Effektivnost' dobezilata kal'tsiya v kompleksnoy terapii diabeticheskikh mikroangiopatiy

Full Text

Введение Диабетические ангиопатии становятся наиболее частой причиной инвалидности и смерти больных сахарным диабетом (СД). Серьезными клиническими исследованиями была доказана высокая эффективность стабильной компенсации СД и нормализации артериального давления (АД) как способа предотвращения появления и прогрессирования диабетических ангиопатий [1–3, 10]. Однако, учитывая многофакторность механизма развития ангиопатий, достижение компенсации СД – не единственный путь предупреждения сосудистых поражений [3]. Несмотря на активную работу многих исследовательских и лечебных центров, пока не существует общепринятых практических рекомендаций по медикаментозной профилактике и лечению непосредственно самих проявлений диабетической микроангиопатии (ретинопатии, нейропатии). Поиски оптимальной медикаментозной терапии при диабетической ретинопатии, служащей дополнением к рекомендуемым стандартам лечения, ведутся по самым различным направлениям (исследования FIELD, 2005; ACCORD-EYE, 2010). В последние годы пристальное внимание стали уделять таким факторам развития и прогрессирования диабетической микроангиопатии, как повреждение эндотелия, повышение проницаемости капилляров, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции (в частности, повышение уровня фибриногена), которые нарушают внутрисосудистую микроциркуляцию, способствуют окклюзии капилляров и предшествуют структурным изменениям стенки капилляров [5, 17, 20]. Полученные данные подтверждают, что в консервативной терапии диабетических микроангиопатий необходимо включать в схемы лечения эффективные корректоры микроциркуляции – ангиопротекторы и антиагреганты [5, 7, 9]. Среди препаратов, благоприятно влияющих на микроциркуляцию и препятствующих развитию необратимых структурных изменений сосудистой стенки капилляра, следует отметить добезилат кальция. Его реологические и клинические эффекты были неоднократно доказаны в рандомизированных контролируемых российских и зарубежных исследованиях [6, 9, 11, 12, 18]. Реологическая активность препарата выражается в уменьшении агрегации тромбоцитов, вязкости плазмы и цельной крови, снижении уровня фибриногена, способности влиять на функцию эндотелиальных клеток, стимулируя высвобождение тканевого активатора плазминогена и повышая фибринолитическую активность крови [14]. Доказаны существенное уменьшение проницаемости капилляров и антиоксидантные эффекты добезилата кальция [13, 19]. Зарубежными авторами продемонстрирована его способность предотвращать повреждение гематоретинального барьера при СД за счет восстановления структурных изменений в белках и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сетчатки глаза [16]. Также показана способность препарата ингибировать сосудистый эндотелиальный фактор роста, который вызывает эндотелиальную пролиферацию и повышение сосудистой проницаемости при СД [11]. Ряд отечественных авторов отмечают, что применение добезилата кальция обеспечивает длительную ремиссию течения диабетической ангиоретинопатии и снижает риск развития осложнений, обусловленных лазеркоагуляцией сетчатки [7, 9]. Данные зарубежных исследований в отношении влияния препарата на прогрессирование диабетической ретинопатии противоречивы [15, 18]. Известно, что патогенетические механизмы развития и прогрессирования диабетической микроангиопатии едины, и микроциркуляторно-эндотелиальные нарушения затрагивают не только сосуды сетчатки, но и капилляры почечных клубочков [4], а также сосуды, снабжающие кровью периферические нервы [8, 17]. Ряд зарубежных авторов отмечают, что добезилат кальция ингибирует фиброзную дегенерацию в почках и оказывает защитное действие на почечную функцию [12]. Исходя из этого можно предположить эффективность применения добезилата кальция при диабетической периферической нейропатии (ДПН) и нефропатии, что позволяет улучшить качество жизни данной категории пациентов. Цель нашего исследования заключалась в оценке эффективности комплексной терапии диабетических микроангиопатий с применением добезилата кальция (препарат Докси-Хем) в