Amlodipin v lechenii serdechno-sosudistoy patologii: dokazannye antigipertenzivnyy i antiateroskleroticheskiy effekty

Abstract

Антагонисты кальция (АК) применяются в клинической практике более 50 лет. В начале 1959 г. был синтезирован верапамил, в 1969 г. – нифедипин, за ним – дилтиазем. К концу 1990 г. широкое распространение получили пролонгированные формы АК, среди которых выделяется дигидропиридиновый АК III поколения – амлодипин.Основной механизм действия амлодипина связан с уменьшением поступления ионов Са++ через кальциевые L-каналы в клетку. Модулируя эти каналы, амлодипин изменяет клеточный кальциевый ток. Известно, что сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов зависит от концентрации Са++ в цитоплазме, поэтому если подавить трансмембранный вход ионов Са++ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшится. Амлодипин взаимодействует с кальциевыми ионными каналами путем ассоциации/диссоциации в месте связывания с рецептором, что обеспечивает постепенное начало его действия, благодаря чему снижается вероятность развития рефлекторных изменений сердечного ритма. Амлодипин от других АК отличают важные фармакологические особенности, обосновывающие его широкое применение в клинической практике.

Full Text

А нтагонисты кальция (АК) применяются в клинической практике более 50 лет. В начале 1959 г. был синтезирован верапамил, в 1969 г. – нифедипин, за ним – дилтиазем. К концу 1990 г. широкое распространение получили пролонгированные формы АК, среди которых выделяется дигидропиридиновый АК III поколения – амлодипин. Основной механизм действия амлодипина связан с уменьшением поступления ионов Са++ через кальциевые L-каналы в клетку. Модулируя эти каналы, амлодипин изменяет клеточный кальциевый ток. Известно, что сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов зависит от концентрации Са++ в цитоплазме, поэтому если подавить трансмембранный вход ионов Са++ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшится. Амлодипин взаимодействует с кальциевыми ионными каналами путем ассоциации/диссоциации в месте связывания с рецептором, что обеспечивает постепенное начало его действия, благодаря чему снижается вероятность развития рефлекторных изменений сердечного ритма. Амлодипин от других АК отличают важные фармакологические особенности, обосновывающие его широкое применение в клинической практике [1, 2]: сверхдлительный период действия до 72 ч (период полувыведения – Т1/2 равен 35–50 ч вследствие медленной скорости его биотрансформации в печени), не требующий создание ретардной формы; высокая биодоступность (60–80%) при незначительных различиях между максимальной и минимальной концентрациями в крови в течение суток, указывающая на предсказуемую эффективность; высокая тканевая селективность, прежде всего в отношении сосудов (действие на сосуды в 80 раз превышает таковое в отношении кардиомиоцитов), не воздействует на сократимость миокарда, функцию синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, способствует хорошему снижению общего сосудистого периферического сопротивления без уменьшения сердечного выброса; достижение максимальной концентрации в плазме крови через 6 ч после приема внутрь с нарастанием эффекта в течение последующих 5–7 дней лечения; отсутствие эффекта привыкания; липофильность и особенности локализации на мембране клеток, способствующие проявлению значимого антиатеросклеротического эффекта; малое изменение фармакокинетики при заболеваниях почек; возможное увеличение периода полужизни метаболитов и биодоступности при болезнях печени, поскольку метаболизм в печени – единственный путь элиминации амлодипина из организма. Благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства амлодипина обусловливают его широкое применение в клинической практике врача. Согласно современным Национальным и Европейским рекомендациях амлодипин рассматривается как препарат первого ряда при инициации лечения артериальной гипертонии (АГ) и назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (АГП). Однако следует помнить, что в ряде клинических ситуаций амлодипин имеет явные предпочтения: при стенокардии, ишемической болезни сердца (ИБС), гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), атеросклерозе сонных артерий и коронарных артерий (КА), поражении периферических сосудов, изолированной систолической АГ, у пожилых. Такой широкий диапазон применения амлодипина объясняется не только заметным антигипертензивным эффектом, но и многочисленными