Polozhitel'nye effekty amlodipina v lechenii patsientov pozhilogo vozrasta s arterial'noy gipertenziey

Abstract

Роль амлодипина как гипотензивного препарата была убедительно доказана 20 лет назад, когда были описаны основные механизмы его действия как при монотерапии, так и комбинированной терапии с другими лекарственными препаратами. В последующем были проведены широкомасштабные многоцентровые клинические исследования амлодипина по влиянию на развитие сердечно - сосудистых осложнений и смертность, в которых амлодипин был использован в качестве компонента комбинированной терапии. Основным результатом исследований было заключение, что амлодипин обладает положительными эффектами на сердечно - сосудистую систему, снижает риск развития осложнений (инфаркт, инсульт); не уступает, а по некоторым параметрам превосходит препараты групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), b-адреноблокаторов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Full Text

Роль амлодипина как гипотензивного препарата была убедительно доказана 20 лет назад, когда были описаны основные механизмы его действия как при монотерапии, так и комбинированной терапии с другими лекарственными препаратами [1]. В последующем были проведены широкомасштабные многоцентровые клинические исследования амлодипина по влиянию на развитие сердечно-сосудистых осложнений и смертность, в которых амлодипин был использован в качестве компонента комбинированной терапии: ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial); VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation); ASCOT (AngloScandinavian Cardiac Outcome Trial); TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study); CAPE (Circadian Anti–Ischemia Program in Europe) и др. [1–3]. Основным результатом исследований было заключение, что амлодипин обладает положительными эффектами на сердечно-сосудистую систему, снижает риск развития осложнений (инфаркт, инсульт); не уступает, а по некоторым параметрам превосходит препараты групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), b-адреноблокаторов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов [4, 5]. Амлодипин относится к III поколению дигидропиридинового ряда блокаторов медленных кальциевых каналов (рис. 1). Отличительным свойством антагонистов кальция группы амлодипина является снижение трансмембранного перехода ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Тогда как влияние на кардиомиоциты оказывается в меньшей степени. Это особенно важно в связи с тем, что антагонисты кальция подразделяются на 2 подгруппы:  рефлекторно уменьшающие частоту сердечных сокращений (верапамил и дилтиазем);  рефлекторно увеличивающие частоту сердечных сокращений (производные дигидропиридина I и II поколений). Амлодипин обладает положительными эффектами в отношении артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), что обусловлено отсутствием «эффекта обкрадывания», наблюдаемого у других препаратов группы блокаторов медленных кальциевых каналов, когда происходит расширение сосудов здоровых участков, в то время как ишемизированные участки еще более страдают от недостатка кровотока; а также влиянием амлодипина на расширение коронарных и периферических артерий и артериол [6, 7].Основные эффекты амлодипина на клеточно-молекулярном и организменном уровне приведены на схеме рис. 2 [1, 8, 9]. Амлодипин оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие определено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, а также улучшением функции эндотелия, что сопровождается увеличением синтеза оксида азота. Кроме того, действие амлодипина на уменьшение интимы сосудов, а следовательно, снижение ремоделирования сосудов вкупе с уменьшением кальциноза позволяет сохранить эластичность кровеносных сосудов. Противоатеросклеротический эффект амлодипина предотвращает нарушение гемодинамики и развитие грозных осложнений АГ (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) [10–12]. При АГ разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя). Не вызывает резкого снижения уровня АД, фракции выброса левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда. Уменьшает степень гипертрофии миокарда. Амлодипин расширяет главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие констрикции коронарных артерий (в том числе вызванной курением) [13, 14]. Амлодипин обладает рядом фармакокинетических преимуществ по сравнению с другими блокаторами медленных кальциевых каналов: высокая биодоступность – 65–90%; связываемость с белками плазмы крови – 95–97%; период полувыведения – 30–60 ч. Амлодипин подвергается медленному, но экстенсивному метаболизму (90%) в печени с образованием неактивных метаболитов, имеет низкий печеночный клиренс [14]. Важное свойство амлодипина – способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать положительные эффекты на кровеносные сосуды головного мозга. Кроме того, при почечной недостаточности период полувыведения амлодипина не меняется, а при гемодиализе препарат не удаляется из организма, что позволяет использовать амлодипин у широкой когорты пациентов [15]. Длительный период полувыведения амлодипина из крови обусловливает кумуляцию препарата и отсутствие «эффекта отмены», что наравне с положительными сосудистыми и плейотропными эффектами амлодипина лежит в основе его высокой гипотензивной активности [16]. Амлодипин является препаратом выбора при изолированной систолической АГ, АГ у беременных, при ИБС, атеросклерозе периферических артерий, атеросклерозе сонных артерий, а также при АГ у пожилых пациентов [17]. Амлотоп – широкодоступный генерический препарат российского производства (производитель ЗАО «Макиз-Фарма»), зарекомендовавший себя во врачебной практике в качестве высокоэффективной патогенетической терапии сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ИБС). Полная биоэквивалентность Амлотопа оригинальному амлодипину была доказана в исследовании, проведенном на кафедре клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова (заведующий кафедрой доктор медицинских наук профессор Ю.Б.Белоусов). Амлотоп, как и оригинальный амлодипин, клинически эффективно снижает уровни АД и способствует достижению целевых значений АД [10, 18]. Амлодипин (Амлотоп) может применяться в качестве монотерапии. При АГ суточная доза препарата составляет 5 мг 1 раз в день. При необходимости и нормальной переносимости препарата больным эту дозу можно увеличить до максимальной, составляющей 10 мг в день. Как правило, поддерживающая доза у пациентов среднего возраста составляет 5 мг/сут, у пожилых пациентов – 2,5 мг/сут. При сочетании АГ с ИБС рекомендованная поддерживающая доза – 10 мг/сут. При монотерапии амлодипин уменьшает исходно повышенную вариабельность систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД как в дневное, так и ночное время. Через 1 мес монотерапии нормализация САД в течение периода бодрствования достигается у 60% пациентов, в период сна – у 50% пациентов, за сутки – у 55% пациентов, по данным Л.И.Светый и соавт. [19]. Нормализация ДАД в данном исследовании была достигнута у 65% больных во все указанные периоды. В исследовании А.А.Дзизинского и соавт. было показано, что при 8-недельном курсе лечения амлодипином снижается среднедневное пульсовое давление, уменьшается пульсовое и САД на высоте кратковременных эпизодов АГ, что особенно характерно для пациентов пожилого и старческого возраста [20]. В исследовании D.Kang и соавт. была продемонстрирована высокая эффективность монотерапии амлодипином в пожилом возрасте, включая 80 и более лет, особенно у женщин по сравнению с мужчинами. При этом среднесуточная доза составила 3,6 мг в день [21]. По данным исследований PRAISE (Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation) и Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe), было доказано, что длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция, особенно амлодипин, имеют преимущество у пожилых пациентов, что связано с эффективным контролем АД, низким риском гипотонических кризов и отсутствием провокации ишемии миокарда. Более того, часто встречаемые в пожилом возрасте почечная и сердечная недостаточность, аритмия не являются противопоказаниями для назначения амлодипина. Между 1507 больными в возрасте менее 65 лет и 339 пациентами в возрасте более 75 лет, из которых 28% имели сопутствующие заболевания, не было выявлено статистически значимых различий в частоте развития побочных эффектов между возрастными группами в 8-недельном исследовании [17]. У больных пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. При лечении изолированной АГ важно, чтобы снижение САД не сопровождалось чрезмерным снижением ДАД и увеличением пульсового давления. Для начальной терапии изолированной систолической АГ у пожилых пациентов показаны дигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, ИАПФ. Доказана высокая эффективность амлодипина при лечении АГ у пациентов пожилого возраста с уменьшением гипертрофии и улучшением диастолической функции левого желудочка. Важно, что гипотензивный эффект не сопровождается снижением кровотока в органах-мишенях (сердце, мозг, почки) у пожилых пациентов, леченных амлодипином. При анализе данных суточного мониторирования АД у этих больных показан мягкий гипотензивный эффект амлодипина, достаточный по длительности, перекрывающий возможные перепады АД в ранние утренние часы. При лечении пожилых пациентов необходимо использовать простые схемы назначения гипотензивных препаратов, по возможности сводя к минимуму число препаратов и кратность их приема. Этого удается достигнуть, используя гипотензивные препараты длительного действия, которые