Sovremennye ftorkhinolony v lechenii rasprostranennogo peritonita

Full Text

Несмотря на совершенствование хирургических методик, технического и лекарственного обеспечения лечение больных с распространенными формами перитонита остается одной из актуальных проблем современной хирургии в связи с высокой летальностью и огромными экономическими затратами на лечение больных. Летальность при перитоните сохраняется на уровне 14–63% в зависимости от тяжести состояния и выраженности полиорганной недостаточности (В.К.Гостищев, 2004; Б.С.Брискин, 2007; В.К.Савельев, 2011) [1]. Особенно высока летальность при развитии дисфункции 2 и более органов [2] (табл. 1). В России и во всем мире затрачиваются огромные средства на лечение одного больного с интраабдоминальной инфекцией (рис. 1). Значимость стартовой антибактериальной терапии Послеоперационные осложнения и летальность в значительной степени зависят от неадекватности проводимой стартовой антибактериальной терапии. Имеются многочисленные доказательные исследования о необходимости адекватной стартовой антибактериальной терапии (K.Krobot, D.Mosdell, 1991) [3, 4]. При условии ее адекватности летальность при интраабдоминальной инфекции составляет 5,4%, при неадекватности – повышается до 13,5%, при изменении неадекватного режима на адекватный – 7,3% [5]. По данным W.Sendl и соавт., представленным на ECCMID в Милане в 2002 г., при неадекватной стартовой терапии количество выздоровевших больных снижалось с 81 до 57%, выздоровевших после коррекции антибактериальной терапии – с 12 до 27%, летальность – с 4 до 5%, выздоровевших после релапаротомии – с 3 до 11% [3]. Проблема резистентности Неадекватность проводимой стартовой терапии в значительной степени обусловлена нарастающей резистентностью к антибактериальным препаратам. Особую проблему представляют штаммы энтеробактерий, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), и псевдомонады. В связи с ростом резистентности к b-лактамным антибиотикам уже с 1970-х годов все большее распространение стали приобретать фторхинолоны в связи с широким спектром активности в отношении грамотрицательной флоры и анаэробов, хорошей переносимостью. Широкое использование комбинации ципрофлоксацина с метронидазолом для стартовой эмпирической терапии при гнойной инфекции брюшной полости привело к резкому снижению чувствительности грамотрицательной флоры к ципрофлоксацину (рис. 2). По данным нашей клиники, за последние 2 года (2010–2011 гг.) при анализе идентифицированной микробной флоры из очагов инфекции брюшной полости также отмечен рост резистентных штаммов. Если в 1-й группе больных (I тип), стратифицированной по Y.Carmelli (табл. 2) [7], сохраняется высокая активность ципрофлоксацина в отношении грамотрицательной флоры, то уже во 2-й группе больных (II тип) с высоким риском БЛРС-штаммов чувствительность существенно снижается (табл. 3, 4, рис. 3, 4). Основными возбудителями при интраабдоминальной инфекции 2-го типа по Y.Carmelli также были грамотрицательные аэробы. Хинолоны Недостаточная активность фторхинолонов II поколения в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов и нарастающая резистентность к грамотрицательной флоре стимулировала поиск новых препаратов группы хинолонов. На основе рацемической смеси офлоксацина был получен L-изомер и создан новый препарат III поколения левофлоксацин с выраженной активностью в отношении грамположительной флоры и зарегистрирован в США в конце 1996 г. Недостаточная активность в отношении анаэробов требует комбинированной терапии с метронидазолом для лечения больных с интраабдоминальной инфекцией. Некоторые новые фторхинолоны (гемифлоксацин, гареноксацин), созданные в Южной Корее и Японии, не прошли регистрации и получили отказ в странах Европы в связи с побочными эффектами [8]. Моксифлоксацин Поиск препаратов с широким спектром действия на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору привел к синтезу нового фторхинолона IV поколения – моксифлоксацина, который был зарегистрирован вначале в Германии в 1996 г., а впоследствии в