плейотропными свойствами, которые проявляются вне связи со снижением уровня артериального давления (АД) и опосредуют позитивное влияние препарата на процессы сосудистого и органного поражения, а также факторы атеротромбогенеза. Антигипертензивный эффект и снижение сердечно-сосудистого риска Проведенные многочисленные клинические исследования показали, что число пациентов, достигающих адекватного гипотензивного ответа на терапию амлодипином, в среднем колеблется от 61 до 91%. Антигипертензивный эффект амлодипина зависит от дозы препарата, но не зависит от времени его приема в течение дня и характера потребляемой пищи. Определено, что алкоголь не влияет на гемодинамические эффекты амлодипина в отличие от реакции других АК. Антигипертензивный эффект амлодипина, главным образом, обусловлен вазодилатацией на уровне резистивных сосудов (артериол). В терапевтических дозах он не действуют на венозное русло, поэтому ортостатическая гипотония развивается редко. Это благоприятный факт проявления действия амлодипина, поскольку развитие ортостатической гипотонии может провоцировать острые сердечно-сосудистые инциденты, что особенно опасно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, при стенокардии, после перенесенного мозгового инсульта (МИ) или транзиторной ишемической атаки и т.п.. В отличие от многих других АК амлодипин не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и не стимулирует активность ренин-ангиотензиновой системы. В сравнительных исследованиях, в том числе в крупном метаанализе Blood Pressure Lowering treatment Trialists Collaboration, показано, что антигипертензивный эффект амлодипина сопоставим с другими классами АГП [3]. Применение амлодипина позволяет добиваться устойчивого снижения уровня АД в сочетании с протективным влиянием на органы-мишени, поражающиеся при АГ. Так доказано, что амлодипин уменьшает выраженность ГЛЖ – фактора риска АГ и ее осложнений, а также гипертрофию средней оболочки артерий, влияя на процессы «ремоделирования» в тканях [4]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 95 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я При лечении больного АГ и тем более при ее развитии у пациентов с сахарным диабетом, ожирением, почечной патологией важно помнить о нефропротекции. Микроальбуминурия – один из ранних и неблагоприятных прогностических признаков при АГ. Снижение уровней АД до целевых уровней и уменьшение микроальбуминурии следует рассматривать в качестве главных суррогатных точек эффективности антигипертензивной терапии и профилактики почечной недостаточности. Среди ценных свойств амлодипина выделяют его диуретический и натрийуретический эффекты, связанные как с уменьшением почечного сопротивления, увеличением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, так и с непосредственным воздействием препарата на канальцевую экскрецию натрия, что препятствует задержке жидкости в организме [1]. Хороший контроль уровня АД у пациентов с АГ на фоне терапии амлодипином сопровождается достоверным влиянием препарата на конечные клинические эффекты, реализуемые в виде снижения риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 28%, МИ – на 39%, сердечно-сосудистой смертности – на 28%. Такая терапевтическая эффективность амлодипина сопоставима с влиянием на прогноз других препаратов, в частности b-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В отношении снижения риска МИ амлодипин продемонстрировал явные преимущества перед другими классами АГП. У больных АГ высокого сердечно-сосудистого риска терапия, основанная именно на приеме амлодипина, оказалась более эффективной по сравнению с терапией валсартаном в достоверном снижении частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) на 19% в клиническом исследовании VALUE [5]. В другом крупном многоцентровом рандомизированном исследовании ASCOT-BPLA у больных АГ, имеющих три и более кардиоваскулярных факторов риска, назначение комбинированной терапии в виде амлодипина (±периндоприл) против атенолола (±бендофлуметиазид) сопровождалось явными клиническими преимуществами: общая смертность была ниже на 11% (р=0,0247), смертность от ССО – ниже на 24% (р=0,001) и частота МИ – ниже на 23% (р=0,0003) [6]. Плейотропные эффекты При сердечно-сосудистой патологии, в частности при АГ, атеросклерозе на фоне ремоделирования стенки сосудов и изменения ее структуры, нарушается эндотелиальная функция сосудов. Предупреждение или замедление данных процессов в определенной степени