сравнении со стандартной терапией. Методика исследования Проведено открытое сравнительное исследование в параллельных группах. В исследовании приняли участие 65 пациентов (42 женщины и 23 мужчины) в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст – 56,7±1,32 года) с диагнозом СД типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией и наличием микроангиопатий (диабетическая ретинопатия без пролиферативного компонента, диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии – МАУ и объективные признаки ДПН). Пациенты были разделены на 2 группы: основная (n=35) и контрольная (n=30). В 2 группах отсутствовали статистически значимые различия основных параметров – длительность СД, уровень гликемии натощак, гликированный гемоглобин. По тяжести осложнений СД пациенты обеих групп также не различались. На момент включения в исследование допускалась субкомпенсация углеводного обмена. Продолжительность исследования составила 24 нед. Пациенты основной группы в дополнение к базисной терапии получали добезилат кальция (Докси-Хем) по 500 мг 3 раза в сутки, контрольная группа – только базисную терапию, состоящую из комбинации сахароснижающих пероральных препаратов (гликлазид + метформин) в среднетерапевтических дозах в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом. При необходимости допускалось использование индапамида 2,5 мг/сут в качестве дополнительной гипотензивной терапии. Оценка эффективности терапии проводилась по следующим параметрам: 1. Реологические свойства крови (РСК) – вязкость цельной крови, плазмы и суспензии эритроцитов с гематокритом 45% при скоростях сдвига 3–300 с, агрегационная активность тромбоцитов по методу G.Born (1962 г.) в модификации З.А.Габбасова (1989 г.). Оценивалась спонтанная и индуцированная (аденозиндифосфат – АДФ, адреналин, коллаген) агрегация тромбоцитов. 2. Тканевой баланс кислорода. Исследование кислородного режима тканей проведено полярографическим методом на коже предплечья с использованием пробы с реактивной гиперемией (манжеточной пробы). При введении электрода в кожу предплечья (после 10-минутной адаптации) фиксировали базальное напряжение кислорода дермы. Затем проводили пробу с компрессионной ишемией конечности (окклюзия плечевой артерии с помощью манжеты сфигмоманометра) и регистрировали показатели оксигенации ткани с интервалом 15 с в течение 1 мин окклюзии и 1 мин после ее прекращения. 3. Функция почек: МАУ с помощью тест-полосок «Micral Test» (фирма «La Roshe», Швейцария), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга), функциональный почечный резерв (ФПР) с пероральной нагрузкой белком (по методу J.Bosch и соавт., 1986). Прирост СКФ менее 10% или ее снижение после белковой нагрузки расценивали как истощение ФПР. 4. Состояние глазного дна изучали методом офтальмоскопии при расширенных зрачках. Изменения в динамике оценивали с помощью оригинальной шкалы, учитывающей количество микроаневризм, геморрагий, очагов экссудации на глазном дне исходно и после завершения курса терапии. 5. Выраженность ДПН. Оценка субъективных проявлений нейропатии была проведена с использованием шкалы НСС (Neuropathy Symptom Score или нейропатический симптоматический счет). Для оценки объективных признаков применяли шкалу НДС (Neuropathy Disability Score, или нейропатический дисфункциональный счет) (M.Young, 1993, P.Dyck, 1992). Каждому виду чувствительности присваивали баллы в зависимости от уровня нарушения (0–5 баллов); нарушения рефлексов также выражались в баллах (0–2 балла). Сумма средних значений каждого вида чувствительности по двум конечностям и сумма значений каждого из 4 рефлексов составляли полную шкалу НДС (M.Young, 1993), которая отражала одну из 3 стадий ДПН: НДС 0–4 балла – отсутствие начальных признаков периферической сенсомоторной нейропатии; НДС 5–13 баллов – умеренно выраженные признаки нейропатии; НДС более 13 баллов – выраженная периферическая нейропатия (группа риска синдрома диабетической стопы). 