Perspektivnye napravleniya zamestitel'noy terapii gipotireoza

Full Text

Г ипотиреоз определяется как той или иной степени выраженности дефицит тиреоидных гормонов в организме. Впервые у взрослых заболевание было описано относительно недавно – в 1873 г. Уильямом Галлом, значительно позже классических описаний таких эндокринных заболеваний, как болезнь Грейвса, акромегалия и многих других. Причина этого вполне очевидна – заболевание практически не имеет специфических симптомов. В 1912 г. японский хирург Хакару Хашимото описывает лимфоцитарный или аутоиммунный тиреоидит (АИТ) – основную причину гипотиреоза и самое частое аутоиммунное заболевание человека. В 1915 г. Эдвард Кендалл – лауреат Нобелевской премии по медицине – впервые выделил чистый тироксин (Т4) в виде кристаллов, а в 1934 г. Андерсон и Коллип описывают тиреотропный гормон (ТТГ), на определении которого в настоящее время базируется современная диагностика и терапия гипотиреоза. В середине 1950-х годов. было начато производство синтетического трийодтиронина (L-T3), а затем, спустя несколько лет – синтетического тироксина (L-T4). Вначале заместительная терапия синтетическими тиреоидным гормонами подразумевала назначение достаточно больших доз препарата – 200–400 мкг L-T4. Кроме того, параллельно во многих странах для заместительной терапии широко использовались экстракты щитовидной железы (ЩЖ) животных, подобные отечественному препарату тиреоидин. После того как в клиническую практику было внедрено определение уровня ТТГ, особенно высокочувствительными методами (первые методы определения уровня ТТГ имели низкую функциональную чувствительность в нижнем диапазоне), стало очевидно, что при назначении таких доз L-Т4 большая часть пациентов находятся в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза. В дальнейшем, примерно в 1980х годах, были постепенно сформулированы принципы заместительной терапии гипотиреоза, которые в целом не претерпели больших изменений до сих пор. Современные принципы заместительной терапии гипотиреоза Эти принципы кратко могут быть сформулированы следующим образом: Левотироксин – 1,6 мкг/кг массы тела (расчетная доза) ежедневно утром за 30 мин до завтрака. У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при гипотиреозе в исходе АИТ – начальная доза 25 мкг/сут с постепенным повышением до полной заместительной дозы. Адекватной дозе соответствует поддержание нормального уровня ТТГ. Контроль уровня ТТГ: через 3 мес после начала терапии и на фоне ее подбора, ежегодно после подбора дозы. Заместительная терапия гипотиреоза достаточно проста, особенно если ее сравнить с лечением недостаточности других эндокринных желез. Тем не менее, как показали эпидемиологические исследования, включая наши собственные, нормальный уровень ТТГ стойко поддерживается в норме только у 60% пациентов с гипотиреозом; примерно у 20% пациентов ТТГ повышен (гипотиреоз некомпенсирован) и еще примерно у 20% ТТГ снижен (медикаментозный тиреотоксикоз). Причиной этого, как правило, является нечеткое соблюдение рекомендаций врача, но нередко встречаются ситуации, когда эти рекомендации не вполне адекватны. В большинстве случаев проблема решается подробным обсуждением с пациентом достаточно простых принципов заместительной терапии и приема препаратов L-T4. Заместительная терапия гипотиреоза во время беременности Гипотиреоз, как и большинство других заболеваний ЩЖ, в 10 и более раз чаще встречается среди женщин, при этом АИТ – его основная причина, как большинство других аутоиммунных заболеваний, манифестирует в достаточно молодом возрасте. Распространенность носительства антител к ЩЖ среди беременных женщин достигает 10%, а гипотиреоза (в большинстве случаев субклинического) – 2%; среди пациенток центров планирования семьи и лечения бесплодия эти цифры составляют 20 и 5–7% соответственно. В ряде исследований были получены данные о неблагоприятном влиянии гипотиреоза у беременной женщины на неврологическое развитие плода, в связи с чем выявление и лечение гипотиреоза во время беременности имеет большое значение. Во время беременности у женщины происходит изменение функционирования