могут улучшать клиническое течение болезни и прогноз больных. Амлодипин демонстрирует положительные вазопротективные свойства [7–9]. Одним из механизмов улучшения эндотелийрегулирующей функции является стимуляция амлодипином активности эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) и продукции NO – главного вазодилататора, препятствующего тоническому сокращению сосудов. Способность амлодипина тормозить процессы ремоделирования и оказывать выраженный вазопротективный эффект вызывает заметное снижение жесткости сосудистой стенки. Увеличение продолжительности полураспада NO на фоне амлодипина положительно сказывается на подавлении процессов пролиферации в сосудистой стенке, что предотвращает цитокинопосредованный апоптоз. Доказанный антиагрегационный механизм действия амлодипина связан с его способностью замедлять агрегацию тромбоцитов в крови, угнетать синтез тромбоксана А2 и стимулировать высвобождение простациклина и NO. Есть сообщение о возможном усилении на фоне терапии амлодипином высвобождения брадикинина за счет активации В2-кининовых рецепторов, стимулирующих продукцию NO. Амлодипин успешно применяется для лечения АГ при состояниях, связанных с липидными изменениями проатерогенной направленности (гиперлипидемия, дислипидемия) и метаболическими нарушениями (сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение, подагра). Так, амлодипин нормализует инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой у инсулинорезистентных пациентов с АГ, он нейтрален в отношении обмена мочевой кислоты и метаболизма липидов (хотя есть факты даже позитивного влияния амлодипина на атерогенные фракции липопротеидов крови). Антиатеросклеротические эффекты К настоящему времени имеется достаточное количество экспериментальных (в опытах in vitro и на животных) и клинических данных, подтверждающих способность АК тормозить процессы атерогенеза, в том числе на раннем этапе. Заметный антиатеросклеротический эффект амлодипина реализуется через следующие механизмы: вазопротективный (улучшение функциональной активности эндотелия через повышения активности простациклина и NO); антипролиферативный (торможение миграции и пролиферации ГМК сосуда, а также гиперплазии интимы за счет замедления высвобождения ростковых факторов); антиоксидативный (торможение окисления частиц липопротеидов низкой плотности); антиатерогенный (уменьшение захвата эфиров холестерина макрофагами и снижение внутриклеточной аккумуляции липидов). Определенная специфичность строения молекулы и как следствие – сильный мембранный аффинитет липофильного амлодипина, который в отличие от других АК сохраняется даже при атеросклеротическом поражении сосудистой стенки, позволяют данному препарату сдерживать накопление модифицированных частиц липопротеидов низкой плотности в пенистых клетках. Этому способствуют и выраженные антиоксидантные свойства препарата. Амлопидин может снижать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), что также позитивно влияет на процессы атерогенеза. Доказанная антиатеросклеротическая эффективность амлодипина выводит его в группу препаратов первого выбора у лиц с высоким атеротромбогенным риском. В крупном рандомизированном исследовании PREVENT проводилась проспективная оценка сосудистых эффектов амлодипина у больных (n=825) со стабильной ИБС в течение 3 лет в сравнении с плацебо. Было показано значимое замедление прогрессирования атеросклероза в сонных артериях: уменьшение толщины комплекса интима–медиа (ТКИМ) на 0,0024 мм в год против увеличения на 0,0121 мм в год (р=0,013) при приеме плацебо [10]. Эти данные представляются важными, поскольку параметр ТКИМ рассматривается как независимый предиктор развития ИМ и МИ [11]. На уровне КА прогрессирование атеросклеротического поражения (по данным ультразвука) при приеме амлодипина отсутствовало. В то же время на амлодипине (против плацебо) достоверно снижались частота госпитализаций пациентов в связи с ухудшением клинического состояния (на 35%), потребность в операциях реваскуляризации миокарда (на 46%) и риск всех ССО, включая фатальные и нефатальные случаи острого ИМ и МИ, (на 31%). Следует подчеркнуть, что перечисленные клинические эффекты амлодипина имели АД-независимый характер. Последующий ретроспективный анализ результатов PREVENT обнаружил, что амлодипин способен вызывать регресс атеросклероза в КА, если их стеноз перекрывает просвет сосуда на 70% и более. 