6. Качество жизни оценивали с помощью опросника MOS-SF 36 с учетом динамики физического (Physical health – PH) и психологического (Mental Health – MH) компонентов здоровья. Полученные данные обработаны с использованием методов пара- и непараметрической статистики с помощью программного пакета Microsoft Excel-2000 на PC IBM Intel Pentium IV 2000. Достоверными считались различия при p<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Исходная оценка РСК в обеих группах показала, что у больных СД имеют место синдром повышенной вязкости крови и увеличение максимального уровня всех типов индуцируемой агрегации тромбоцитов и скорости агрегации в сравнении со здоровыми. На фоне 24-недельной терапии с включением в схему лечения добезалата кальция у больных СД типа 2 было зарегистрировано достоверное улучшение нарушенных показателей РСК (табл. 1). Из представленных данных видно, что улучшение РСК проявилось в статистически значимом снижении вязкости цельной крови как при высоких скоростях сдвига (на 50,8%), характеризующих способность эритроцитов эффективно изменять форму, так и при низких агрегат-зависимых скоростях сдвига на 26,5%. Также в группе пациентов, получавших добезилат кальция, было зафиксировано достоверное уменьшение агрегации эритроцитов на 39,9%. Снижение образования таких агрегатов – важный фактор, поддерживающий нормальное структурирование кровотока в микрососудах. Весьма существенным оказалось повышение ИДЭ на фоне терапии добезилатом кальция (на 92,2% при р<0,05), что, вероятно, свидетельствует о способности препарата улучшать свойства наружной мембраны эритроцитов, а также повышать текучесть их содержимого. При оценке уровней гематокрита и фибриногена на фоне терапии добезалатом кальция отмечалась тенденция к их снижению, однако достоверность данного факта оказалась невысокой. Это позволило предположить, что улучшение РСК произошло за счет преимущественного воздействия добезилата кальция на структурно-функциональные свойства эритроцитов, а не на их содержание в крови. Изучение агрегации тромбоцитов через 24 нед терапии также выявило значимые ее изменения в группе пациентов, получавших Докси-Хем (табл. 2). На фоне терапии Докси-Хемом у пациентов СД типа 2, в отличие от группы контроля, обнаружилось достоверное снижение степени и скорости спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации по сравнению с их исходным уровнем, что свидетельствует о наличии у препарата антиагрегантной активности, т.е. способности снижать чувствительность тромбоцитов к индукторам агрегации. Существенно изменилась и реакция тромбоцитов на индукцию ристомицином, приблизившись к значениям в группе здоровых испытуемых. Учитывая, что ристомицин-индуцированная агрегация во многом обусловлена повышенным содержанием в крови фактора Виллебранда, отражающим функциональные свойства эндотелия сосудистой стенки, то ее снижение на фоне терапии добезилатом кальция позволяет предположить наличие у препарата эндотелиопротективных свойств. Следует также отметить, что, улучшив функциональные свойства тромбоцитов, на их количественное содержание в крови терапия Докси-Хемом достоверно не повлияла. Таким образом, добавление Докси-Хема к базисной терапии позволяет воздействовать на РСК (уменьшать вязкость, снижать агрегацию эритроцитов и улучшать их деформационные свойства), а также нормализовать повышенную агрегационную активность тромбоцитов. Результаты полярографического исследования тканевого обмена кислорода у больных СД 2 типа на фоне терапии Докси-Хемом показаны в табл. 3. В результате исследования было отмечено, что 24-недельная терапия добезилатом кальция привела к положительным изменениям тканевого кислородного баланса, оцениваемого в коже предплечья. Об этом свидетельствует снижение показателя V1 на 66,2% (р<0,05) и повышение V2 на 38,7% (р<0,05). Кроме того, в группе Докси-Хема наблюдалось укорочение посткомпрессионного латентного периода (Lp) на 35% (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Учитывая влияние добезилата кальция на РСК и эндотелий, наиболее вероятной причиной уменьшения тканевой гипоксии на фоне приема препарата стало улучшение транскапиллярного обмена кислорода за счет снижения проницаемости капилляров и уменьшения отека, обусловленного экстракапиллярным накоплением белка. Не менее важную роль в устранении тканевой гипоксии