системы гипофиз–ЩЖ, направленное на повышение продукции тиреоидных гормонов, необходимых для развития плода. Их продукция в норме увеличивается примерно на 30%. Основным физиологическим стимулятором ЩЖ во время беременности помимо ТТГ оказывается хорионический гонадотропин, уровень которого достигает пика примерно к 10 нед беременности. Повышение продукции тиреоидных гормонов приводит к закономерному снижению уровня ТТГ. На основании этой закономерности и результатов ряда исследований был сделан вывод о том, что для беременности в целом и особенно для ее ранних сроков характерен низконормальный уровень ТТГ, а его высоконормальный уровень, который в большинстве случаев сочетается с носительством антител к ЩЖ, может сопровождаться недостаточным повышением уровня Т4. В этой связи последние международные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности, вышедшие летом 2011 г., предлагают использовать во время беременности несколько суженный референсный диапазон для уровня ТТГ [1]. В соответствии с этими рекомендациями во время беременности необходимо использовать следующие референсные диапазоны для уровня ТТГ: в I триместре 0,1–2,5 мЕд/л, во II – 0,2–3,0 мЕд/л, а в III триместре 0,3–3,0 мЕд/л. Именно эти диапазоны рекомендуются для диагностики гипотиреоза у беременных. Их же следует рассматривать как целевые при проведении беременным женщинам заместительной терапии гипотиреоза. Сложнее вопрос о впервые выявленном во время беременности гипотиреозе. Если при носительстве антител к ЩЖ, которые являются маркером АИТ, заместительную терапию L-T4 рекомендуется назначать, когда уровень ТТГ превышает 2,5 мЕд/л в I триместре и 3,0 – во II и III, то в отношении ситуации, когда уровень ТТГ превышает эти значения, но у женщины нет антител к ЩЖ, эксперты не пришли к какому бы то ни было четкому заключению. В целом следует отметить, что в ситуации диагностики и лечения гипотиреоза во время беременности наиболее ярко проявляется зависимость клинициста от качественной работы гормональной лаборатории. Субклинический гипотиреоз Повышенный уровень ТТГ при нормальном Т4 – субклинический гипотиреоз – был описан в 1973 г., ровно через 100 лет после первого описания этого заболевания У.Галлом. До настоящего времени единого мнения необходимости лечения субклинического гипотиреоза нет, за исключением одной ситуации, когда речь идет о беременных или планирующих беременность женщинах. В остальных ситуациях аргументом в пользу назначения L-T4 уже при субклиническом гипотиреозе являются данные многочисленных исследований, которые показали, что он ассоциирован с атерогенной дислипидемией, диастолической дисфункцией миокарда, эндотелиальной дисфункцией и повышенной смертностью от осложнений атеросклероза сосудов. Эти данные были подтверждены и в нескольких метаанализах. Тем не менее, окончательный ответ на этот вопрос будет получен, только после проведения проспективных многолетних исследований, оценивающих смертность и инвалидизацию пациентов с субклиническим гипотиреозом, получавших и не получавших заместительную терапию. Качество жизни пациентов Качество жизни пациента является парадигмой современной медицины, которая преимущественно в последнее столетие занимается лечением хронических заболеваний. Гипотиреоз в этом – не исключение. Как показывает клиническая практика и результаты исследований, использующих различные анкеты и опросники, примерно 10% пациентов с гипотиреозом, несмотря на нормальный уровень ТТГ, продолжают предъявлять неспецифические жалобы, которые в той или иной мере могут быть свойственны некомпенсированному гипотиреозу. Кроме того, в общей группе пациентов с компенсированным гипотиреозом показатели качества жизни оказались ниже, чем в контрольной популяции лиц без гипотиреоза. Этому могут быть предложены разные объяснения. Во-первых, следует подчеркнуть, что симптомы гипотиреоза крайне неспецифичны и широко распространены в популяции. Так, по данным одного из популяционных исследований, проведенных в США, несколько симптомов «гипотиреоза» было выявлено у 15% лиц с нормальной функцией ЩЖ. Совершенно очевидно, что в госпитальной выборке