96 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Рис. 1. Потенциальные антиатеросклеротические эффекты амлодипина, в которые не вовлечена модуляция кальциевых каналов. Подавление синтеза ТхА2 и агрегации тромбоцитов – профилактика атеротромбоза Ингибирование миграции и пролиферации ГМК сосуда Амлодипин Ремоделирование атеросклеротических мембранных структур Стимуляция образования NO в эндотелии сосудов Модулирование метаболизма эндотелиальных клеток, подавление эндотелиального апоптоза Антиоксидантная защита клеток эндотелия сосуда, подавление перекисного окисления липидов Ингибирование экспрессии матричных металлопротеаз В исследовании CAPARES изучалось влияние амлодипина (10 мг) против плацебо на частоту рестенозов у 635 больных с ИБС. Лечение начинали за 2 нед до вмешательства и продолжали в течение 4 мес. Хотя изменения в диаметре КА между группами пациентов не отмечалось, тем не менее потребность в необходимости повторного эндоваскулярного вмешательства на амлодипине снижалась на 59% (р=0,011, против плацебо), а вероятность развития комбинированной конечной точки, включавшей ИМ и смерть, на 49% (р=0,007, против плацебо) [12]. Результаты исследования CAPARES позволили рекомендовать амлодипин для более широкого назначения больным с ИБС, подвергнутым коронарной ангиопластике, с целью улучшения прогноза их жизни. Результаты двух исследований – PREVENT и CAPARES подтвердили гипотезу, что амлодипин может оказывать прямое антиатеросклеротическое действие, обусловленное как кальцийзависимой активностью, так и не зависимыми от нее эффектами (рис. 1) [13]. Ценные клинические данные были получены в исследовании CAMELOT, где изучалось влияние амлодипина в сравнении с плацебо и эналаприлом на риск ССО у больных с ИБС. Важным критерием включения пациентов в данное исследование был уровень диастолического АД<100 мм рт. ст. (средний уровень – 129/78 мм рт. ст.) [14]. В рамках этого исследования выполнялось субисследование NORMALISE, в котором оценивалось влияние амлодипина на динамику поражения коронарного русла по данным повторно проведенного внутрисосудистого ультразвукового исследования. Эти исследования подтвердили антиатеросклеротическую активность амлодипина. При анализе динамики прогрессирования атеросклероза в КА отмечено его наименьшее прогрессирование в группе больных, получавших амлодипин (на 0,5%), против больных, получавших эналаприл (0,8%) или плацебо (1,3%). На амлодипине (против плацебо) уменьшалось развитие всех ССО на 31% (р=0,003), число госпитализаций по поводу стенокардии – на 27% (р=0,03), количество вмешательств с целью реваскуляризации миокарда – на 51% (р=0,002); риск снижения первичной конечной точки на эналаприле был сопоставим с плацебо и уступал терапии амлодипином (на амлодипине дополнительное снижение риска составило 19%). Полученные благоприятные воздействия амлодипина на течение и прогноз больных со стабильной стенокардией – важный этап в понимании механизмов его действия. Очевидно, что амлодипин у этой серьезной категории больных способен восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию КА. Это дает основания считать амлодипин (АК) ценным и перспективным классом в лечении больных с ИБС. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Рис. 2. Средняя концентрация амлодипина в плазме крови после однократного приема Амлотопа и оригинального препарата. Рис. 3. Дизайн исследования по оценке эффективности генерика амлодипина – Амлотопа в сравнении с оригинальным амлодипином. 6 – Амлотоп – Оригинальный амлодипин С, нг/мл 4 3 2 1 Отмена АГП Больные АГ + ожирение (n=30) Амлотоп 5–10 мг n=15 n=15 Оригинальный амлодипин 5–10 мг нед Отмена АГП Амлотоп 5–10 мг n=15 n=15 Оригинальный амлодипин 5–10 мг 6 нед 0 0 6 48 ч Продолжительность 14 нед При лечении ИБС назначение амлодипина преследует несколько целей: устранение или уменьшение ишемии миокарда; улучшение качества жизни больных; улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания. Основные механизмы действия амлодипина, направленные на успешное лечение ИБС: антиатеросклеротический; антитромботический; антиангинальный и антиишемический. Выявлено, что амлодипин нейтрализует сосудосуживающее действие эндотелина-1, повышенный синтез которого наблюдается на начальной стадии ИМ. Прием 10 мг амлодипина больными со стабильной стенокардией уже через 24 ч обеспечивает рост толерантности к физической нагрузке при нагрузочном тесте: продолжительность выполнения физической нагрузки увеличилась на 31%, а время до появления приступа стенокардии – на 48%. Все перечисленные