играет способность добезилата кальция улучшать деформационные свойства эритроцитов. Это подтверждают результаты проведенного корреляционного анализа, выявившего обратную зависимость между показателем интенсивности тканевого потребления кислорода и ИДЭ (r =-0,79, р<0,05). Таким образом, положительное влияние Докси-Хема на показатели РСК, тромбоцитарный гемостаз и тканевой обмен кислорода позволили нам предположить эффективность препарата и в отношении клинических проявлений диабетической микроангиопатии. Динамическое изучение функции почек у больных СД 2 типа выявило, что через 24 нед терапии произошло достоверное улучшение функционального состояния почек в обеих группах, что проявилось положительной динамикой показателей МАУ и ФПР (табл. 4). Наиболее вероятно, что полученные в обеих группах результаты связаны с нефропротективным действием эналаприла, входившего в состав базисной терапии. Тем не менее, улучшение изучаемых параметров оказалось более выраженным в группе больных, получавших комплексную терапию с Докси-Хемом, что проявилось достоверно большим снижением МАУ (в 1,9–2,9 раза) и повышением ФПР (в 1,8 раза) по сравнению с контрольной группой. При этом эффект добезилата кальция в наибольшей степени проявился при МАУ менее 100 мг/сут, где снижение показателя достигало 48,5% по сравнению с 28,4% при уровне МАУ более 100 мг/сут. В контрольной группе при МАУ более 100 мг/сут отмечена лишь тенденция к ее уменьшению, не носившая, однако, достоверного характера, который отмечался при МАУ 30–100 мг/сут. Число пациентов с уровнем МАУ более 100 мг/сут через 24 нед терапии Докси-Хемом уменьшилось с 71,4 до 37,1% (∆=-48,0%), что достоверно отличалось от группы контроля, где число таких пациентов снизилось лишь на 18,1% (достоверность различия при использовании точного метода Фишера =0,025). Положительная динамика при лечении Докси-Хемом проявилась и в уменьшении числа больных с истощенным ФПР. Через 24 нед терапии Докси-Хемом количество больных с улучшением ФПР составило 57,1% по сравнению с контрольной группой, где данный показатель не превышал 30,5%. За период наблюдения в обеих группах не было отмечено достоверных изменений в динамике уровня сывороточного креатинина и СКФ. Вероятно, это связано с нормальными исходными показателями креатинина крови и отсутствием в обеих группах больных как со сниженной СКФ, так и с показателем более 140 мл/мин, у которых на фоне терапии Докси-Хемом можно было бы ожидать восстановления СКФ до нормы. Таким образом, в нашем исследовании впервые было продемонстрировано нефропротективное действие добезилата кальция, которое выражалось в достоверном снижении экскреции альбумина с мочой и восстановлении истощенного ФПР. Такой эффект препарата объясняется его способностью улучшать почечную микроциркуляцию за счет коррекции реологических нарушений и снижения агрегационной активности тромбоцитов, а также восстанавливать повышенную проницаемость капилляров клубочкового аппарата почек. Оценка состояния глазного дна через 24 нед терапии показала наличие статистически значимых изменений в группе получавших Докси-Хем. На фоне лечения Докси-Хемом положительная динамика состояния сетчатки наблюдалась у 83% больных. Благоприятный эффект проявлялся в уменьшении числа микроаневризм (у 71,5% больных), уменьшении количества и частичном рассасывании интраретинальных кровоизлияний (64,6%), улучшении состояния вен (42,9%), уменьшении отека сетчатки (38,9%), уменьшении количества и величины мягких экссудатов (40,1%). В отношении других проявлений (твердые экссудаты, макулопатия) динамика оказалась менее выраженной, хотя также отмечалась тенденция к улучшению. Следует отметить, что ни у одного больного из принимавших Докси-Хем не произошло ухудшения состояния глазного дна. В группе сравнения результаты оказались менее благоприятными. Картина глазного дна была нестабильной, прогрессирование ретинопатии наблюдалось в 46,7% случаев: количество интраретинальных геморрагий и отек сетчатки увеличились у 7,2 и 35,8% больных соответственно, а у 6,7% потребовалась лазерная коагуляция сетчатки в связи с появлением неоваскуляризации. Таким образом, можно