 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | С о в р е м е н н ы е т е х н о л о г и и Диализ при развитии КИН требуется примерно в 0,3–0,7% случаев у пациентов после проведения ангиографии. Почти у каждого пациента, у которого развилась острая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа, наблюдался значительный подъем SCr уже в первые 24 часа после введения йодсодержащего КВ [9]. Пациенты, у которых развилась острая контрастиндуцированная почечная недостаточность, подвержены наиболее высокому риску летального исхода, в обоих случаях в условиях стационара и в течение одного года [6, 10, 11, 12]. Прогноз особенно неблагоприятен для пациентов с существующей патологией почек [10, 11]. Контрастные вещества дают нефротоксический эффект вследствие прямого токсичного влияния на клетки почечных канальцев и развития ишемии мозгового вещества почек. Контрастные средства первой генерации или ионные высокоосмолярные (осмолярность более 2000 мОсм/кг H2O), например диатризоат, имеют самый высокий процент различных побочных реакций (10–12% у больных с неотягощенным анамнезом и до 50% у пациентов группы риска). Предшествующий метаанализ КВ показал, что использование неионных низкоосмолярных веществ, в отличие от ионных высокоосмолярных КВ, значительно снижает риск развития КИН у пациентов высокого риска [13–15]. Контрастные средства второй генерации или неионные низкоосмолярные с высокой вязкостью (осмолярность 600–1000 мОсм/кг H2O), например йопромид, обладают меньшим количеством побочных реакций, меньшей острой токсичностью и широко используются в клинической практике. Различные побочные реакции отмечены у 1–3% больных с неотягощенным анамнезом и у 16% пациентов группы риска. По данным большого рандомизированного исследования, включавшего 1196 пациентов, различий в нефротоксичности между высокои низкоосмолярными РКС при сохранной функции почек – с сахарным диабетом (СД) и без него – не было установлено. Однако у пациентов при наличии одного или двух факторов риска применение низкоосмолярных мономерных РКС снижало риск КИН в 3,3 раза. Метаанализ 31 контролируемого рандомизированного исследования, включавшего 5146 пациентов, подтвердили, что низкоосмолярные РКС менее нефротоксичны, чем высокоосмолярные, особенно у пациентов с предшествующим нарушением функции почек, преимущественно при диабетической нефропатии. Это привело к общепринятой концепции, что осмолярность участвует в формировании нефротоксичности КВ, так называемой осмотоксичности. Проспективное рандомизированное многоцентровое исследование, выполненное двойным слепым методом (исследование NEPHRIC), также поддержало эту концепцию. У исследованных больных имелась почечная недостаточность от слабой до умеренной степени тяжести (средние базовые значения SCr 1,5–1,6 мг/дл), СД; данным больным проводилась ангиография сердца и периферических сосудов. Частота возникновения КИН была значительно ниже при использовании изоосмолярного препарата йодиксанола (290 мОсм/кг) в сравнении с низкоосмолярным препаратом йогексолом (844 мОсм/кг) [16]. Контрастные средства третьей генерации или изоосмолярные неионные (осмолярность 290 мОсм/кг – изоосмолярное крови при всех концентрациях) являются современным классом радиоконтрастных препаратов (йодиксанол). Йодиксанол вызывает меньший осмотический диурез, натриурез и, соответственно, меньшее снижение эффективного внутрисосудистого объема. При его применении не снижается уровень АД, не возникают нарушения ритма сердца и редко встречаются аллергические реакции. Однако накопленные данные по использования изоосмолярных КВ свидетельствуют, что не только осмолярность, а другие факторы (вязкость, хемотоксичность и др.) играют значительную роль в патогенезе КИН, по крайне мере когда речь идет о КВ с осмолярностью от 800 мОсм/кг и ниже [17]. По данным многоцентрового проспективного рандомизированного исследования CARE, выполненного двойным слепым методом, частота КИН у пациентов высокого риска, подвергающихся ангиокардиографии или чрескожным коронарным вмешательствам, не имеет статистической разницы в зависимости от применения йопамидола-370 или йодиксанола-320. Йопамидол-370 показал значительно меньшее среднее повышение SCr, поэтому йопамидол-370 может быть использован не менее безопасно, чем йодиксанол-320, в ситуациях высокого клинического риска [18]. Как уже было отмечено в патогенезе КИН, значительную роль играют вязкость и хемотоксичность. Вязкость. Вязкость растворов РКС отражает их способность замедлять ток крови и вызывать гипоксию. Вязкость растворов РКС определяет скорость их внутрисосудистого введения. Вязкость растворов РКС увеличивается при повышении их концентрации и размера молекулы РКС, но уменьшается при увеличении температуры. Хемотоксичность. Очевидно, что безопасное контрастное средство должно минимально воздействовать на составные компоненты крови, эндотелий сосудов и капиллярный кровоток, не нарушая снабжения кислородом и другими питательными веществами всех тканей организма. В последние годы увеличивается число исследований, посвященных изучению механизмов развития КИН и способов ее профилактики и лечения. Появление новых данных по этому вопросу указывает на необходимость их всестороннего внимательного анализа, позволяющего сделать более обоснованные рекомендации о выборе наиболее безопасного РКС и