свойства амлодипина дают ему основание занимать достаточно выгодные позиции в лечении больных со стабильной стенокардией и рассматривать данный препарат как обязательный компонент антиангинальной терапии стабильной стенокардии в виде монопрепарата или комбинации с другими средствами (b-адреноблокаторы, нитраты). Особенно показаны АК при вазоспастической стенокардии и эпизодах безболевой ишемии. Амлодипин может применяться в лечении стенокардии без какихлибо отрицательных последствий даже у пациентов с сердечной недостаточностью, о чем говорят результаты исследования PRAISE. Амлодипин в клинической практике Анализ амбулаторных историй болезни больных (n=2768), страдающих стенокардией, в только что завершенном российском исследовании ПЕРСПЕКТИВА показал, что АК принимают только 31,3% больных против 53,3% пациентов, получающих нитраты [15]. В исследовании десятилетней давности АТР-Survey АК получали 35,6% больных со стабильной стенокардией. Таким образом, пропорция пациентов на терапии АК не увеличилась, хотя сегодня имеется явная потребность в более широком назначении этого класса препаратов. Во-первых, среднее число приступов стенокардии в неделю у российских больных остается высоким – 5,02±0,16, а у больных с ИМ в анамнезе – 6,31±0,19. Вовторых, в России преобладает стенокардия более тяжелых функциональных классов – II (у 64,8%) и III (у 25,2%) в отличие от европейский когорты пациентов со стенокардией. При этом процент пациентов, принимающих амлодипин, в исследовании ПЕРСПЕКТИВА составляет только 18,2%. Очевидно, что одним из перспективных путей усиления ангиангинальной терапии в российской когорте больных со стабильной стенокардией может являться более активное назначение именно длительно действующего амлодипина. Это также позволит сократить назначение нитратов, которые, как показано в многочисленных исследованиях, не влияют на развитие ССО и прогноз больных. Проблему доступности назначения АК в клинической практике позволяют решить качественные препараты-генерики. Гарантией терапевтической эквивалентности (одинаковой степени эффективности и безопасности) генерика оригинальному препарату являются доказательства его фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, полученные в клинических исследованиях. Генерик считается биоэквивалентным оригинальному препарату в том случае, если его фармакокинетическая кривая, определенная в исследовании на здоровых добровольцах, не более чем на 15–20% отличается от таковой оригинального препарата. К современным генерикам амлодипина следует отнести препарат Амлотоп (ЗАО «Макиз-Фарма»). Биоэквивалентность Амлотопа с оригинальным амлодипином установлена на здоровых добровольцах в исследовании, проведенным Ю.Б.Белоусовым и соавт. на кафедре клинической фармакологии РГМУ (рис. 2). Фармакокинетическое исследование выявило практически одинаковый профиль концентрации в крови Амлотопа в сравнении с оригинальным амлодипином. В настоящее время в ГНИЦ ПМ завершено рандомизированное перекрестное сравнительное исследование, в которое были включены 30 больных, страдающих АГ (1–2-я степени) и ожирением. Дизайн исследования представлен на рис. 3. В процессе сравнительного клинического исследования оценивались метаболические, липидные и тромбогенные эффекты амлодипина. Первые результаты статистического анализа свидетельствуют о том, что Амлотоп и оригинальный амлодипин в одинаковой степени снижают уровни АД и способствуют хорошему достижению целевых значений АД, что говорит о сходном их антигипертензивном действии. При этом отмечается хорошая переносимость Амлотопа. Заключение Длительно действующий АК амлодипин – это современный и эффективный антигипертензивный и антиангинальный (антиишемический) препарат с многофункциональными свойствами, главное из которых – предупреждать развитие и прогресс атеросклероза и риск его серьезных ССО. Препарат хорошо комбинируется с разными кардиологическими и другими средствами (например, нестероидными противовоспалительными препаратами) и имеет благоприятный профиль переносимости. Все это позволяет применять ам98 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я‌‌ лодипин у разных категорий пациентов, включая специфические группы (у пожилых, женщин, страдающих сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, обструктивными болезнями легких, болезнью Рейно и т.д.). Сегодня очевидно, что современный АК амлодипин имеет все доказательства для широкого и активного использования в клинической практике врача.