США. С 2000 г. препарат зарегистрирован в России. Продолжительный период полувыведения (12 ч) позволяет применять этот препарат только 1 раз в сутки. Основной модификацией хинолона стала вставка метоксигруппы в положении С8. Приобретенная тем самым активность в отношении бактериальных топоизомераз II и IV позволила снизить риск развития устойчивости к хинолонам (рис. 5). Моксифлоксацин может сохранять высокую активность в отношении штаммов, резистентных к b-лактамным антибиотикам и макролидам. Механизмы устойчивости, инактивирующие пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины и макролиды, не влияют на активность моксифлоксацина [8]. Препарат не обладает активностью против Pseudomonas, что позволяет его использовать для эмпирической терапии инфекций (с низкой вероятностью псевдомонадной инфекции) для снижения селекционного давления на Pseudomonas (табл. 5). По данным C.Bebear [9], частота чувствительности к моксифлоксацину составила 90,8% у 350 аэробных и 97,1% у 550 анаэробных возбудителей инфекций брюшной полости. Суточная доза препарата составляет 400 мг при всех показаниях в виде однократной внутривенной инфузии. Таким образом, благодаря этим модификациям был получен высокоэффективный хинолон с выраженной активностью против грамположительных, грамотрицательных бактерий и анаэробов, обладающий благоприятной фармакокинетикой и удобным режимом дозирования. При сравнении с фторхинолонами II и III поколений, а также с пиперациллином/тазобактамом препарат обладает более высокой активностью в отношении ряда грамотрицательных, грамположительных штаммов, а также анаэробов. Наличие двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию и после стартовой терапии в виде внутривенной инфузии в течение 3–7 дней перейти на пероральный прием препарата. Применение моксифлоксацина не требует коррекции дозы у больных с печеночной и почечной недостаточностью, он почти не вступает в лекарственные взаимодействия, поскольку метаболизируется без участия цитохрома Р459 [8]. В настоящее время накоплен опыт и проведены клинические исследования по использованию моксифлоксацина при лечении больных с интраабдоминальной инфекцией и инфекцией малого таза (табл. 6). Режимы терапии В последние годы сформирована концепция использования непсевдомонадных схем при выборе режима стартовой эмпирической терапии для сохранения препаратов с антипсевдомонадной активностью для лечения больных с высоким риском неферментирующих бактерий. На примере препарата из группы карбапенемов – эртапенема доказано, что использование препарата с широким спектром действия, но без антипсевдомонадной активности, позволило (в условиях стационара) повысить чувствительность грамотрицательных бактерий к фторхинолонам, цефалоспоринам IV поколения и карбапенемам (рис. 6). Выбор режима стартовой эмпирической терапии при интраабдоминальной инфекции зависит от того, предполагаем ли мы наличие БЛРС-продуцирующих энтеробактерий и/или неферментирующих бактерий – P. aeruginosa и Acinetobacter spp. При отсутствии факторов риска резистентной флоры возможно назначение различных комбинаций антибактериальных препаратов широкого спектра действия, охватывающем грамотрицательные и грамположительные бактерии и анаэробы. При высоком риске БЛРС-продуцирующих энтеробактерий препаратами выбора эмпирической терапии являются препараты с активностью против БЛРС-продуцирующих бактерий, но не активные в отношении P. aeruginosa – ингибиторозащищенные пенициллины, фторхинолоны с антианаэробной активностью (моксифлоксацин) и карбапенемы I поколения без антисинегнойной активности (эртапенем) в режиме монотерапии. При наличии факторов риска неферментирующих бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) препаратами выбора для стартовой эмпирической терапии являются карбапенемы II поколения (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем), защищенные b-лактамы (рис. 7, 8).

About the authors

N. N Khachatryan

N. K Vabishchevich

B. G Muslimov

A. A Vaysberg

A. A Mikhaylin

T. A Fesenko

References

Supplementary files