Stanovlenie antibakterial'noy terapii v Rossii

Abstract

Антибактериальная химиотерапия как научная дисциплина начала формироваться во второй половине XIX в. Ее основы были заложены наблюдениями ряда исследователей (John Scott Burdon-Sanderson, William Roberts, John Tyndall и др.) об антагонизме (антибиозе) между микроорганизмами и появившейся несколько позже концепцией Paul Ehrlich о возможности избирательного подавления жизнедеятельности бактерий химическими соединениями, нетоксичными для организма человека. В соответствии с указанными направлениями соединения, синтезируемые бактериями или грибами, а также продукты их химической модификации, относят к антибиотикам (термин предложен Selman Waksman в 1942 г.), а полностью синтетические соединения – к химиопрепаратам. Обе группы соединений объединяются термином антибактериальные препараты. В последнее время различия между антибиотиками и химиопрепаратами стираются, и Европейский комитет по оценке антибиотикочувствительности допускает использование термина «антибиотики» применительно ко всем антибактериальным препаратам.

Full Text

Антибактериальная химиотерапия как научная дисциплина начала формироваться во второй половине XIX в. Ее основы были заложены наблюдениями ряда исследователей (John Scott Burdon-Sanderson, William Roberts, John Tyndall и др.) об антагонизме (антибиозе) между микроорганизмами и появившейся несколько позже концепцией Paul Ehrlich о возможности избирательного подавления жизнедеятельности бактерий химическими соединениями, нетоксичными для организма человека. В соответствии с указанными направлениями соединения, синтезируемые бактериями или грибами, а также продукты их химической модификации, относят к антибиотикам (термин предложен Selman Waksman в 1942 г.), а полностью синтетические соединения – к химиопрепаратам. Обе группы соединений объединяются термином антибактериальные препараты. В последнее время различия между антибиотиками и химиопрепаратами стираются, и Европейский комитет по оценке антибиотикочувствительности допускает использование термина «антибиотики» применительно ко всем антибактериальным препаратам. Более того, термин «химиопрепараты» на практике закрепился за противоопухолевыми препаратами. В этой связи более адекватным термином для обозначения дисциплины может быть «антибактериальная терапия». Достижения Основными достижениями, которые превратили антибактериальную терапию из раздела экспериментальной микробиологии в важнейшую медицинскую дисциплину были: • разработка и внедрение в практику лечения сифилиса сальварсана (Paul Ehrlich, 1909); • открытие пенициллина в культуре Penicillium notatum (Alexander Fleming, 1928); • синтез и внедрение первого сульфаниламида пронтозила (Gerhard Domagk, 1932); • открытие и внедрение первого коммерческого антибиотика грамицидина (Rene Dubos, 1939); • очистка и получение коммерческого препарата пенициллина (Ernst Chain, Howard Florey, 1942–1945); • открытие стрептомицина (Albert Schatz в лаборатории Selman Waksman в 1943 г.), проведение первого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности стрептомицина при туберкулезе (1946–1947). Этапы и события Начало развития антибактериальной терапии в России можно связать с сообщением в 1871 г. В.А.Манассеина об ингибирующем влиянии грибов рода Penicillium на рост бактерий. Однако в течение многих последующих десятилетий сколь-нибудь заметного прогресса в этой области в России не отмечали. Прорыв был осуществлен в 1942 г. Георгием Францевичем Гаузе и Марией Георгиевной Бражниковой, открывшими грамицидин советский (С), известный в западной литературе как Gramicidin Soviet (S). Как было установлено гораздо позже, грамицидин С отличался по структуре от грамицидина открытого Rene Dubos и, таким образом, являлся оригинальным препаратом. Грамицидин Rene Dubos представлял собой комплекс линейных пептидов, а грамицидин С Гаузе–Бражниковой оказался циклическим пептидом. Уже через год после открытия грамицидин начал поступать в госпитали Советской Армии и до конца Великой Отечественной войны с успехом применялся для местного лечения раневых инфекций. В 1953 г. на базе лаборатории антибиотиков АМН СССР был создан самостоятельный институт (в настоящее время Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им Г.Ф.