лиц с хроническими заболеваниями этот показатель будет значительно выше. Этим же можно объяснить сохранение неспецифической симптоматики у лиц с компенсированным гипотиреозом и нормальным уровнем ТТГ. Другое объяснение заключается в том, что у 10% пациентов с гипотиреозом, несмотря на нормальный уровень ТТГ, имеет место некий дефицит тиреоидных гормонов, обусловленный какими-то особенностями их обмена. Если принять это объяснение, то выходом из ситуации для 10% пациентов с гипотиреозом могла бы стать некая модификация заместительной терапии. Исходя из нынешних и будущих возможностей, можно предложить как минимум шесть вариантов модификации заместительной терапии гипотиреоза, каждый из которых уже был изучен в опубликованных на сегодняшний день исследованиях: Лечение сопутствующих заболеваний. Достижение низконормального ТТГ. Модификация приема L-T4. Комбинированная терапия L-T4 + L-T3. Другие маркеры адекватности заместительной терапии (помимо ТТГ). Генетические маркеры индивидуальной чувствительности к тиреоидным гормонам. Возможные модификации заместительной терапии Лечение сопутствующих заболеваний Заболеваемость гипотиреозом смещена в старшую возрастную группу, в связи с чем у существенной части пациентов имеют место сопутствующие хронические заболевания, которые всегда сопровождаются набором неспецифических симптомов. Как показывает практика, в такой ситуации большинство пациентов винит в плохом самочувствии именно гипотиреоз, поскольку эндокринная система, гормоны и то, что часто обозначают как некий гормональный фон, имеет ареол некоей таинственности и причастности ко всем проблемам со здоровьем. Совершенно очевидно, что сопутствующая патология, включая депрессивные расстройства, требует самостоятельного лечения, а не попыток решения всех проблем некоей модификацией проверенной временем терапии L-T4. Достижение низконормального ТТГ В ряде крупных эпидемиологических исследований, проведенных в США и европейских странах, показано, что в общей популяции уровень ТТГ у 95% лиц без патологии ЩЖ находится в интервале между 0,4 и 2,5 мЕд/л, при этом для диагностики и контроля терапии гипотиреоза предлагается более широкий референсный диапазон для уровня ТТГ (0,4–4,0 мЕд/л). Кроме того, показано, что у лиц с так называемым высоконормальным уровнем ТТГ, как правило, определяется носительство антител к ЩЖ, а сам по себе ТТГ более 2,0 мЕд/л является самостоятельным фактором риска гипотиреоза в дальнейшем. В начале 2000-х годов эти данные инициировали дискуссии об изменении референсного диапазона для ТТГ, что в итоге было признано нецелесообразным. Тем не менее, указанные популяционные исследования позволили выдвинуть концепцию низконормального целевого уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. Действительно, уровень ТТГ может поддерживаться в норме (0,4–4,0) на фоне приема разных доз L-T4, отличающихся примерно на 12,5–25 мкг: при немного меньшей дозе ТТГ будет высоконормальным, при несколько большей – низконормальным. Имеющиеся на сегодняшний день данные литературы не позволяют говорить о преимуществах поддержания низкоили высоконормального ТТГ, хотя достаточно крупное международное руководство по лабораторной диагностике заболеваний ЩЖ предлагает рассматривать уровень ТТГ между 0,5 и 2,0 мЕд/л как «оптимальный целевой уровень на фоне заместительной терапии L-T4» [2]. Таким образом, эти данные могут иногда использоваться в клинической практике при лечении гипотиреоза. Одной из пробных мер при лечении пациента с нормальным ТТГ, но предъявляющего большое количество жалоб, может быть попытка некоторого повышения дозы L-Т4 и достижение низконормального уровня ТТГ. Как показывает практика, это помогает лишь в отдельных случаях – большинство пациентов существенных изменений на этом фоне не ощущают. В ситуации, когда речь идет о столь тонком подборе дозы, особую актуальность приобретает наличие большого выбора дозировок одного и того же препарата в одной таблетке с небольшим интервалом (шагом) между дозами, примерно 12,5–25 мкг. Так, Эутирокс в ближайшее время будет выпускаться в 9 дозировках: 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг в одной таблетке. Такой обширный набор дозировок одного и того же препарата позволяет гибко подбирать дозу для каждого конкретного пациента. Модификация приема L-T4 L-T4 традиционно принимается утром примерно за полчаса до еды, поскольку пища существенно изменяет биодоступность препарата. В ряде недавних исследований N.Bolk и соавт. (2010 г.) [3] показали, что при вечернем приеме L-T4 в одинаковой дозе в целом на протяжении дня поддерживается более низкий уровень ТТГ, чем при приеме препарата утром. Тем не менее, это никак не отразилось на качестве жизни и ощущениях пациентов. Таким образом, серьезных оснований рекомендовать пациентам вечерний прием L-T4 пока нет. Кроме того, в вечернее время очень сложно принимать препарат натощак, не говоря уже о том, что вечером пациент может с большей вероятностью забыть его принять, чем утром. Комбинированная терапия L-T4 + L-T3 Как уже упоминалось, комбинированная терапия L-T4 + L-T3 широко использовалась для лечения гипотиреоза несколько десятилетий назад, и многие пациенты до сих пор принимают комбинированные препараты. В 1999 г. опубликовано исследование R.Bunevicius, которое возродило интерес к препаратам Т3, хотя по дизайну оно не лишено существенных ограничений. В нем было показано, что у пациентов, получавших комбинированную L-T4 + L-T3-терапию, были лучшие показатели по ряду шкал, оценивающих самочувствие и качество жизни. В дальнейшем опубликовано более 10 контролируемых исследований и их метаанализ, в котором сделан вывод об отсутствии каких-либо преимуществ комбинации по сравнению с монотерапией L-T4. Среди проблемных мест всех исследований, сравнивавших 2 варианта заместительной терапии гипотиреоза, можно отметить следующее: Все эти исследования изучают общую выборку больных гипотиреозом, а не пациентов, «неудовлетворенных» монотерапией. В этой общей выборке, 90% пациентов которой и на монотерапии L-T4 чувствуют себя достаточно хорошо, преимущества L-T4 + L-T3 обнаружить действительно достаточно сложно. Гетерогенность пациентов (АИТ, рак ЩЖ, болезнь Грейвса), включенных в исследование. Совершенно очевидно, что качество жизни пациентов, оперированных по поводу рака, будет существенно ниже, чем таковое с гипотиреозом в исходе АИТ. То же самое можно сказать и о пациентах, получавших аблативную терапию по поводу болезни Грейвса, особенно при наличии выраженной эндокринной орбитопатии. Биологические эффекты тиреоидных гормонов на мозг и другие органы могут быть отсроченными, при этом опубликованные на сегодняшний день исследования ограничены по продолжительности несколькими месяцами. Расхождение по отдельным шкалам, изучавшим качество жизни, выявлено в большинстве проведенных исследований: часть шкал может свидетельствовать о преимуществах L-T4 + L-T3, а часть – о недостатках. Непонятно оптимальное соотношение Т4:Т3. Оптимальным признается соотношение L-T4 + L-T3 примерно 10:1, но в разных исследованиях, в силу имевшихся в распоряжении препаратов L-T3, это соотношение значительно варьирует. Сложности с «ослеплением» в исследованиях (L-Т3 всегда принимается отдельно в качестве второго препарата), поскольку комбинированные препараты, содержащие физиологическую дозу L-T3, в настоящее время отсутствуют. Использование препаратов Т3 короткого действия. Современные препараты L-T3 имеют достаточно неблагоприятную кинетику, которая не отражает физиологическую продукцию гормона ЩЖ: L-T3 быстро всасывается и время его полувыведения составляет всего несколько часов, при этом после значительно подъема уровня Т3 в крови на фоне однократного утреннего приема препарата он быстро падает до исходного. Выходом из ситуации могла бы стать разработка препаратов L-T3 с медленным высвобождением, которые уже показали более физиологичную кинетику в экспериментальных исследованиях. Выходящие в настоящее время рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации по комбинированной терапии L-T4 + L-T3 предлагают ее в качестве экспериментальной для отдельных пациентов, у которых на фоне адекватной монотерапии L-T4 сохраняются выраженные жалобы, характерные для гипотиреоза, при этом отмечаются