Preparaty desmopressina v lechenii‌‌tsentral'nogo nesakharnogo diabeta: za i protiv

Full Text

Ц ентральный несахарный диабет (ЦНД) – нейроэндокринное заболевание, обусловленное дефектом синтеза или секреции вазопрессина (антидиуретического гормона), развивается вследствие генетических мутаций синтеза гормона или же при повреждении гипоталамо-гипофизарных отделов головного мозга. В последнем случае причинами ЦНД являются опухоли, затрагивающие вазопрессиновые нейроны головного мозга (дисгерминома, герминома, пинеалома, реже другие), или же последствия оперативных нейрохирургических вмешательств по поводу краниофарингиомы или глиомы зрительных нервов. Вследствие того, что вазопрессиновые нейроны распределяются достаточно широко в гипоталамусе, опухоли, приводящие к несахарному диабету, должны быть либо очень большими по размеру и с инфильтративным ростом, либо стратегически локализованы в точке соединения гипоталамо-нейрогипофизарного аксонального тракта в срединном возвышении [1]. Синдром пустого турецкого седла в исходе нераспознанного инфаркта гипофиза также может быть ассоциирован с несахарным диабетом. Генетические формы данной патологии обусловлены мутациями гена, локализованного на хромосоме 20 и кодирующего синтез аргинин-вазопрессина, а также медиаторных субстанций, таких, как препропрессофизин и аргинин-вазопрессинсвязывающий белок нейрофизин II. В большинстве случаев заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, манифестирует у пациентов в первые 5–6 лет жизни и характеризуется постепенным угнетением синтеза антидиуретического гормона [2]. К началу текущего столетия появились описания и более редких аутосомно-рецессивных форм мутаций данного гена, приводящих к развитию ЦНД уже в неонатальном и раннем младенческом возрасте [3]. Впрочем, в отечественной рутинной клинической практике такие формы патологии обычно трактуются как идиопатические в связи с отсутствием возможности соответствующей ДНК-диагностики при исключении у пациентов опухолевого процесса. Механизмы секреции и физиологического действия антидиуретического гормона хорошо изучены и подробно описаны в литературе [4–6]. Клиническая картина заболевания, которая развивается обычно при снижении секреции гормона до 80–90% нормального уровня, характеризуется выраженной полиурией и неукротимой жаждой. Полиурия может вызывать энурез. Никтурия нарушает сон, ведет к усталости. Явная гипертоническая дегидратация возникает только в случаях невозможности выпить жидкость. Аппетит часто снижен, что ведет к потере массы тела. Обезвоживание приводит к сухости кожи и слизистых оболочек, уменьшению слюнои потоотделения, развитию стоматитов и назофарингитов. Неврологические симптомы при несахарном диабете гипоталамического генеза включают головные боли, рвоту, снижение полей зрения. При проведении лабораторных тестов определяются гипостенурия (удельный вес мочи в течение суток во всех пробах на уровне 1000–1005 при отсутствии азотемии), гипернатриемия, осмолярность сыворотки крови более 300 мОсм/л при осмолярности мочи менее 300 мОсм/л [7]. Ведущим дифференциальным диагностическим тестом при данном заболевании является проба с ограничением жидкости (сухоедением). Принцип метода состоит в том, что дегидратация повышает осмолярность плазмы крови. Осмолярность более 300 мОсм/л является мощным стимулом для секреции вазопрессина, что в свою очередь ведет к максимальному концентрированию мочи. Диагноз «центральный несахарный диабет» подтверждается, если в результате пробы осмолярность мочи не повышается более 300 мОсм/л (абсолютный дефицит вазопрессина) или превышает данное значение, но остается существенно ниже осмолярности крови (вероятен парциальный дефект синтеза гормона). Проведение пробы возможно у детей любого возраста, но чем меньше пациент, тем менее продолжительной должна быть его водная депривация, что не влияет на конечный результат оцениваемых параметров. Как и при большинстве классических эндокринопатий, лечение ЦНД заключается в постоянной заместительной гормональной терапии (вне зависимости от оперативного и иных видов лечения опухолей головного мозга при их наличии). Впервые для лечения несахарного диабета подкожная инъекция экстракта гипофиза была применена H.Anderson и A.Reed в 1934 г. [8], однако реальную помощь пациентам стало возможно оказать только после синтеза в 1970-х годах молекулы десмопрессина – синтетического аналога вазопрессина [9]. Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин) по сравнению с гипофизарным вазопрессином лишен сосудосуживающей активности и обладает более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом [10]. Препарат увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев почек для воды и повышает ее реабсорбцию. В результате этого происходит уменьшение объема выделяемой мочи с одновременным повышением ее осмолярности и снижением осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспускания и уменьшению полиурии. На сегодня в Российской Федерации зарегистрировано 8 лекарственных препаратов десмопрессина, из которых 2 (в форме назальных капель, производства Германии и Грузии), практически отсутствуют на рынке (см. таблицу). В клинической практике наибольшее распространение получили назальный спрей и пероральные таблетки. Эти лекарственные формы десмопрессина обладают наибольшей эффективностью [10, 11]. Сравнительные исследования эффективности интраназального и перорального применения препаратов десмопрессина проводятся уже достаточно давно. Одна из первых работ по этой теме была опубликована в 1987 г. A.Fjellestad-Paulsen и соавт. [12]. Именно они, изучив антидиуретический эффект и фармакокинетику интраназальной и пероральной форм десмопрессина у детей с несахарным диабетом, обосновали общепринятое на сегодняшний день соотношение биодоступности дозировок препарата в зависимости от пути введения: 10 мкг десмопрессина, введенных интраназально, соответствует 200 мкг (0,2 мг) препарата в таблетированной форме. Значительное дозозависимое повышение осмолярности мочи было получено авторами при двух путях введения препарата, максимальный эффект развивался в течение 2 ч после приема и сохранялся до 8 ч. Соответственно, рассчитанный коэффициент биодоступности таблетированных форм десмопрессина при всасывании из желудочно-кишечного тракта составил 5% от интраназального введения. Эти результаты остаются актуальными до настоящего времени и подтверждаются клинической практикой. В 1999 г. группой клинических фармакологов из Швеции было проведено исследование у 6 мужчин-добровольцев, с помощью которого изучена биодоступность таблеток десмопрессина при введении в желудочно-кишечный тракт с ингибитором фермента и без такового. Установлено, что интенсивность и скорость кишечного всасывания десмопрессина возрастает в 5 раз после фармакологического подавления активности кишечного хемотрипсина, а период последующего полураспада десмопрессина уменьшается до 1,56 ч вместо изначальных 3–3,5 ч [13]. Таким образом, прием пищи влияет на всасывание препарата и его эффективность. По мнению большинства авторов, после приема 100 мкг десмопрессина внутрь клинический эффект начинает развиваться в среднем через 90 мин и максимально выражен в течение 4 ч [14]. За это время скорость диуреза снижается с 402±52 до 26±3 мл/ч, а осмолярность мочи возрастает с 91±8 до 732±21 мОсм/л [15]. Клинический эффект остается выраженным до 8 ч. Необходимая суточная доза препарата всегда подбирается индивидуально и зависит от выраженности полиурии у пациента. По данным авторов, у детей доза перорального десмопрессина колеблется от 0,1 до 0,6 мг (100–600 мкг) в сутки. Описываемые авторами побочные эффекты связаны практически исключительно с передозировкой и возникают чаще не при ЦНД, а в случаях лечения энуреза [16]. За 10 лет наблюдения пациентов с несахарным диабетом в Саратовском областном детском и подростковом эндокринологическом центре авторами отмечен только 1 случай острой аллергической реакции на препараты десмопрессина в виде крапивницы. ЦНД является достаточно редкой патологией. Так, по данным диссертационного исследования Е.А.Пигаровой [17], распространенность заболевания в Москве составляет 0,004%, причем в 54% случаев ЦНД является идиопатическим. Аналогичная ситуация в Саратовской области. По данным авторов, на сегодняшний день в регионе состоят на учете 17 детей и подростков с ЦНД (0,0039% среди населения в возрасте 0–17 лет). У 6 (35%) детей заболевание имеет опухолевую этиологию, у 2 является одним из проявлений пангипопитуитаризма, еще у 2 – семейные формы, у 7 – идиопатический вариант (41%). Учитывая малое количество пациентов, оценка эффективности медикаментозного лечения более достоверна при долгосрочном наблюдении. Так, японские исследователи I.Fukuda и соавт. в течение 5 лет наблюдали за группой пациентов с ЦНД, получавших десмопрессин в таблетированной форме. Установлено, что после подбора минимально эффективной дозы препарата концентрация натрия в крови и осмолярность плазмы остаются неизменными на протяжении всего исследования, 88,9% пациентов сохраняют длительную компенсацию заболевания при условии контроля уровня диуреза. Авторы считают использование таблетированной формы десмопрессина удобной, безопасной и эффективной при длительном применении [15]. Альтернативным методом терапии является применение интраназальных форм десмопрессина. НаибоПеречень зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных препаратов десмопрессина (по данным официального сайта Минздравсоцразвития РФ на 01.10.2011*) Торговое наименование Лекарственная форма Фармацевтическая компания Страна Дата государственной регистрациив России Дата окончания действия регистрационного удостоверения Примечания Вазомирин Спрей назальный дозированный Генфа Медика С.