методике рентгеноконтрастного исследования. К таким данным в первую очередь относятся сведения о зависимости ухудшения функции почек от способности эритроцитов к деформируемости, которая определяет возможность эритроцитов проходить через капиллярное русло, отдавая кислород тканям [19]. Согласно недавно опубликованным данным исследования C.Brоwn и соавт., у больных как с СД, так и без него при снижении деформируемости эритроцитов наблюдается ухудшение функции почек. Поэтому влияние РКС на деформируемость (ригидность) мембран эритроцитов может иметь ключевое значение в развитии КИН. При изучении влияния современных РКС с различными физико-химическими свойствами было обнаружено, что влияние РКС на эритроциты зависит не только от их осмоляльности, но и от вязкости и их способности непосредственно влиять на мембранные каналы, ответственные за транспорт Na+, K+ и Cl-. Следовательно, при нефропатии следует выбирать низкоосмоляльный препарат, имеющий наибольшее отношение концентрации йода к вязкости. Другой причиной КИН может быть непосредственное взаимодействие РКС с клетками почечных канальцев. Для низкои изосмоляльных РКС основным фактором в их действии на клетки почечных канальцев является не величина осмоляльности их растворов, а характер их непосредственного взаимодействия с биомембранами (у димеров, во-первых, больше сама молекула, что увеличивает время контакта с клеточными мембранами, и, во-вторых, примерно в 2 раза больше гидроксильных групп, которые увеличивают возможность образования водородных связей с макромолеку| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 93 С о в р е м е н н ы е т е х н о л о г и и лами) [1]. Не случайно, что димеры сильнее связываются и с другими клетками организма, например иммунной системы, вызывая в несколько раз чаще отсроченные побочные реакции, чем мономеры. Идеальное контрастное средство должно сочетать высокую диагностическую эффективность и биологическую инертность. Выбранное РКС должно соответствовать высоким стандартам рентгеновских исследований и быть достаточно универсальными в отношении осмоляльности, вязкости и концентрации йода – 3 физико-химических свойств, которые связаны между собой и которые зависят от структуры и размера йодсодержащей молекулы. Показатели каждого из этих свойств могут заметно различаться между контрастными средствами. В последнее десятилетие при разработке новых РКС усилия были сосредоточены на поиске оптимальных соотношений указанных свойств. Вследствие их взаимозависимости изменение одного свойства может привести к изменению другого, которое может быть в ряде случаев неблагоприятным [19]. Например, стремление снизить осмоляльность и создать изоосмолярный препарат привело к нежелательному увеличению его вязкости. Одним из существующих современных препаратов, у которых наилучшая сбалансированность трех физико-химических свойств, является йопамидол. Благодаря специфической йодированной молекуле, входящей в состав йопамидола, удалось создать лекарственные формы с различными концентрациями йода при сохранении внутренней сбалансированности низкой осмоляльности и низкой вязкости. Как неионное контрастное средство йопамидол имеет значительные преимущества по сравнению с ионными контрастными средствами, выражающиеся в минимальных изменениях частоты сокращений и сердца, артериальном давлении и параметров электрокардиографии. Осмоляльность йопамидола значительно ниже, чем у ионных контрастных средств и меньше, чем у большинства мономерных неионных контрастных средств, благодаря чему электролитный баланс изменяется в меньшей степени и уменьшается нагрузка на сердце. Кроме того, йопамидол позволяет использовать высокую концентрацию йода – 370 мг/мл, рекомендуемую для ангиокардиографии при низкой вязкости. В результате получается отличное качество контрастирования в сочетании с легкостью инъекции. Наилучшей переносимостью обладают неионные РКС с оптимальным сочетанием низкой вязкости, осмоляльности и высокой водорастворимости. Изоосмолярные РКС, несмотря на отсутствие осмотических эффектов, имеют более высокую вязкость и вследствие этого снижают капиллярный кровоток и вызывают гипоксию в почках, но этого не наблюдается для РКС с пониженной вязкостью [19]. В обновленных рекомендациях Американской ассоциации кардиологов (АСС/АНА) по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (обновление предыдущих редакций 2004 и 2007 гг.) и рекомендациях АСС/АНА/SCAI по чрескожным коронарным интервенционным вмешательствам (обновление предыдущих редакций 2005 и 2007 гг.) указывается, что рекомендованный выбор контрастного препарата для коронарной ангиографии должен включать как изоосмолярные контрастные вещества (йодиксанол), так и низкоосмолярные (йопамидол, йопромид) [20]. Основываясь на данных литературы, можно утверждать, что контрастирование с помощью современных контрастных препаратов (йопамидола, йопромида и йодиксанола) следует считать надежным, высокоэффективным и безопасным методом визуализации сердечно-сосудистой патологии, мальформаций, опухолей, пороков развития и других заболеваний. Кроме того, использование этих препаратов позволяет с успехом проводить рентгеноэндоваскулярные вмешательства, помогая решать многие клинические проблемы, связанные с патологией внутренних органов.

About the authors

D. N Filatov

References

Supplementary files