отметить, что включение Докси-Хема в базисную схему терапии у больных СД типа 2 обосновано при наличии непролиферативной ретинопатии в стадии ее начальных и умеренных проявлений. Количественная оценка динамики субъективных и объективных симптомов ДПН на фоне 24-недельного приема комбинированной терапии с включением Докси-Хема представлена в табл. 5. Как видно из таблицы, в группе Докси-Хема наблюдалась небольшая, но достоверная положительная динамика субъективных симптомов нейропатии по шкале НСС, которая в большинстве случаев была обусловлена влиянием на болевой синдром. В контрольной группе через 24 нед достоверной динамики субъективных симптомов ДПН отмечено не было. При оценке объективных симптомов (по шкале НДСм) динамика проявлений ДПН в группе Докси-Хема также оказалась положительной. Однако достоверные различия по сравнению с контрольной группой наблюдались только в группе пациентов с начальными и умеренными проявлениями (НДСм<4 баллов), где уменьшение симптомов составило 28,4% (р<0,05). При более выраженных симптомах ДПН (НДСм>4 баллов) значимых изменений на фоне приема Докси-Хема не отмечено. Число пациентов с выраженной стадией (НДСм > 4 баллов) в группе Докси-Хема практически не уменьшилось. Следует отметить, что, несмотря на незначительную положительную динамику симптомов ДПН на фоне приема Докси-Хема, случаев ее ухудшения в данной группе пациентов также не отмечалось в отличие от группы контроля, где ухудшение было в 12,4% случаев за период наблюдения. Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что Докси-Хем в дозировке 1,5 г/сут оказывает стабилизирующее влияние на функциональное состояние периферических нервов. Не исключено, что увеличение суточной дозы окажет более выраженный эффект, учитывая наличие у препарата реологического, ангиопротективного и, возможно, антиоксидантного эффектов. Однако для этого необходимы дополнительные целенаправленные исследования. Согласно опроснику SF-36 исходно были выявлены низкие показатели качества жизни, связанные с ухудшением физического и эмоционального состояния пациентов с СД. На фоне приема Докси-Хема к 24-й неделе отмечена положительная динамика физического и психологического компонентов данной шкалы. Применение корреляционного анализа показало наличие умеренной обратной связи между общим показателем физического здоровья и выраженностью субъективных симптомов ДПН (r=-0,43; р<0,05). Это позволило предположить, что положительная динамика качества жизни на фоне приема Докси-Хема могла быть связана с уменьшением симптомов ДПН. Заключение Полученные в результате исследования данные показали, что добавление добезилата кальция к базисной терапии СД типа 2 с явлениями диабетической микроангиопатии способствует улучшению нарушенных показателей РСК (уменьшает вязкость, снижает агрегацию эритроцитов и улучшает их деформационные свойства), нормализации повышенной агрегационной активности тромбоцитов, а также улучшению транскапиллярного обмена кислорода. Проведенное нами исследование продемонстрировало эффективность Докси-Хема при терапии начальных проявлений диабетической нефропатии, что проявилось нормализацией почечной функции (восстановлением ФПР и исчезновением МАУ) и торможением прогрессирования диабетической нефропатии. Также продемонстрировано клинически значимое улучшение течения ДПН, уменьшение болевых ощущений и повышение качества жизни больных при терапии добезилатом кальция. Полученные в результате исследования данные об улучшении состояния глазного дна подтверждают имеющиеся литературные сведения об эффективности применения добезилата кальция (Докси-Хема) для замедления прогрессирования начальных проявлений диабетической непролиферативной ретинопатии. Полученные результаты по эффективности, а также высокому профилю безопасности и хорошей сочетаемости с базисными препаратами подтверждают целесообразность включения в комплексную терапию СД типа 2 препарата Докси-Хем, который воздействует на ряд патогенетических механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании диабетической микроангиопатии.

About the authors

M. E Statsenko

N. V Sobolevskaya

References

Supplementary files