А. Швейцария 31.12.2009 Десмогален Капли назальные Галенфарма ГмбХ Германия 18.08.2009 Десмопрессин Спрей назальный дозированный Актавис Групп АО Исландия 29.05.2009 Внесение изменений в регистрационное удостоверениеот 01.06.2011 Десмопрессин Капли назальные Биофарм АО Грузия 16.06.2006 16.06.2011 Подано заявление на подтверждение государственной регистрации Минирин Таблетки подъязычные Ферринг АГ Швейцария 19.11.2010 Минирин Таблетки Ферринг АБ Швеция 04.08.2006 Внесение изменений в регистрационное удостоверение от 20.04.2011 Минирин Спрей назальный дозированный Ферринг АБ Швеция 03.02.2006 03.02.2011 Подано заявление на подтверждение государственной регистрации Пресайнекс Спрей назальный дозированный Мифарм С.п.А. Италия 06.10.2006 06.10.2011 Подано заявление на подтверждение государственной регистрации *Электронный адрес: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s= лее современной из них является интраназальный спрей. В отечественной клинической практике уже накоплен достаточный опыт использования для лечения ЦНД препарата Пресайнекс, выпускаемого исключительно в виде спрея. В частности, в 2010 г. опубликованы результаты проведенного в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ открытого проспективного клинического исследования эффективности и безопасности данного препарата у взрослых [18]. Перед исследователями стояла задача – дать ответ на несколько ключевых вопросов, связанных с применением интраназального спрея: какова клиническая эффективность препарата при известной биодоступности по сравнению с таблетками? какова степень безопасности препарата? как корригируется доза препарата при наличии острых заболеваний носоглотки у пациентов? Отдельно обсуждались вопросы фармакоэкономики. В результате установлено, что при интраназальном введении препарата в виде дозированного спрея клинический эффект наступает быстрее, обеспечивает достоверное снижение объема мочи (с 2501 мл в сутки изначально до 1844 мл, р=0,0008), при сохранении нормальных уровней натрия и других биохимических показателей в крови. В целом, по итогам исследования 80% пациентов сделали свой выбор в пользу спрея, у 70% переносимость препарата была оценена как «отличная». Установлено, что при возникновении у пациентов симптомов ринита эффективность лечения может быть достигнута при предварительном (за 15 мин до инстилляции) закапывании сосудосуживающих препаратов (оксиметазолина или нафазолина). Такие мероприятия оказались эффективны у 2/3 пациентов. В остальных случаях рекомендовано введение Пресайнекса сублингвально. В настоящее время данный препарат в педиатрической практике используется достаточно активно, прежде всего, при лечении первичного энуреза (здесь следует обратить внимание на результаты Российского многоцентрового постмаркетингового клинического исследования, опубликованные в 2010 г. [19]). В отношении детей с ЦНД рекомендации специалистов следующие. Суточная доза препарата подбирается индивидуально и колеблется в диапазоне от 10 до 40 мкг в сутки (1–4 дозы). Доза зависит от степени угнетения гипофизарной секреции вазопрессина (клинически – от выраженности полиурии) и мало коррелирует с возрастом. В большей степени доза зависит от длительности заболевания. Незначительный опыт использования авторами Пресайнекса показал следующее: 2 пациента с впервые установленным ЦНД получают лечение в течение 6 мес (8-летний ребенок с идиопатической формой заболевания и 15-летний подросток, прооперированный по поводу краниофарингиомы). Доза препарата составляет у двух пациентов 30 мкг в сутки (по 10 мкг 3 раза в день), что свидетельствует о низкой зависимости дозы от возраста. Каких-либо нежелательных явлений и побочных эффектов за время лечения не отмечено, изменений в терапии не проводилось, комплаентность пациентов хорошая. Все приведенные в настоящей статье данные свидетельствуют о том, что использование двух форм десмопрессина (в таблетках и назальном дозированном спрее) для лечения ЦНД в одинаковой степени эффективно и безопасно. При этом выбор лекарственного средства остается прерогативой лечащего врача с учетом особенностей клинической картины и комплаентности пациента.

About the authors

M. Yu Svinarev

References

Supplementary files