Гаузе РАМН – НИИИНА), в котором были разработаны и внедрены в практику неомицин, мономицин, ристомицин, канамицин, линкомицин, гелиомицин, а также основные противоопухолевые антибиотики. После Г.Ф.Гаузе институтом руководили Ю.В.Дудник, М.Н.Преображенская, а в настоящее время – А.А.Фирсов. Другой крупной фигурой в истории российской науки об антибиотиках была Зинаида Виссарионовна Ермольева, которой в 1942 г. удалось найти эффективный продуцент пенициллина – Penicillium crustosum, выделить активное вещество и изучить его свойства. З.В.Ермольева принимала участие в разработке стрептомицина, тетрациклина и других антибиотиков. Значение антибиотиков для гражданского здравоохранения, военной медицины, а также для защиты от биологического оружия было очень быстро осознано руководством СССР. На организацию промышленного производства антибиотиков были направлены значительные материальные ресурсы, в том числе и потенциал научно-исследовательских учреждений Министерства обороны, о чем до сих пор известно недостаточно. Учреждения В 1947 г. по постановлению Совета Министров СССР в Москве был создан Научно-исследовательский институт по пенициллину и другим антибиотикам (в последующие годы Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков – ВНИИА, а затем Государственный научный центр по антибиотикам – ГНЦА). Достаточно быстро в СССР сформировалась отрасль медицинской промышленности по производству антибиотиков-генериков, полностью обеспечивавшая потребности страны и осуществлявшая экспорт этих препаратов в ряд зарубежных стран. Исследования по поиску новых антибиотиков и новых продуцентов, механизмам действия антибиотиков осуществлялись во ВНИИНА и ВНИИА-ГНЦА. Основным учреждением, осуществлявшим разработку технологий производства антибиотиков-генериков, был ВНИИА-ГНЦА, располагавший экспериментальным производством, позволявшим масштабировать технологические процессы. Институтом последовательно руководили видные ученые и организаторы производства: А.Г.Байчиков, М.А.Губерниев, А.В.Савицкий, С.М.Навашин. Кроме технологических и фундаментальных проблем во ВНИИА-ГНЦА под руководством И.П.Фоминой интенсивно разрабатывались проблемы экспериментальной химиотерапии, клинического применения антибиотиков, их фармакокинетики и фармакодинамики, взаимодействия с системой иммунитета, переносимости и безопасности. Справочник «Рациональная антибиотикотерапия» С.М.Навашина и И.П.Фоминой в течение многих лет был основным источником информации для клиницистов различных специальностей. Третьим крупным центром разработки антибактериальных препаратов в СССР был Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИХФИ), в последующем переименованный в Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС). Согласно сложившейся в СССР практике этот институт занимался разработкой антимикробных химиопрепаратов (преимущественно генериков). В институте были разработаны основные противомалярийные препараты (акрихин, бигумаль, хлорохин, хлоридин), сульфаниламиды, некоторые противовирусные средства, в 1980-е годы были получены крайне перспективные нефторированные хинолоны, которые, к сожалению, не были внедрены в медицинскую практику. Лабораторию экспериментальной химиотерапии во ВНИХФИ в течение многих лет возглавляла Е.Н.Падейская. В целом научно-исследовательским учреждениям СССР и медицинской промышленности до начала 1980-х годов удавалось достаточно быстро воспроизводить большинство новых антибактериальных препаратов, появлявшихся в других странах. Оригинальных антибактериальных препаратов после грамицидина в СССР создано не было. Однако уже в начале 1980-х годов наметилось технологическое отставание, закончившееся коллапсом промышленности в середине 1990-х годов. В СССР так и не удалось наладить промышленный синтез цефалоспориновых антибиотиков, карбапенемов, современных макролидов и фторхинолонов. В настоящее время субстанции антибактериальных препаратов в России практически не производятся, существуют лишь предприятия по изготовлению готовых лекарственных форм. Изменение экономических условий в стране крайне негативно сказалось не только на медицинской промышленности, но и на научно-исследовательских учреждениях. Так, руководству ГНЦА и ВНИХФИ-ЦХЛС не удалось найти адекватных решений возникших экономических проблем, учреждения были подвергнуты процедуре банкротства, утратили большую часть научного потенциала, перспективы их развития выглядят крайне неопределенно. В отличие от двух приведенных учреждений ВНИИИНА удалось сохранить ядро научного потенциала и развивать перспективные исследования как в области поиска новых антибактериальных соединений (М.