все сложности, которые несет такой вариант терапии. Кроме того, подчеркивается, что объективных показателей (лабораторных, клинических), которые бы позволили предпочесть комбинированную терапию L-T4 + L-T3 монотерапии L-T4, в настоящее время нет. Другие маркеры адекватности заместительной терапии Современная заместительная терапия гипотиреоза базируется на определении уровня ТТГ. Это единственный показатель, который позволяет количественно определить реакцию ткани (тиреотрофов гипофиза) на уровень циркулирующих тиреоидных гормонов. Тем не менее, было бы интересно знать и реакцию других периферических тканей (мышечной, жировой, нервной, печеночной), где по-разному экспрессированы дейодиназы и рецепторы тиреоидных гормонов. Среди достаточно грубых (по сравнению с уровнем ТТГ) маркеров периферических эффектов тиреоидных гормонов известны: холестерин и его фракции; глобулин, связывающий половые гормоны; провоспалительные цитокины; гемоглобин; 7-OH-дегидроэпиандростерон; карбокситерминальный-1-телопептид (ICTP). Ни один из перечисленных показателей не пригоден для клинической практики, но изучение этого вопроса как в научном, так и в практическом плане, представляется весьма перспективным. Генетические маркеры индивидуальной чувствительности к тиреоидным гормонам Одним из объяснений того, что у пациентов с одинаковой выраженностью гипотиреоза могут быть или не быть симптомы и проявления гипотиреоза, является индивидуальность точки взаимодействия (set-point) ТТГ и Т4. То есть при одном и том же уровне ТТГ у разных людей будет определяться различный уровень Т4, при этом точка взаимодействия в этой петле отрицательной обратной связи находится на уровне гипофиза и программируется генетически. В близнецовых исследованиях показано, что уровень ТТГ и соотношение ТТГ и Т4 на 65% определяется генетическими факторами. Индивидуальностью точки взаимодействия ТТГ и Т4 также объясняется, что у одних пациентов субклинический гипотиреоз имеет выраженные проявления и назначение заместительной терапии в этой ситуации весьма эффективно, тогда как другие пациенты не замечают ни самого субклинического гипотиреоза, ни отмечают каких-либо эффектов заместительной терапии. Аналогичным образом одни пациенты отличат низконормальный и высоконормальный ТТГ на фоне заместительной терапии, заметят или не заметят преимущества и недостатки комбинированной терапии L-T4 + L-T3. Помимо точки взаимодействия ТТГ и Т4 генетически программируется экспрессия дейодиназ тиреоидных гормонов в различных тканях, а также экспрессия подтипов тиреоидных гормонов и их транспортеров в клетку. Все эти генетические отличия предопределяют индивидуальность обмена тиреоидных гормонов и различную эффективность заместительной терапии. Разработка генетических маркеров, характеризующих особенности обмена тиреоидных гормонов, также представляется весьма перспективной, поскольку она могла бы ответить на те вопросы и проблемы заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, которые обсуждались в этой статье. В опубликованных на сегодняшний день исследованиях, например, показано, что генотип СС полиморфизма дейодиназы 2-го типа Thr92Ala ассоциирован у больных гипотиреозом с худшими исходными показателями тестирования по трем опросникам качества жизни и лучшим ответом на комбинированную терапию Т4 + Т3. Однако эти данные пока еще далеки от реальной клинической практики. Заключение Традиционная заместительная терапия L-T4 позволяет поддерживать приемлемое качество жизни у большинства пациентов с гипотиреозом. Около 10% пациентов, несмотря на нормализацию уровня ТТГ на фоне терапии L-Т4, продолжают испытывать симптомы, сходные с гипотиреоидными. Качество жизни в общей группе пациентов с гипотиреозом и нормализованным ТТГ ниже, чем в общей популяции. Все возможные модификации традиционной монотерапии L-Т4 или ее альтернативы не имеют достаточной доказательной базы. Потенциально перспективны комбинированные препараты с медленным высвобождением Т3 у пациентов с генетической предрасположенностью к лучшему ответу на терапию T4 + T3.

About the authors

V. V Fadeev

References

Supplementary files