можно принимать 1 раз в сутки, например Амлотоп. Начальная терапевтическая доза у пациентов пожилого возраста составляет 2,5 мг/сут [22, 23]. Амлотоп – единственный амлодипин, у которого на таблетке есть риска, позволяющая удобно дозировать 2,5 мг. При лечении АГ Амлотоп можно применять в комбинации с тиазидными диуретиками, a- и b-адреноблокаторами, ИАПФ, нитратами короткого и пролонгированного действия, нестероидными противовоспалительными средствами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами. Наиболее эффективными являются комбинации амлодипина с b-адреноблокаторами и блокаторами рецепторов к ангиотензину II. При комбинированной терапии начальная доза амлодипина (Амлотопа) составляет 2,5–5 мг/сут, и, как правило, увеличения дозировки амлодипина в ходе комбинированной гипотензивной терапии не требуется [2, 3, 5, 24]. Установлено, что комбинация Амлотопа с ИАПФ позволяет эффективно достигать целевого уровня АД, снижать частоту утренних подъемов АД, а также стабилизировать суточный профиль АД у больных АГ и метаболическим синдромом. В основе механизмов лечебного эффекта сочетанной терапии Амлотопа с ИАПФ лежит снижение уровня гликемии натощак и атерогенности плазмы крови. Кроме того, на фоне комбинированной терапии происходят нормализация вегетативного гомеостаза, снижение уровня микроальбуминурии и улучшение функции почек, нормализация геометрии левого желудочка и снижение выраженности его гипертрофии [24]. Органопротективные свойства комбинированной терапии, включающей ИАПФ и Амлотоп, особенно значимы в гериатрической медицинской практике. Изучение эффективности и метаболической безопасности двух фиксированных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии – ИАПФ цилазаприл 2,5 мг/сут + Амлотоп (амлодипин) 5 мг/сут и цилазаприл 2,5 мг/сут + индапамид МВ 1,5 мг/сут – в условиях гериатрического отделения показало большую эффективность медикаментозной терапии по сравнению с назначением эналаприла в комбинации с гидрохлоротиазидом. Исследование было проведено с участием 90 пациентов в возрасте от 60 до 94 лет с АГ 2–3-й степени. Результаты показали, что комбинированная терапия Амлотопом и ИАПФ в сочетании и без диуретика (в зависимости от клинических показаний) позволяет достичь у пожилых пациентов стабилизации целевого уровня АД, повысить качество жизни таких пациентов [25]. В приведенном исследовании Е.В.Доценко и соавт. происходит нивелирование нежелательных и усиление положительных эффектов Амлотопа, так как ИАПФ блокирует активацию симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, развивающуюся в ответ на вазодилатацию при применении Амлотопа (что может выражаться отеком голеней). По мнению директора Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Минздрава РФ академика РАМН В.Г.Кукеса, Амлотоп не имеет абсолютных противопоказаний к назначению, а комбинация Амлотопа с цилазаприлом обеспечивает максимальную эффективность и безопасность терапии и особенно показана при лечении АГ у пожилых пациентов, при изолированной систолической гипертензии, сочетании АГ с ИБС (когда противопоказано применение b-адреноблокаторов или имеется их непереносимость), с заболеваниями периферических сосудов [26]. Амлодипин (Амлотоп) хорошо переносится. В ходе клинических испытаний наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты: головная боль (10% пациентов), отеки ног (5–10% пациентов), усталость (менее 1% пациентов), парестезии (1–5% пациентов). Не было отмечено клинически значимых негативных изменений лабораторных показателей. Таким образом, рекомендуемая терапия АГ, особенно у перечисленных групп пациентов, может быть начата с монотерапии амлодипином (Амлотопом) с последующим добавлением сердечно-сосудистых препаратов других групп, включая гипохолестеринемические, по клиническим показаниям (рис. 3). В случае развития побочных эффектов амлодипина, следует отказаться от дальнейшей терапии этим препаратом. Клинический случай положительной гипотензивной терапии амлодипином в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА) II и тиазидным диуретиком у пожилой пациентки, страдавшей стойкой АГ с кризовым течением, представлен на рис. 4. Пациентка, 63 года, длительное время принимала ИАПФ в максимальной дозе с диуретиком, при исследовании было обнаружено ремоделирование сосудов и сердца, кальциноз аорты, пролапс митрального клапана. Несмотря на атеросклероз сосудов нижних конечностей, липидный профиль крови оставался в пределах нормы. ИАПФ был заменен на комбинированный препарат, включающий АРА II и диуретик. После 1 мес терапии был добавлен амлодипин (Амлотоп, Макиз-Фарма), в результате чего удалось стабилизировать АД на целевом уровне, кроме того, пациентка отметила увеличение работоспособности и отсутствие болевого синдрома в ногах при ходьбе на длительные дистанции.