Н.Преображенская), так и по фармакодинамике антибиотиков (А.А.Фирсов). В начале 1990-х годов на фоне распада собственной медицинской промышленности в СССР и в России в течение короткого времени стали доступны практически все наиболее современные на тот момент антибактериальные препараты, что вызвало у практических врачей определенные трудности с их рациональным применением в силу недостаточности информации. Следует признать, что подходы к антибактериальной терапии большинства нозологических форм инфекционных болезней, принятые в то время в России, часто существенно отличались от стандартов, принятых в развитых странах. Кроме этого, рациональное применение антибактериальных препаратов существенно затруднялось недостаточным знанием практическими врачами принципов доказательной медицины. Нерациональное и явно избыточное применение антибактериальных препаратов привело в конце XX – начале XXI века к формированию и широкому распространению в стационарах России и прежде всего в отделениях реанимации антибактериальной резистентности. По частоте распространения среди основных возбудителей инфекционных болезней человека антибактериальной резистентности Россия намного превосходит большинство стран Западной Европы и Северной Америки. Проблемы Проблемы формирования политики рационального применения антибиотиков и сдерживания распространения резистентности актуальны для большинства стран мира, особенно в связи с глобальным сокращением инвестиций в разработку новых антибиотиков и появлением грамотрицательных бактерий, устойчивых ко всем доступным препаратам. Международное профессиональное сообщество и политическое руководство ряда стран в полной мере осознают угрозу возвращения человечества в «доантибиотическую эру» и принимают меры по стимулированию разработки новых антибиотиков и оптимизации применения существующих. Если говорить о прорыве в разработке новых антибиотиков еще рано, то первые примеры снижения частоты инфекций, вызываемых устойчивыми бактериями, в результате реализации государственных программ уже появились. Так, например, в Великобритании удалось за несколько лет существенно снизить частоту бактериемий, вызываемых MRSA. Однако в России официальные органы не проявляют видимой активности в указанном направлении. Общественные организации На этом фоне важное значение приобретает деятельность общественных организаций: Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, а также Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антибактериальной химиотерапии (МАКМАХ). Активность этих организаций направлена на повышение профессионального уровня клиницистов и микробиологов (проведение конференций, семинаров, курсов повышения квалификации), изучение распространения и механизмов резистентности, проведение исследований по частным вопросам антибактериальной терапии, фармакоэкономике и фармакоэпидемиологии. Идея создания альянса принадлежит Владимиру Петровичу Яковлеву, который в течение многих лет был его президентом и безусловным лидером. МАКМАХ была создана благодаря активности Леонида Соломоновича Страчунского, ему также принадлежит инициатива создания при Смоленской медицинской академии Института антибактериальной химиотерапии. Во многом благодаря кропотливой работе членов альянса и МАКМАХа в России сформировалась прослойка клинических фармакологов и микробиологов, профессионально владеющих вопросами антибактериальной терапии. Именно появление и расширение этой группы профессионалов позволяют с определенным оптимизмом смотреть на перспективы развития антибактериальной терапии в России. Вполне очевидно, что если общественные организации будут и в будущем играть важную роль в повышении профессионального уровня врачебного сообщества, а также в разработке и внедрении политики рациональной антибактериальной терапии, то возможности создания новых препаратов у них практически отсутствуют. Некоторые надежды на прогресс в этой области могут быть связаны с принятием и началом реализации программы реформирования фармацевтической промышленности России – «Фарма 2020».